PRINCIPI DI PSICOFARMACOLOGIA DEPRESSIONE IPOTESI MONOAMINERGICA Lipotesi suggerisce

PRINCIPI DI PSICOFARMACOLOGIA

• DEPRESSIONE IPOTESI MONOAMINERGICA L’ipotesi suggerisce che l’intero sistema di monoamine (NE, 5 HT, DA) sia deficitario e malfunzionante in vari circuiti cerebrali. L’ipotesi era sostenuta dall’evidenza che alcuni farmaci depletori di monoamine peggiorassero i sintomi depressivi e che tutti gli AD efficaci potenziassero uno o più dei tre neurotrasmettitori monoaminergici.

DEPRESSIONE • IPOTESI RECETTORIALE La deplezione dei neurotrasmettitori monoaminergici produce come risposta compensatoria un’upregulation dei recettori post-sinaptici monoaminergici. L’ipotesi è sostenuta dall’aumento dei recettori 5 HT 2 in corteccia prefrontale dei pazienti morti suicidi; studi di neuroimaging hanno identificato alterazioni dell’espressione dei recettori serotoninergici nei pazienti depressi

STRESS E DEPRESSIONE • • Un possibile sito degli effetti della trasduzione del segnale attivata dai recettori monoaminergici a valle è il BDNF. In condizioni di normalità il BDNF promuove la vitalità dei neuroni del SNC ma in condizioni di stress il gene per il BDNF può essere represso.

STRESS E DEPRESSIONE • • • Lo stress può ridurre i livelli di 5 HT e aumentare in modo acuto sia i livelli di NE sia di DA che, in condizioni croniche, si riducono (deplezione) Queste variazioni insieme al deficit di BDNF possono portare all’atrofia e probabilmente all’apoptosi di neuroni vulnerabili nell’ippocampo e in altre aree come la corteccia prefrontale (tipiche alterazioni che si ritrovano al neuroimaging nei disturbi d’ansia, depressivi e nel PTSD) Queste aree normalmente sopprimono l’asse HPA. Se lo stress cronico le rende atrofiche iperattività dell’asse HPA cronicizzazione di una risposta maladattiva allo stress!!!

ANTIDEPRESSIVI PROFILO FARMACODINAMICO DEGLI ANTIDEPRESSIVI

ANTIDEPRESSIVI CLASSIFICAZIONE • Inibitori della ricaptazione delle monoamine Ø Antidepressivi triciclici (imipramina, amitriptilina. . . ) Ø Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, paroxetina, sertralina) Ø Inibitori del reuptake della noradrenalina e della serotonina (SNRI: venlafaxina) Ø Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NARI: reboxetina). Ø Inibitori del reuptake della serotonina e antagonisti dei recettori 5 -HT 2 (SARI: trazodone, nefazodone) Ø Inibitori del reuptake della noradrenalina e della dopamina (NDRI: bupropione) – Ø Antagonisti noradrenergici e serotoninergici specifici (Na. SSA: mianserina, mirtazapina) • Inibitori dell’ossidazione delle monoamine (IMAO ) Ø Non selettivi e irreversibili (iproniazide, fenelzina. . . ) Ø Selettivi e irreversibili (pargilina) Ø Selettivi e reversibili (moclobemide, toloxatone) • Altri composti Ø S-adenosil-metionina, Triptofano, 5 -OH-triptofano

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Agiscono attraverso l'inibizione non selettiva della ricaptazione delle monoamine Vertigini, ipotensione ortostatica, problemi eiaculatori Secchezza delle fauci, stipsti, visione offuscata, ritenzione urinaria Aumento ponderale, sonnolenza, vertigini, sivo epres d i t n a Effetto

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI EFFETTI COLLATERALI • Anticolinergici Secchezza delle fauci, visione offuscata, stipsi, ritenzione urinaria, deterioramento cognitivo • Cardiovascolari Ipotensione ortostatica, rallentamento della velocità di conduzione, tachicardia • Altri Abbassamento della soglia convulsivante, aumento di peso, anorgasmia, impotenza, eiaculazione ritardata, riduzione della libido A causa dei potenziali effetti collaterali gravi, i TCA non sono generalmente utilizzati come farmaci di prima linea nel trattamento della depressione.

SSRI

SSRI • Agiscono attraverso l'inibizione selettiva della ricaptazione della serotonina, ovvero bloccando il SERT, trasportatore neuronale della 5 -HT • I primi effetti clinici si manifestano a partire dalla seconda settimana e possono richiedere sino a quattro settimane e oltre per raggiungere la loro massima efficacia. La terapia viene normalmente protratta per alcuni mesi INDICAZIONI • Sono anche ansiolitici con dimostrata efficacia nel trattamento del DAG, del panico, della fobia sociale, dei DOC e della sindrome disforica premestruale • La sertralina e la paroxetina sono utilizzate anche nel disturbo posttraumatico da stress • La fluoxetina è indicata nella bulimia nervosa

SSRI EFFETTI COLLATERALI • • • Non mostrano importanti effetti collaterali cardiovascolari Sono privi di effetti collaterali antimuscarinici Non bloccano i recettori dell’istamina e non sono sedativi Il miglior profilo di sicurezza ne garantisce una maggiore compliance rispetto ai TCA L’eccessiva stimolazione dei recettori 5 -HT 2 può indurre insonnia, irritabilità, diminuzione della libido, disfunzione erettile, anorgasmia, ritardo eiaculatorio La stimolazione dei 5 -HT 3 può portare invece a diarrea, nausea e vomito La sospensione improvvisa può provocare sindrome da sospensione (capogiri, cefalea, nervosismo, nausea) Talora possono dare un prolungamento dell'intervallo QT In combinazion con altri SSRI o AD : rischio di sindrome serotoninergica con ipertermia, rigidità, tremori, confusione, crampi ecc.

SSRI VORTIOXETINA La vortioxetina è un nuovo antidepressivo che agisce combinando due meccanismi d'azione: da una parte, una modulazione dell’attività del recettore; dall’altra, un’inibizione della ricaptazione del neurotrasmettitore. La molecola è un antagonista dei sottotipi recettoriali 5 -HT 3 e 5 -HT 7, un agonista parziale del 5 -HT 1 B, un agonista del 5 -HT 1 A e un inibitore del trasportatore della serotonina (SERT) - Effetto procognitivo

SNRI • • Quattro farmaci con struttura non triciclica inibiscono la ricaptazione sia della 5 -HT che della NA: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e il milnacipran Sono stati approvati per il trattamento del dolore neuropatico, della depressione, dei disturbi d’ansia e della fibromialgia Essi bloccano sia il SERT che il NET La venlafaxina a basse dosi dà un blocco della ricaptazione della sola serotonina; a dosi intermedie un blocco della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina; a dosi elevate, blocco della ricaptazione della serotonina, noradrenalina e dopamina

SNRI EFFETTI INDESIDERATI • A basse dosi, non dissimili dagli SSRI: Ø Ø Nausea Agitazione Disfunzioni sessuali Insonnia • A dosi medio alte, si aggiungono: Ø Ø Ø Ipertensione arteriosa Insonnia severa Agitazione severa Nausea severa cefalea

NARI REBOXETINA • Blocca la ricaptazione della noradrenalina • Non ha virtualmente effetti su altri trasportatori delle monoamine IMPIEGHI TERAPEUTICI • Approvati: trattamento acuto della depressione/depressione maggiore e mantenimento • Off label: ADHD, DAP, Disturbi d'Ansia, depressione nel Parkinson, fibromialgia e/o dolore neuropatico EFFETTI COLLATERALI: • Ipertensione, tachicardia • Tremore, agitazione • Sintomi pseudo-anticolinergici (xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria)

SARI Sono inibitori del reuptake della serotonina e antagonisti dei recettori 5 -HT 2 La classe comprende due analoghi strutturalmente simili: trazodone e nefazodone INDICAZIONI • Depressione con o senza ansietà. • Insonnia • Controllo degli incubi notturni o di altri disturbi del sonno.

NDRI • Il bupropione inibisce la ricaptazione della noradrenalina (bloccando il NET) della dopamina (bloccando DAT) • E’ indicato nel trattamento della depressione e nella prevenzione di disturbi depressivi stagionali, nonché come trattamento per la cessazione del fumo • Si può associare a uno SSRI per potenziarne gli effetti antidepressivi • Può migliorare i sintomi di ADHD

Na. SSA ANTAGONISTI NORADRENERGICI E SEROTONINERGICI SPECIFICI La mirtazapina svolge un'azione antidepressiva dovuta all'inibizione dei recettori presinaptici α 2 posti sulla terminazione nervosa presinaptica di tipo noradrenergico. Questi recettori, infatti, quando vengono attivati innescano un meccanismo detto a feedback negativo che inibisce la liberazione di noradrenalina stessa. Bloccandoli, la mirtazapina è in grado di incrementare il rilascio di noradrenalina dalla terminazione nervosa. Inoltre, la mirtazapina è un antagonista dei recettori 5 -HT 2 e 5 -HT 3, recettori della serotonina (5 -HT) che rivestono un ruolo nelle patologie depressive. L'effetto collaterale più pronunziato è la sedazione che è molto marcata all'inizio del trattamento per migliorare dopo 7 -10 giorni. Ha anche uno spiccato effetto oressizzante