Principes de traitement Trouble dpressif majeur 1 Objectifs

Principes de traitement Trouble dépressif majeur 1

Objectifs du traitement Évolution du TDM 1 Sévérité on ble u tro s le ssi gre Pro ver Syndrome Rétablissement Réponse Pas de dépression Symptômes Rémission Phases du traitement : Aigu Rechute Récidive Continuation Entretien Les objectifs du traitement en phase aiguë sont les suivants : 2, 3 • Atteindre une rémission (élimination des symptômes, de sorte que les critères d’un épisode dépressif majeur ne soient plus satisfaits) • Prévenir le suicide • Atteindre une amélioration du fonctionnement et de la qualité de vie Les objectifs du traitement en phase de continuation sont les suivants : 2, 3 • Prévenir une rechute durant la période vulnérable suivant immédiatement la rémission • Éliminer tout symptôme non résolu • Prévenir le suicide • Rétablir le niveau de fonctionnement psychosocial et professionnel du patient - au moins aux niveaux observés avant l’épisode actuel et, si possible, aux niveaux observés avant le début du TDM Les objectifs du traitement en phase d’entretien sont les suivants : 3 • Prévenir un nouvel épisode de dépression (récidive) • Prévenir le suicide • Permettre un rétablissement fonctionnel complet et durable TDM = trouble dépressif majeur 1. Kupfer. J Clin Psychiatry 1991; 52(Suppl 5): 28– 34; 2. APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3 rd Edition. 2010; 3. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385 2

Traitement de la dépression : traitements non pharmacologiques 3

Traitements non pharmacologiques de la dépression Psychothérapies : • Thérapie comportementale • Psychothérapie interpersonnelle • Thérapie de groupe • Thérapie cognitivocomportementale (TCC) • Thérapie cognitive reposant sur la pleine conscience (TCBPC) Méthodes de stimulation du cerveau • Électroconvulsivothérapie (ECT) • Stimulation du nerf vague (SNV) • Stimulation magnétique transcrânienne (SMT) • Stimulation cérébrale profonde (SCP) 4

Psychothérapie : thérapie comportementale • La thérapie comportementale repose sur le concept selon lequel un déficit de « facteurs de renforcement » , tels que des activités agréables et des contacts interpersonnels positifs, rend les patients vulnérables à la dépression 1 • Exemples d’interventions : augmentation du niveau d’activité, définition d’objectifs structurés, formation à des compétences interpersonnelles 1 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009 5

La psychothérapie : psychothérapie interpersonnelle • La psychothérapie interpersonnelle repose sur le concept que la dépression découle de tendances problématiques dans les relations 1 • Exemples d’interventions : développer la prise de conscience des tendances dans les principales relations et la relation thérapeutique, formation sur les compétences interpersonnelles, analyse de la communication 1 • En général, la psychothérapie interpersonnelle a démontré une efficacité équivalente à celle d’un traitement pharmacologique dans des essais randomisés contrôlés 1 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009 6

Psychothérapie : thérapie de groupe • Comme pour la psychothérapie individuelle, la TCC et la thérapie comportementale peuvent être administrées à un groupe 1 • Les thérapies de groupe ont démontré leur efficacité dans le TDM 1 TDM = trouble dépressif majeur 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009 7

Psychothérapie : thérapie cognitivo-comportementale (TCC) • La thérapie cognitive repose sur le concept que des tendances de pensées négatives habituelles rendent les patients vulnérables à la dépression en réponse à des situations particulières. 1 Par conséquent, le patient apprend à remettre en question les croyances et postulats qui contribuent à la dépression 1 • Au fil du temps, la thérapie cognitive a évolué pour inclure les éléments comportementaux ; elle est maintenant connue sous le nom de « thérapie cognitivocomportementale » • Exemples d’interventions : identifier et remettre en question les pensées automatiques, s’engager dans des activités fournissant la preuve permettant de réfuter des croyances fonctionnelles, modifier des convictions fondamentales en revoyant les preuves 1 • En général, la TCC a démontré une efficacité équivalente à celle d’un traitement pharmacologique dans des essais randomisés contrôlés. 2 En outre, l’association d’une TCC et d’une pharmacothérapie est supérieure à la pharmacothérapie seule 2 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009; 2. Cuijpers et al. Can J Psychiatry 2013; 58(7): 376– 385 8

Psychothérapie : thérapie cognitive reposant sur la pleine conscience (TCBPC) • La « pleine conscience » décrit une plus grande prise de conscience de ce qui se passe au moment présent. 1 Les techniques de pleine conscience sont une façon de se connecter à ses pensées et sentiments, afin qu’une personne puisse modifier la façon dont elle réagit vis-à-vis de ces derniers 1 • La TCBPC a été étudiée dans des essais randomisés contrôlés, comparativement au « traitement habituel » , et cela a démontré que le traitement TCBPC réduit le risque de rechute dépressive 2, 3 • La TCBPC a également été étudiée dans des essais par rapport à des antidépresseurs en monothérapie, et cela a démontré que le délai jusqu’à la rechute avec la TCBPC ne différait pas de celui du traitement par antidépresseur en monothérapie 4, 5 • Ainsi, la TCBPC est recommandée dans les recommandations de traitement du TDM, telles que les recommandations du NICE au Royaume-Uni, pour les personnes qui vont actuellement bien mais qui ont présenté trois épisodes antérieurs de dépression ou plus 6 TDM = trouble dépressif majeur ; NICE = National Institute for Health and Care Excellence (institut national de la santé et de l’excellence des soins) 1. www. mind. org. uk; 2. Ma & Teasdale. J Consult Clin Psychol 2004; 72(1): 31– 40; 3. Teasdale et al. J Consult Clin Psychol 2000; 68(4): 615– 623; 4. Kuyken et al. Lancet 2015; 386(9988): 63– 73; 5. Segal et al. Arch Gen Psychiatry 2010; 67(12): 1256– 1264; 6. NICE. CG 90. 2009 9

Méthodes de stimulation cérébrale : électroconvulsivothérapie (ECT) • L’ECT est un traitement médical durant lequel un petit courant électrique contrôlé avec précaution est appliqué sur le cerveau et déclenche une crise convulsive. 1 C’est une technique non invasive (transcrânienne)1 • L’ECT est considérée comme un traitement efficace de la dépression, même chez les patients qui n’ont pas répondu aux traitements médicamenteux antérieurs. 1 Le mécanisme d’action est incertain. 1 Généralement, de multiples séances sont nécessaires pour obtenir une rémission 1 • L’ECT comporte généralement un faible risque, mais elle est pratiquée sous anesthésie générale, qui elle-même comporte des risques inhérents. 1 Des effets secondaires cognitifs, tels que la perte de mémoire (qui est généralement temporaire), sont une limitation majeure. 1 L’utilisation concomitante de la pharmacothérapie avec l’ECT peut augmenter le risque d’événements indésirables cognitifs 1 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009 10

Méthodes de stimulation cérébrale : stimulation du nerf vague (SNV) • La SNV est la stimulation électrique directe intermittente du nerf vague gauche situé dans le cou, impulsée par un générateur implanté dans la poitrine. 1 C’est par conséquent, une technique invasive (chirurgicale)1 • Les d’implantations (dans le cou et la cage thoracique) sont réalisées sous anesthésie générale, mais la stimulation électrique subséquente peut être activée et désactivée par le patient à l’aide d’un aimant. 1 La stimulation chronique des fibres du nerf vague modifient l’activité dans les noyaux du tronc cérébral noyaux qui altèrent l’activité sérotoninergique dans les structures corticale et limbiques 1 • La SNV a démontré son efficacité chez certains patients atteints de dépression qui n’ont pas obtenu de rémission avec des antidépresseurs. 1 Son début d’action est généralement lent 1 • La SNV est généralement bien tolérée ; certains patients présentent une altération de la voix, un essoufflement, ou une douleur au cou, mais, contrairement à l’ECT, la SNV n’est pas associée à des effets secondaires cognitifs 1 ECT = électroconvulsivothérapie 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009 11

Méthodes de stimulation cérébrale : stimulation magnétique transcrânienne (SMT) • La SMT est un traitement médical durant lequel des champs magnétiques alternant rapidement sont appliqués sur le cuir chevelu pour induire de manière indirecte de petites pulsations électriques dans le cerveau. 1 Ces courants électriques hautement concentrés peuvent déclencher le tir de circuits neuronaux fonctionnels ; dans le cadre de certaines affections psychiatriques, la SMT est utilisée dans une tentative d’altérer l’excitabilité corticale pathologique 1 • La SMT est une technique non convulsive et non invasive (transcrânienne). 1 Contrairement à l’ECT et à la SNV, il n’est pas nécessaire d’avoir recours à une anesthésie 1 • Dans des essais randomisés contrôlés, la SMT a démontré un effet antidépresseur modéré, comparable à celui de la pharmacothérapie. 1 Cependant, de plus amples recherches sont nécessaires pour vérifier son efficacité 2 • La SMT est généralement considérée comme comportant un risque minime chez les patients sans facteurs de risque de crise convulsive ; cependant, il peut provoquer des convulsions à des doses élevées chez ceux présentant des facteurs de risque 1 ECT = électroconvulsivothérapie ; SNV = simulation du nerf vague 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009; 2. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385 12

Méthodes de stimulation du cerveau : stimulation cérébrale profonde • La SCT est une procédure chirurgicale impliquant d’implantation d’électrodes dans le cerveau, qui sont ensuite utilisées pour stimuler des régions spécifiques du cerveau 1, 2 • De manière générale, la SCT est utilisée pour traiter les troubles du mouvement, mais elle est maintenant étudiée dans toute une gamme de troubles neuropsychiatriques, y compris la dépression 1 • Bien que peu étudiée à ce jour dans des études de haute qualité, la SCT a démontré le potentiel de traiter la dépression, en particulier chez les patients réfractaires au traitement 2, 3 1. Sharma et al. J Neurosurg Sci 2016; 60(2): 242– 255; 2. Puigdemont et al. J Psychiatry Neurosci 2015; 40(4): 224– 231; 3. Raymaekers et al. Transl Psychiatry 2017; 7(10): e 1251 13

Traitement de la dépression : pharmacothérapie 14

Aperçu du traitement pharmacologique • La première classe d’antidépresseurs à avoir été développée était la classe d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les années 1950. 1, 2 Les antidépresseurs tricycliques (ATC) une autre classe, ont été développés environ au même moment. 1, 2 Ces deux classes ont démontré une bonne efficacité dans la dépression, mais leur utilisation a été entravée par des problèmes de sécurité d’emploi et de toxicité significatifs 1, 3 • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont été développés dans les années 1970 et 1980 en se basant sur la notion que les déficits de sérotonine jouent un rôle important dans la pathogénèse de la dépression. 1 L’amélioration du profil de tolérance des ISRS, ainsi que leur facilité d’utilisation et leur efficacité comparables à celles des ATC et IMAO a permis aux antidépresseurs d’être largement utilisés dans les soins primaires 1 • Les ISRS ont été suivis par des antidépresseurs ayant la double action sur la sérotonine et de la noradrénaline – les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) 1 • D’autres antidépresseurs ont été développés, avec un large éventail de mécanismes d’action, mais principalement ciblés sur la modulation de la fonction des neurotransmetteurs sérotoninergiques, noradrénalinergiques, et/ou dopaminergiques 2, 4 1. Lieberman. Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5 (Suppl 7): 6– 10; 2. Hillhouse & Porter. Exp Clin Psychopharmacol 2015; 23(1): 1– 21; 3. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013; 4. Bauer et al. Eur Psychiatry 2008; 23(1): 66– 73 15

Antidépresseurs • Les antidépresseurs sont les principaux agents pharmacologiques utilisés dans le traitement du TDM. 1, 2 • Les antidépresseurs peuvent être utilisés simultanément avec certains traitements non pharmacologiques. 1, 2 • Plusieurs classes d’antidépresseur sont disponibles ; les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont généralement prescrits le plus fréquemment. 1 • Le choix d’un médicament antidépresseur spécifique dépend des caractéristiques du patient et du médecin. 2 • Un patient nécessitant un antidépresseur pour un premier épisode dépressif majeur recevra généralement une monothérapie. 3 • Si le patient présente une réponse inadéquate à l’antidépresseur de première intention, à condition que la dose soit optimisée et qu’un temps suffisant se soit écoulé, les options de deuxième intention incluent le passage à un autre antidépresseur, l’augmentation de l’antidépresseur avec un médicament non antidépresseur, ou son association avec un autre antidépresseur. 3 TDM = trouble dépressif majeur 1. Bauer et al. Eur Psychiatry 2008; 23(1): 66– 73; 2. Sleath & Shih. Soc Sci Med 2003; 56(6): 1335– 1344; 3. Davidson. J Clin Psychiatry 2010; 71(Suppl E 1): e 04 16

Définitions : utilisation d’antidépresseurs Monothérapie Traitement d’appoint (ou augmentation) Traitement d’association L’utilisation d’un antidépresseur en association avec un agent qui n’est pas traditionnellement utilisé en monothérapie de première intention dans le TDM 1 L’utilisation de deux antidépresseurs, dont chacun est approuvé en monothérapie pour le TDM 1 1. Connolly & Thase. Drugs 2011; 71(1): 43– 64 17

Antidépresseurs en monothérapie Classes d’antidépresseurs • Inhibiteurs de la monoamine-oxydase irréversibles (IMAO) • Antidépresseurs tricycliques (ATC) • Antidépresseurs tétracycliques (ATe. C) • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) • Autre : • Des termes tels que « antidépresseur » et « antipsychotiques » deviennent de plus en plus démodés, à mesure que la « nomenclature fondée sur les neurosciences » (Nf. N) est adoptée 1, 2 • La Nf. N classe les médicaments sur la base du neurotransmetteur/molécule/système étant principalement modifié (pour qui il existe dix ou onze domaines pharmacologiques et dix modes/mécanismes d’action)1, 2 • Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRN) • Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (IRND) • Antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques (ANSS) • Antagonistes/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (AIRS) L’efficacité des antidépresseurs comme médicaments de première intention est généralement comparable entre et à travers les classes 3, 4 • Agoniste de la mélatonine et antagoniste de la sérotonine • Antidépresseurs multimodaux 1. Stahl. CNS Spectrums 2016; 21: 219– 220; 2. Frazer & Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19(8): 1– 2; 3. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; 4. APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3 rd Edition. 2010 18

Mécanismes d’action antidépressive fondamentaux : inhibition de la recapture et inhibition enzymatique Inhibition de la recapture par des ISRS, IRSN ou ATC Inhibition enzymatique par IMAO AO MA O M Monoamine oxydase Fente synaptique Inhibiteur de la monoamine-oxydase Neurone pré-synaptique Recapture Transporteur de la sérotonine Molécule de sérotonine Inhibiteur de la recapture de la sérotonine/sérotonine et de la noradrénaline IMAO O MA MA O ISR IRS S/ N Récepteur de la sérotoninea Intracellulaire Recapture et décomposition normales des transmetteurs de monoamine Extracellulaire Neurone post-synaptique Intracellulaire a. Y compris les récepteurs ionotropes et métabotropes IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ATC = antidépresseur tricyclique ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; IRSN = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 19

Autres mécanismes d’action antidépressive : glutamate • Étant donné la nature omniprésente du glutamate, il est impliqué dans la pathologie de nombreuses maladies, y compris les troubles liés à l’humeur 1 • Auparavant utilisé comme anesthésique dissociatif, un certain agoniste du récepteur NMDA a été largement étudié chez les patients atteints de TDM 3 • Bien que difficiles à étudier, des variations dans le glutamate ont été observées chez les patients atteints de TDM par rapport aux différents témoins dans le : 1 • Plasma • Sérum • Liquide céphalo-rachidien • Tissu cérébral • Administré en perfusion (intraveineuse) l’antagoniste du récepteur NMDA traite efficacement les symptômes liés à l’humeur du TDM, y compris chez certains patients qui sont résistants à d’autres traitements 3 • Il existe plusieurs types différents de récepteurs du glutamate, dont les trois récepteurs « ionotropes » : NMDA, AMPA, et kaïnate 2, 3 • D’autres agents glutamatergiques sont activement étudiés dans le TDM, dont les modulateurs des autres récepteurs du glutamate. On espère pouvoir assister dans l’avenir au développement de traitements modulant le glutamate comme option pour les patients atteints de TDM. 3 • Cependant, il existe peu de données probantes sur les effets à long terme de l’utilisation d’un anesthésique dissociatif antagoniste du récepteur NMDA dans le TDM 3 AMPA = acide α-amino-3 -hydroxy-5 méthyl-4 -isoxazolépropionic ; TDM = trouble dépressif majeur ; NMDA =N-méthyl-D-aspartate 1. Sanacora et al. Nat Rev Drug Discov 2008; 7(5): 426– 437; 2. Purves et al. Neuroscience. 2008; 3. Jaso et al. Curr Neuropharmacol 2017; 15(1): 57– 70 20

Pharmacothérapie de deuxième intention • Les options de deuxième intention (pour les patients montrant une réponse inadéquate à une dose optimisée de l’antidépresseur de première intention) comprennent le passage à un autre antidépresseur, l’augmentation de l’antidépresseur initial avec un médicament non antidépresseur ou l’association avec un autre antidépresseur. 1 Stratégies de passage d’un traitement à un autre • Lorsque les patients changent d’antidépresseurs, ils peuvent recevoir un antidépresseur de la même classe, ou d’une classe différente, à celui qu’ils ont reçu en première intention. 2, 3 • Un sevrage ou une période de titrage croisé peuvent s’avérer nécessaires 2, 3 Stratégies de traitement d’appoint • Certains antagonistes des récepteurs de la dopamine et de la sérotonine ont des indications pour le traitement d’appoint du TDM. a • De plus, certaines classes de médicaments non antidépresseurs ont été utilisées hors AMM comme d’appoints aux antidépresseurs, dont les psychostimulants et un certain stabilisateur d’humeur. 4 Stratégies de traitement d’association (hors AMM) • Les stratégies d’association doivent être sélectionnées avec soin afin d’éviter les interactions médicamenteuses 2 • Stratégies d’association typiques comprennent l’association d’ISRS/IRSN en association avec un IRNS ou un ANSS 4, 5 a. Des variations locales peuvent s’appliquer ; veuillez consulter les RCP/Notices de votre pays ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; IRSN = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; ANSS = antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques ; IRND = inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine 1. Davidson. J Clin Psychiatry 2010; 71(Suppl E 1): e 04; 2. APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 2010; 3. NICE. CG 90. 2009; 4. Connolly & Thase. Drugs 2011; 71(1): 43– 64; 5. Moreira. Clin Drug Investig 2011; 31(Suppl 1): 5– 17 21

Stratégies pour les patients obtenant une réponse inadéquate Niveau de confiance clinique important Niveau de confiance clinique modéré Niveau de confiance clinique faible (Catégorie de l’APA [I] ; grade élevé du NICE ; Force A de la BAP ; grade 1 -2 de la WFSBP ; Niveau I du CANMAT) (Catégorie de l’APA [II] ; grade modéré du NICE ; Force B de la BAP ; grade 3 de la WFSBP ; Niveau II du CANMAT) (APA catégorie [III] ; grade faible-très faible du NICE ; Force C-D de la BAP ; grade 4 -5 de la WFSBP ; niveau III-IV du CANMAT) Stratégie APA 1 NICE 2 BAP 3 WFSBP 4 Aucune recommandation CANMAT 5, 6 Optimiser le traitement actuel Passer à un autre antidépresseur (selon l’agent utilisé) Pharmacothérapie antidépressive d’association Traitement d’appoint avec un deuxième agent ou psychothérapie ou Antipsychotiques Antipsychotiques Stabilisateur de l’humeur Stabilisateur de l’humeur Psychothérapie Benzodiazépines Psychothérapie Benzodiazépines APA = American Psychiatric Association (Association américaine de psychiatrie) ; BAP = British Association for Psychopharmacology (Association britannique de psychopharmacologie) ; CANMAT = Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (Réseau canadien des traitements de l’humeur et de l’anxiété) ; NICE = National Institute for Health and Clinical Excellence (Institut national de l’excellence en matière de santé et clinique) ; RCP = résumé des caractéristiques du produit ; WFSBP = World Federation of Societies of Biological Psychiatry (Fédération mondiale des société de psychiatrie biologique) 1. APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. 3 rd ed. 2010; 2. NICE. CG 90. 2009; 3. Cleare et al. J Psychopharmacol 2015; 29(5): 459– 525; 4. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14: 334– 385; 5. Kennedy et al. Can J Psychiatry 2016; 61(9): 540– 560; 6. Parikh et al. Can J Psychiatry 2016; 61(9): 524– 539 22

Recommandations de traitement de la dépression 23

Recommandations thérapeutiques • Il n’existe aucune recommandation de traitement universelle pour le TDM. Les différentes recommandations de traitement fondées sur des données probantes ont été développées pour assister les cliniciens TDM léger • Les recommandatations varient dans leurs recommandations pour le traitement du TDM léger, avec des suggestions de traitement de première intention allant de l’ « attente vigilante » à la psychothérapie ou aux antidépresseurs TDM modéré • Les recommandations en matière de traitement de première intention pour un TDM modérée comprennent un antidépresseur en monothérapie, la psychothérapie, et l’association d’un antidépresseur et d’une psychothérapie TDM sévère • Les recommandations en matière de traitement de première intention pour un TDM sévère comprennent l’association d’un antidépresseur et d’une psychothérapie, ou l’ECT • Si des caractéristiques psychotiques sont présentes, l’association d’un antidépresseur à un antipsychotique est suggérée en traitement de première intention Davidson. J Clin Psychiatry 2010; 71(Suppl E 1): e 04 24

Recommandations thérapeutiques (stratégies pharmacothérapeutiques) : APA • APA (2010) • • • Le traitement dans la phase aiguë doit viser à induire la rémission de l’épisode dépressif majeur et à atteindre un retour complet au niveau de fonctionnement de référence du patient, en payant attention au risque de suicide du patient Pharmacothérapie recommandée en première intention : ISRS, IRSN, ou certains ATe. C ou IRND Si le patient développe des effets secondaires : réduire la dose, changer d’antidépresseur, ou traiter l’effet secondaire Si la réponse est absente ou minime au cours des premières semaines : envisager l’augmentation de la dose, si le médicament est toléré Si la réponse est absente ou minime après 4 à 8 semaines : envisager l’augmentation de la dose si le médicament est toléré, un traitement d’association ou de renforcement, le passage à un autre antidépresseur, le changement pour ou le renforcement avec une psychothérapie, ou l’ECT Phase aigüe • Phase de continuation • Afin de réduire le risque de rechute, les patients qui ont été traités avec succès par des médicaments antidépresseurs dans la phase aiguë doivent continuer à prendre le même médicament à la même dose pendant 4 à 9 mois • Afin de réduire le risque de récidive, les patients qui ont présenté trois épisodes dépressifs majeurs antérieurs ou plus, qui souffrent de TDM chronique, ou qui présentent des facteurs de risque supplémentaires pour la récurrence doivent continuer à prendre le même médicament à la même dose qui a produit la rémission des symptômes pendant la phase aiguë et maintenu une rémission pendant la phase de continuation La durée du traitement d’entretien doit dépendre de la personne, et peut être requis pour une période indéfinie Phase d’entretien • APA = American Psychiatric Association (Association américaine de psychiatrie) ; ECT = électroconvulsivothérapie ; TDM = trouble dépressif majeur ; IRND = inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine ; ATe. C = antidépresseur tétracyclique ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; IRSN = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3 rd Edition. 2010 25

Recommandations thérapeutiques (stratégies pharmacothérapeutiques) : NICE • • NICE (2009) • • Phase aigüe • • Phase de continuation Phase d’entretien Pharmacothérapie recommandée en première intention : ISRS Si le patient développe des effets secondaires : envisager de poursuivre l’antidépresseur (si les effets secondaires sont légers et acceptables pour le patient), arrêter l’antidépresseur, passer à un autre antidépresseur ou un traitement concomitant à court terme avec une benzodiazépine si l’anxiété, l’agitation et/ou l’insomnie sont problématique Si la réponse est absente ou minime après 3 à 4 semaines : envisager l’augmentation de la dose, ou le passage à un autre médicament Si une augmentation de la dose n’entraîne pas de réponse, envisagez de changer de médicament : d’abord vers un ISRS différent ou un antidépresseur de nouvelle génération mieux toléré, puis vers un antidépresseur d’une classe pharmacologique différente qui peut être moins bien toléré (par exemple, un IRSN, un ATC ou un MAOI) Sinon, envisager un traitement d’association ou de renforcement Dans le cadre des soins primaires, les associations de médicaments doivent uniquement être commencées en consultation avec un consultant psychiatre • Pour réduire le risque de rechute, tous les patients qui ont bénéficié de la prise d’un antidépresseur doivent être avisés de continuer le même médicament à la même dose pendant au moins 6 mois après la rémission d’un épisode de dépression. • Afin de réduire le risque de récidive, les patients à risque de rechute doit être conseillés de continuer à prendre les antidépresseurs pendant au moins 2 ans Les patients qui présentent un risque important de rechute ou qui ont des antécédents de dépression récurrente devraient également envisager d’augmenter le traitement. • IMAO = inhibiteurs de monoamine oxydase ; TDM = trouble dépressif majeur ; NICE = National Institute for Health and Care Excellence Institut national de l’excellence en matière de santé et clinique) ; ATC = Antidépresseur tricyclique ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; IRSN = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline NICE. C 90. 2009 26

Recommandations thérapeutiques (stratégies pharmacothérapeutiques) : WFSBP (I) WFSBP, pharmacothérapie recommandée dans la phase aiguë du traitement WFSBP (2013) ISRS (ou IRSN ou certains autres antidépresseurs) Phase aigüe Une réponse inadéquate mais une tolérance à un traitement de 2 à 4 semaines avec le traitement présent à une dose adéquate, y compris une augmentation de la dose le cas échéant (par exemple, ATC), après 1 à 2 semaines Si l’antidépresseur initial est un ISRS, associer un inhibiteur auto -immunitaire présynaptique Envisager l’ajout d’une psychothérapie à tout moment pendant le traitement Stratégies de renforcement 1 er choix : un certain stabilisateur de l’humeur, certains antipsychotiques 2 e choix : hormone thyroïdienne (T 3 ou T 4), certains antipsychotiques ECT = électroconvulsivothérapie ; Envisager l’ajout d’une ECT ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; IRSN = inhibiteur de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline ; ATC = antidépresseur tricyclique ; WFSBP = World Federation of Societies of Biological Psychiatry Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385 Intolérance aux médicaments présents Passage à un nouveau traitement antidépresseur avec preuve d’une meilleure tolérance Passage d’antidépresseur(s) à un nouvel antidépresseur ayant le potentiel d’une efficacité supérieure 27

Recommandations thérapeutiques (stratégies pharmacothérapeutiques) : WFSBP (II) WFSBP (2013) Phase de continuation Phase d’entretien • • Dans la phase de continuation, le médicament de premier choix est l’antidépresseur avec lequel une rémission a été obtenue dans la phase aiguë (à la même dose), pendant au moins 6 mois après une rémission. 1 Si aucune rechute ne survient pendant la poursuite du traitement après un premier épisode, il est recommandé d’interrompre progressivement le médicament antidépresseur 1 Dans la phase d’entretien, le médicament de premier choix est l’antidépresseur avec lequel une rémission a été obtenue dans la phase de prolongation et aiguë (à la même dose), ou un certain stabilisateurs de l’humeur 2 Le traitement doit généralement se poursuivre pendant au moins 3 ans chez des patients ayant des antécédents de TDM récurrent 2 TDM = trouble dépressif majeur ; WFSBP = World Federation of Societies of Biological Psychiatry 1. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; 2. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2002; 3(2): 69– 86 28

Recommandations thérapeutiques : résumé des recommandations en matière de pharmacothérapie • Pharmacothérapie de première intention : ISRS, ou autre agent plus récent (varie selon les recommandatations) • Évaluer le patient après 1 à 4 semaines (varie selon les recommandatations) pour l’identification du besoin d’’augmentation de la dose (si la dose est tolérée) • Évaluer le patient après 2 à 8 semaines (varie selon les recommandatations) pour l’identification du besoin de changement de traitement (renforcement, association, ou changement [en particulier si le traitement n’est pas toléré]) • Un traitement d’appoint par des antagonistes des récepteurs de la dopamine et de la sérotonine doit être envisagé comme option pour le traitement de deuxième intention • La poursuite du traitement devrait durer au moins 4 à 6 mois (varie selon les recommandatations) • Pour les patients qui nécessitent un traitement d’entretien, il doit durer au moins 2 à 3 ans (varie selon les recommandatations) ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine Adapté d’après : APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3 rd Edition. 2010; NICE. CG 90. 2009; Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; Mc. Intyre et al. J Clin Psychiatry 2017; 78(6): 703– 713; Kennedy et al. Can J Psychiatry 2016; 61(9): 540– 560 29

L’approche globale du traitement de la dépression 30

Sévère TCC, psychothérapie seule • • Épisodes sévèresa Épisodes chroniques Présence de comorbidités Présence de symptômes résiduels Épisodes difficiles à traiter a(psychose, déficit sévère, risque suicidaire) APA = American Psychiatric Association (Association américaine de psychiatrie) ; Oui Épisodes fréquents, récurrents Réponse ? Augmenter la dose Changement de traitement Association Traitement d’appoint Non La durée de traitement dans les recommandatations du CANMAT dépend des facteurs de risque de récidive : Réponse ? Non ISRS/IRSN Oui Les recommandatations de l’APA recommandent une psychothérapie comme premier choix de traitement de la dépression légère à modérée Modérée Légère L’approche globale du traitement de la dépression ECT Les recommandatations du NICE au Royaume-Uni commencent le traitement par un ISRS, puis changent pour passer à un IRSN un antidépresseur plus récent Chez les patients atteints de dépression psychotique, un traitement d’association avec un antipsychotique est recommandé initialement Les stratégies de traitement d’appoint comprennent des antipsychotiques, et des antidépresseurs, dont des psychostimulants et un certain stabilisateur de l’humeur Continuer à prendre le même traitement antidépresseur pendant 4 à 6 mois Maintenir le traitement pendant au moins 2 à 3 ans CANMAT = Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments ; TCC = thérapie cognitivo-comportementale ; ECT = électroconvulsivothérapie ; Les recommandatations de l’APA indiquent que la durée du traitement d’entretien doit dépendre de la personne, et peut être requis pour une période indéfinie NICE = National Institute for Health and Care Excellence Adapté d’après : APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3 rd Edition. 2010; NICE. CG 90. 2009; Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; Kennedy et al. Can J Psychiatry 2016; 61(9): 540– 560; Mc. Intyre et al. J Clin Psychiatry 2017; 78(6): 703– 713; 31

Effets indésirables du traitement pharmacologique 32

Effets secondaires de certains antidépresseurs : guide approximatif Anticholinergique Nausées/ gastro-intestinal Sédation Insomnie/ agitation Dysfonctionnement sexuel Hypotension orthostatique Prise de poids IMAO ATC ISRS IRSN Une couleur rouge plus foncé représente l’augmentation de la force de l’effet secondaire Le terme « anticholinergique » fait référence aux symptômes couramment provoqués par blocage des récepteurs muscariniques, dont sécheresse buccale, vision trouble, constipation et rétention urinaire Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385 33

Le profil d’innocuité des IMAO • Les IMAO sont associés à un risque de crise hypertensive potentiellement mortelle après ingestion d’aliments riches en tyramine (une monoamine présente dans, par exemple, les vieux fromages, la marmite (pâte fermentée), la bière non pasteurisée, ou la viande séchée, fumée, fermentée, faisandée, ou conservée de façon inappropriée)1 • En outre, l’utilisation d’IMAO en association avec un agent sérotoninergique (par exemple, un ISRS) peut entraîner une stimulation excessive des récepteurs post-synaptiques de la sérotonine ( « syndrome sérotoninergique » ) potentiellement mortelle 1, 2 • Les effets secondaires des IMAO es plus fréquents sont les suivants : 2 • Insomnie • Sédation • Hypotension orthostatique • Dysfonctionnement sexuel • Prise de poids • Contractions myocloniques (contractions musculaires subites et involontaires) IMAO = inhibiteur de la monoamine oxydase ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine 1. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013; 2. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004; 16(1): 15– 25 34

Le profil de sécurité d’emploi des ATC • Les ATC ont une faible tolérance 1 • Plus précisément, les ATC sont associés aux effets suivants : 1 • Sédation • Prise de poids • Effets anticholinergiques (sécheresse buccale, vision trouble, rétention urinaire, constipation) • Hypotension orthostatique • Vertiges • En outre, dans de rares cas, les ATC semblent être associés au syndrome malin des neuroleptiques, 2 et un surdosage avec des ATC est lié à un risque accru de coma/crise convulsive, et d’arythmie/arrêt cardiaque potentiellement mortel(le)1 ATC = antidépresseur tricyclique 1. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 2. Assion et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998; 248(5): 231– 239 35

Le profil de sécurité d’emploi des ISRS • Les ISRS et les IRSN sont généralement mieux tolérés que les ATC et les IMAO 1 • Cependant, les ISRS sont associés aux effets suivants : 1, 2 • Effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) • Fatigue • Agitation • Insomnie • Dysfonctionnement sexuel • Prise de poids • Céphalées • Risque accru de saignement • « Syndrome sérotoninergique » dans de rares cas IMAO = inhibiteur de la monoamine oxydase ; IRSN = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; ATC = antidépresseur tricylique 1. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; 2. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004; 16(1): 15– 25 36

Le profil de sécurité d’emploi des IRSN • Les IRSN et les ISRS sont généralement mieux tolérés que les ATC et les IMAO 1 • Les IRSN sont associés à des effets secondaires similaires à ceux des ISRS, mais sont également associés à des effets secondaires correspondant à l’activité noradrénergique, dont : 1 -3 • Accélération du pouls • Dilatation des pupilles • Sécheresse buccale • Transpiration excessive • Constipation • « Syndrome sérotoninergique » dans de rares cas IMAO = inhibiteur de la monoamine oxydase ; IRSN = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; ATC = antidépresseur tricylique 1. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; 2. APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3 rd Edition. 2010; 3. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004; 16(1): 15– 25 37

Le profil de sécurité d’emploi des antagonistes des récepteurs de la dopamine et de la sérotonine • En tant que classe, à travers les indications et en tant que • Il est considéré que les différences entre les agents surviennent en traitement d’appoint du TDM, les antagonistes des récepteurs de la raison des différences dans les profils d’affinité avec les récepteurs : 1 dopamine-sérotonine (également appelés « antipsychotiques de deuxième génération » ) sont associés à un certain risque d’SEP et Activité du récepteur Effet(s) secondaire(s) à un risque variable d’effets indésirables métaboliques 1 -3 Antagonisme du 5 -HT 2 C Prise de poids, diabète • En tant que traitement d’appoint dans le TDM, certains Antagonisme du H 1 Prise de poids, diabète, sédation antagonistes des récepteurs de la dopamine-sérotonine sont associés à des effets secondaires sédatifs, tandis que d’autres sont Antagonisme du D 2 SEP, prise de poids (pas bien 2, 4 plus souvent associés à des effets secondaires « activateurs » documentée), effets endocriniens • Les antagonistes de la dopamine et de la sérotonine, peuvent causer une hypotension orthostatique et une sécheresse buccale 2, 3 Antagonisme du M 1 Anticholinergique (sécheresse buccale, vision trouble, constipation) • À plus long terme le traitement est associé à des dyskinésies tardives, bien que cela soit rare 2, 5 Antagonisme du M 3 Diabète • Malgré leur efficacité dans le traitement d’appoint du TDM, les profils d’effets secondaires des antagonistes des récepteurs dopaminergiques-sérotoninergiques peuvent être défavorables à certains patients, limitant leur utilisation en pratique clinique 2, 6 SEP = symptômes extrapyramidaux 1. Nasrallah. Mol Psychiatry 2008; 13(1): 27– 35; 2. Wright et al. Pharmacotherapy 2013; 33(3): 344– 359; 3. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 2009; 4. Spielmans et al. PLo. S Med 2013; 10(3): e 1001403; 5. Coplan et al. J Affect Disord 2013; 150(3): 868– 871; 6. Connolly & Thase. Drugs 2011; 71(1): 43– 64 38

Besoins non satisfaits dans le traitement de la dépression 39

Réponse inadéquate et dépression réfractaire au traitement • Dans l’étude STAR*D, environ la moitié des patients n’a pas atteint de réponse avec l’antidépresseur de première intention, et trois quarts des patients n’ont pas obtenu de réponse avec des antidépresseurs en monothérapie de deuxième intention. 1 Il existe dans le traitement du TDM un besoin non satisfait d’agents procurant une meilleure réponse/de meilleurs taux de rémission 1 -4 1, 0 Rémission complète Rémission partielle 0, 8 Survie cumulée • Les patients atteints de TDM qui ne répondent pas de manière adéquate à un traitement antidépresseur sont à risque de moins bons résultats, dont : • Un risque accru de rechute 2 • Une perte plus longue de la qualité de vie, du statut fonctionnel, et du bien-être 3 Temps écoulé jusqu’à la rechute en fonction du type de rémission obtenue, chez les patients présentant un EDM qui ont été suivis pendant une période de 4 ans 2 0, 6 0, 4 0, 2 n = 138 0, 0 0 10 20 30 40 50 Temps entre la rémission et la rechute (mois) TDM = trouble dépressif majeur ; EDM = épisode dépressif majeur 1. Rush et al. Am J Psychiatry 2006; 163(11): 1905– 1917; 2. Pintor et al. J Affect Disord 2004; 82(2): 291– 296; 3. Mauskopf et al. Depress Anxiety 2009; 26(1): 83– 97; 4. Möller. World J Biol Psychiatry 2008; 9(2): 102– 114 40

Identification rapide de l’absence de réponse • De nombreux patients atteints de TDM ne répondent pas adéquatement au traitement de première intention. Cependant, l’est prouvé que, dans le cadre des soins primaires, la plupart des patients atteignant une réponse partielle ou pas de réponse ne modifient pas leur schéma thérapeutique antidépressif 1 • Pour certains patients, des stratégies de traitement d’association et de renforcement adoptées plus tôt au cours du traitement peuvent augmenter la probabilité de rémission 2 • Si une amélioration précoce n’est pas observée au cours des premières 2 à 4 semaines du traitement antidépresseur, il y a peu de chances d’obtenir une réponse stable ou une rémission 3, 4 Il existe dans le traitement du TDM un besoin non satisfait d’identification rapide des patients atteignant une réponse inadéquate au traitement antidépresseur de première intention, de préférence dans les 2 à 4 semaines de l’instauration d’un nouveau traitement, afin d’optimiser leur stratégie de traitement 1 -4 1. Chang et al. Gen Hosp Psychiatry 2012; 34(2): 105– 112; 2. Warden et al. Curr Psychiatry Rep 2007; 9(6): 449– 459; 3. Kudlow et al. CNS Drugs 2014; 28(7): 601– 609; 4. Szegedi et al. J Clin Psychiatry 2009; 70(3): 344– 353 41

Irritabilité et anxiété • La présence d’irritabilité/de colère durant un épisode dépressif majeur est associée à une augmentation de la sévérité de la dépression, une plus longue durée de l’épisode, et une probabilité accrue de comorbidité 1 • Dans une enquête sur les tendances de prescription menée auprès de 411 médecins situés aux États-Unis ou en Europe, 295 (71, 8 %) ont indiqué qu’ils préféraient réserver les antipsychotiques aux patients atteints de TDM qui présentaient des symptômes spécifiques, le plus fréquemment : 2 • Symptômes psychotiques • Agitation psychomotrice • Hostilité • Irritabilité • Impulsivité • Accès de colère • L’anxiété est hautement prévalente dans le TDM ; dans l’étude STAR*D, 45 % des patients présentaient initialement des caractéristiques anxieuses. 3 • Par rapport à la dépression non anxieuse, les patients atteints de dépression anxieuse étaient plus susceptibles : 4 • d’être plus sévèrement déprimé ; • d’être au chômage ; • d’avoir une qualité de vie diminuée ; • d’avoir des idées suicidaires ; • de présenter un plus grand nombre de comorbidités ; • d’avoir un taux de réponse et de rémission inférieur. Il existe un besoin non satisfait de stratégies ciblant les symptômes d’irritabilité et d’anxiété 1 -4 TDM = trouble dépressif majeur 1. Judd et al. JAMA Psychiatry 2013; 70(11): 1171– 1180; 2. Mc. Intyre & Weiller. Adv Ther 2015; 32(5): 429– 444; 3. Rush et al. Am J Psychiatry 2006; 163(11): 1905– 1917; 4. Fava et al. Am J Psychiatry 2008; 165(3): 342– 351 42

Suicide • Le TDM est associé à un risque élevé de mortalité, dont une grande partie due au suicide : 1 • Des pensées morbides récurrentes, des idées suicidaires ou des tentatives de suicide sont fréquentes • La sévérité des pensées suicidaires varie du souhait passif de ne pas se réveiller le matin ou de la conviction qu’il vaudrait mieux pour les autres que la personne soit morte, aux idées transitoires, mais récurrentes, de commettre un suicide, jusqu’à l’élaboration d’un projet de suicide spécifique • Une méta-analyse portant sur plus de 8 000 personnes atteints de TDM suivies pendant jusqu’à 48 ans, a constaté que le risque de suicide était 20 fois supérieur chez les personnes atteintes de TDM 2 • Au cours de la dernière décennie, il y a eu une attention croissante sur la possibilité que les ISRS et d’autres antidépresseurs puissent aggraver le risque suicidaire chez certains patients (potentiellement par l’aggravation de l’anxiété et de l’agitation)3 • Le problème de la suicidalité induite par ISRS a été soulevé lors des premiers essais antidépresseurs pédiatriques, mais a également été mise en question chez les adultes 3 • Cependant, des méta-analyses ont démontré que les items relatifs au suicide sur les échelles d’évaluation de la dépression s’amélioraient nettement avec un traitement antidépresseur 3 • Néanmoins, les patients doivent être surveillés avec attention lors de l’instauration d’une pharmacothérapie antidépressive. 3 La prévention du suicide reste un besoin non satisfait dans le traitement du TDM 1 -3 TDM = trouble dépressif majeur ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine 1. APA. DSM-5. 2013; 2. Harris & Barraclough. Br J Psychiatry 1997; 170: 205– 228; 3. Lam & Mok. Depression. 2008 43

Soulagement rapide des symptômes • Selon une revue des données publiées concernant le moment d’action des antidépresseurs, un début d’action différé est une limitation majeure de l’ensemble des pharmacothérapies antidépressives existant actuellement 1 • Les antidépresseurs peuvent prendre plus d’un mois pour montrer un effet distinct de celui d’un placebo, période durant laquelle les patients peuvent demeurer symptomatiques, présenter un déficit fonctionnel, et être potentiellement à risque de suicide 1 • Il est important de noter que le manque d’amélioration précoce est hautement prédictif d’échec du traitement, et à l’inverse, une amélioration précoce prédit une rémission ultérieure 2 • Il existe également des preuves qui suggèrent que lorsque qu’un TDM est traité plus rapidement, la probabilité d’obtenir un rétablissement fonctionnel complet est supérieure 3 Un soulagement rapide des symptômes est un besoin non satisfait dans le traitement du TDM – apparition dans les heures ou les jours qui suivent et non pas au bout de semaines ou de mois 1 -3 TDM = trouble dépressif majeur 1. Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008; 69(6): 946– 958; 2. Muzina et al. Am J Manag Care 2011; 17(12): 793– 801; 3. Habert et al. Prim Care Companion CNS Disord 2016; 18(5) 44

Cognition • Un dysfonctionnement cognitif non résolu pendant la rémission est également un problème, et compromet le fonctionnement réel, et les aptitudes sociales et professionnelles 3 • Les déficits cognitifs ne sont généralement pas améliorés par la pharmacothérapie psychiatrique et, dans certains cas, peuvent même être aggravés 3 • L’outil intégré THINC est une mesure validée du dysfonctionnement cognitif dans le TDM 4 *p < 0, 05 par rapport au groupe témoin TDM = trouble dépressif majeur 1. Conradi et al. , Psychol Med 2011; 41(6): 1165– 1174; 2. APA. DSM-5. 2013; 3. Millan et al. Nat Rev Drug Discov 2012; 11(2): 141– 168; 4. Mc. Intyre et al. J Clin Psychiatry 2017; 78(7): 873– 881; 5. Rund et al. Acta Psychiatr Scand 2006; 113(4): 350– 359 0, 5 Mé m tra oire va de il Fo nc ex tion éc s uti ve s Mé mo vis ire ue lle Mé m ve oire rba le Tr ait e inf me vis orm nt d ue atio es lle s ns Te mp réa s d cti e on At ten vig tion ila / nc e • Selon une revue des données publiées relatives au dysfonctionnement cognitif dans les affections psychiatriques, les symptômes cognitifs chez les patients atteints de TDM sont fréquents, persistants, et souvent invalidants 3 Notes aux scores neurocognitifs composés pour les patients atteints de schizophrénie ou de TDM 5 Scores Z composés par rapport au groupe témoin • Le dysfonctionnement cognitif est une composante du TDM, et peut persister après la rémission des symptômes liés à l’humeur 1, 2 Témoin 0, 0 -0, 5 * * -1, 0 -1, 5 -2, 0 -2, 5 Dépression Schizophrénie Le traitement des symptômes cognitifs du TDM est un besoin non satisfait 1 -5 45

Fonctionnement Échelles utilisées pour mesurer le fonctionnement • Malgré l’éventail d’options thérapeutiques disponibles pour le TDM, obtenir un rétablissement fonctionnel complet reste un défi pour de nombreux patients 1 • Bien que légèrement contestable, il existe des preuves que la dépression non traitée peut entraîner des modifications du cerveau, ce qui pourrait avoir des conséquences sur la capacité fonctionnelle du patient. 1 • Mais surtout, l’amélioration du fonctionnement du patient, dont le fonctionnement cognitif, semble être à la traîne de l’amélioration des symptômes de l’humeur, ce qui signifie que la rétablissement fonctionnelle est un besoin non satisfait dans le traitement du TDM 2, 3 L’amélioration du fonctionnement est un besoin non satisfait dans le traitement du TDM 1 -6 L’échelle CGI 4 (Impressions globales du clinicien) • • La sous-échelle CGI de la sévérité de la maladie (CGI-S) : « En tenant compte de votre expérience clinique avec cette population particulière, dans quelle mesure le patient est-il mentalement malade en ce moment ? » Noté de 1 (pas du tout malade) à 7 (parmi les patients les plus gravement malades) La sous-échelle CGI de l’amélioration globale (CGI-I) : « Par rapport à son état lors de son admission dans le projet, dans quelle mesure a-t-il changé ? » Noté de 1 (très grandement amélioré) à 7 (très grandement aggravé) L’échelle SDS 5 (échelle de l’invalidité de Sheehan) • • Les patients s’évaluent eux-mêmes sur les mesures de domaines de fonctionnement : Travail, vie sociale, et vie de famille L’évaluation implique un classement entre 0 « pas du tout » et 10 « extrêmement » si les symptômes ont été perturbateurs L’échelle UPSA 6 (évaluation des compétences fondée sur les performances de l’université de San Diego) • • L’échelle UPSA est conçue pour être utile dans l’évaluation du fonctionnement quotidien chez les adultes mentalement malades Elle mesure la performance dans cinq domaines : Tâches ménagères, Communication, Finances, Transport, et Planification d’activités récréatives TDM = trouble dépressif majeur 1. Oluboka et al. Int J Neuropsychopharmacol 2017 Epub; 2. Mc. Knight & Kashdan. Clin Psychol Rev 2009; 29(3): 243– 259; 3. Saltiel & Silvershein. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 875– 888; 4. Guy. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976; 5. Sheehan et al. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11(Suppl 3): 89– 95; 6. Patterson et al. Schizophr Bull 2001; 27(2): 235– 245 46

Émoussement émotionnel et anhédonie • La perte d’intérêt ou de plaisir fait partie des critères de diagnostic du TDM et est connue pour être caractéristique de la « mélancolie » . 1, 2 • Une enquête menée auprès de > 650 patients atteints de dépression a révélé que l’émoussement émotionnel est présent chez 46 % des patients traités pour une dépression, avec un taux légèrement supérieur chez les hommes par rapport aux femmes (52 % contre 44 %). 3 Cycle théorique de l’anhédonie 5 1. Les patients atteints de dépression s’attendent à répondre moins positivement à leur environnement 2. Les patients s’impliquent moins dans un comportement d’aide 4. Les patients sont moins exposés à des commentaires potentiellement positifs 3. Les patients se caractérisent par un retrait social • L’enquête a aussi montré que la présence de l’émoussement émotionnel était associée à une rémission d’une moins bonne qualité. 3 Bien qu’il existe des preuves que certains nouveaux agents sont plus efficaces que d’autres pour prévenir l’émoussement émotionnel, 4 il existe un besoin non satisfait de traitements ciblant efficacement l’émoussement émotionnel et l’anhédonie. 1 -5 TDM = trouble dépressif majeur 1. APA. DSM-5. 2013; 2. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2013; 14(5): 334– 385; 3. Goodwin et al. J Affect Disord 2017; 221: 31– 35; 4. Hughes et al. Psychiatry Res 2017; 255: 78– 86; 5. Setterfield et al. J Affect Disord 2016; 205: 372– 377 47

Sécurité d’emploi et tolérance • Dans une enquête menée auprès de patients atteints de TDM ayant initié le traitement par un ISRS, les événements indésirables, en particulier la somnolence/fatigue, étaient les raisons les plus fréquentes d’interrompre le traitement par ISRS au cours des 3 premiers mois 1 • Tous les antidépresseurs sont associés à un ensemble d’événements indésirables caractéristique 2 • Les traitements d’appoint sont également associés à des événements indésirables spécifiques 2 • Afin de promouvoir la continuité du traitement médicamenteux, et d’améliorer l’observance du traitement par antidépresseurs, de nouveaux agents caractérisés par une meilleure tolérance doivent faire l’objet d’une recherche assidue 3 Il existe un besoin non satisfait dans le traitement du TDM pour des traitements présentant une meilleure tolérance et sécurité d’emploi 1 -3 a Incidence et sévérité des effets indésirables associés aux ISRS au cours des 3 premiers mois de traitement 1 Patients présentant des événements indésirables (%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Somnolence/fatigue Sécheresse buccale Insomnie Anxiété Dysfonctionnement sexuel Céphalées Vertiges Nausée Prise de poids Diarrhée Vision floue Éruption cutanée/ démangeaisons Autre TDM = trouble dépressif majeur ; ISRS = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine 1. Bull et al. Ann Pharmacother 2002; 36(4): 578– 584; 2. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013; 3. Möller. World J Biol Psychiatry 2008; 9(2): 102– 114 Léger Modéré/sévère 48