Primrn a sekundrn imunodeficience Ji Litzman stav klinick

Primární a sekundární imunodeficience Jiří Litzman Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

Imunodeficitní stavy Primární – Následek genetické poruchy – Obvykle závažné, poměrně řídké l Sekundármí – Důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu. . . – Velmi časté, s výjimkou AIDS a granulocytopenií obvykle mírně probíhající l

SCID nejčastější klinické příznaky Závažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu. l Chronické průjmy, ne vždy lze prokázat etiologické agens. l Kožní infekce, exantémy. l Neprospívání i při nepřítomnosti průjmů. l Příznaky maternofetálního engraftmentu. l

SCID nejdůležitější laboratorní nálezy Opakovaně nalezená lymfopenie (jako suspektní hranice se udává <2. 8 G/l ) l Velmi nízké počty T-lymfocytů l Porušená proliferativní odpověď po stimulaci mitogeny l Počty B-lymfocytů a NK buněk jsou variabilní l Obvykle nízké hladiny Ig. M a Ig. A, hladiny Ig. G nestoupají. l

SCID infekce způsobené atypickými patogeny Pneumocystová pneumonie l Cytomegalovirová pneumonitida l Diseminovaná BCG-itis l Atypické mykobakteriózy l Kandidiáza orofaryngu, kůže l

Maternofetální engraftment Asi u 50% pacientů se SCID lze prokázat mateřské lymfocyty, u 30 -40% z nich lze prokázat klinické příznaky engraftmentu. l Kožní exantém l Zvýšení jaterních testů l Eozinofilie l Infiltrace kůže T-lymfocyty l T-lymfocyty jsou často aktivovány, jsou CD 45 RO+ l

Nejčastější typy SCID

D. Š. - anamnestické údaje RA bezvýznamná, jedna zdravá sestra l Porod v termínu, ukončen kleštěmi l Od jednoho měsíce výrazně suchá kůže postupně generalizace exantému imponujícího jako atopický ekzém. l Ve 3 měsících bronchopneumonie, ve 4. a 6. měsíci protrahované refrakterní bronchitidy l 2 x furunkl na kůži, v 6 měsících rozsáhlé chalazion l Po ATB léčbě vždy soor l Bez průjmů, přesto přítomno neprospívání l Dg SCID stanovena v 6 měsících l

X-vázaná (Brutonova) agamaglobulinémie Opakované a závažné infekce zejména respiračního traktu - otitidy, bronchitidy, pneumonie. l Někdy anamnéza začíná meningitidou. l Příčinou infekcí jsou zejména opouzdřené baktérie. l Manifestace začíná obvykle mezi 4 -12 měsícem. l Asi u 1/5 nemocných se první klinické příznaky objevují až ve věku 3 -5 let. . l Důležitý je anamnestický údaj o časných úmrtích v rodině ukazující na možnou X-vázanou dědičnost. l

X-vázaná agamaglobulinémie Velmi nízké hladiny všech izotypů imunoglobulinů. l V periferní krvi méně než 1% B-lymfocytů l Objevují se pacienti s “leaky“ fenotypem u nichž mohou být přítomny až normální hladiny imunoglobulinů i počty B-lymfocytů. l U 1/4 nemocných bývá v době stanovení diagnózy přítomna granulocytopenie. l

Běžná variabilní imunodeficience (CVID) Hypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti. l Dominují příznaky infekcí dýchacích cest - opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy. Může dojít k vývinu bronchiekzázií a/nebo plicní fibrózy. l Někteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí. l Častý je výskyt autoimunitních chorob - hlavně perniciózní anémie. l Je výrazně zvýšena frekvence karcinonu žaludku a lymfomů. l Geneticky zatím nejasné, v příbuzenstvu častý výskyt selektivního deficitu Ig. A. l

Běžná variabilní imunodeficience (CVID) - laboratorní nálezy Nízké hladiny Ig. G a Ig. A, hladina Ig. M je variabilní. l Porušena je tvorba specifických protilátek. l B-lymfocyty jsou obvykle přítomny. l Jako infekční agens dominují opouzdřené baktérie. Haemophily, pneumokoky, St aureus. l Střední obtíže často způsobeny Giardia lamblia. l

Pozor! Název „běžný variabilní imunodeficit“ je velmi zavádějící. l Ne každé snížení hladiny sérových imunoglobulinů je CVID! l Ke stanovení této diagnózy je podle definice potřeba prokázat poruchu specifické protilátkové odpovědi – to by měl provést klinický imunolog! l

Selektivní deficit Ig. A Definován jako Ig. A<0. 05 g/l (normální hladiny jsou 0. 9 -3. 6 g/l). l Hladiny jsou obvykle stacionární, nedochází ke „zlepšením“. l Prevalence v naší populaci 1: 400 osob. l Většina Ig. A deficitních osob je zcela bez klinických obtíží. l Klinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku. l Pozor na výskyt anti-Ig. A protilátek! l

Deficit tvorby podtříd Ig. G Definovány poklesem hladin jednotlivých podtříd pod „normální hladiny“. l Klinicky se jednotlivé deficity prakticky neliší, většinou dominují respirační infekce. l Kromě deficitu Ig. G 1 mohou být celkové hladiny Ig. G normální. l Zřejmě nejvýraznější klinické obtíže způsobuje deficit Ig. G 2. l Etiopatogeneze je nejasná, u některých pacientů byly prokázány mutace genů pro g-řetězce. l

Porucha tvorby specifických protilátek Porucha protilátkové odpovědi na polysacharidové antigeny při normálních hladinách Ig. G a Ig. M. l Někdy snížené hladiny Ig. G 2, ty samy o sobě však nemusejí být příčinou defektní odpovědi. l Sníženou odpověď na polysacharidové antigeny lze prokázat i u nemocných se srpkovitou anémií, asplenií, Di. Georgeovým syndromem. l

Di. Georgeův syndrom Porucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky l Poruchy vývoje srdce a velkých cév- Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberatní pravá a. subclavia l Porucha vývoje příštitných tělísek ® hypokalcemické křeče l Porucha vývoje thymu ® T-lymfocytární imunodeficit l Typická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, mikrognacie, hypertelorismus, široké a krátké philtrum l Diagnóza: mikrodelece 22 q 11. 2 l

Deficience komplementového systému C 1 -C 4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like), náchylnost k pyogenním infekcím. l C 3 -C 9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C 9 jsou typické opakované meningokové meningitidy. l C 1 INH: hereditární angioedém. l

Hereditární angioedém Způsoben deficitem C 1 INH. l Dominantně dědičný. l Dochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci. . . l Vazoaktivní peptidy způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edému. l Klinické příznaky- nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše. l

Manózu vážící lektin Po vazbě na manózové zbytky na povrchu baktérií aktivuje C 2 a C 4. l Asi u 25% populace lze prokázat heterozygótní deficit. l Deficit MBP je asociován s vyšší frekvencí banálních infekcí a komplikací při cytostatické léčbě. l

Kostmannův syndrom Těžká vrozená aganulocytóza l Zástava vyzrávání na úrovni promyelocytů a myelocytů l V periferní krvi <200 neutrofilů/ml l Nekrotizující záněty kůže a sliznic l Genetická příčina: mutace genu pro leukocytární elastázu l

Cyklická granulocytopenie l Nekrotizující a ulcerující záněty sliznic a kůže doprovázené horečkami. l Ataky se cyklicky opakují zhruba po 3 týdnech. l Příčinou je mutace genu pro granulocytární elastázu

Chronická granulomatózní choroba Opakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy. l Granulomy mohou působit útlak, například žlučovodů. l Většinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti. l Příčinou jsou kataláza-pozitivní mikroby: Stafylokoky, E. coli, Serratie, Candidy. l Porušeny jsou složky NADPH oxidázy - p 91, p 22, p 67, p 47 (phox). l

Deficit leukocytárních integrinů (LAD) Opožděné odhojování pupečníku s omfalitidou. l Abscesy s malou tvorbou hnisu. l Často postižena periproktální oblast, objevují se gingivitidy, lymfadenitidy, kožní infekce. l Porucha hojení ran. l V krvi výrazná leukocytóza i mimo akutní infekci. l Příčinou syndromu je porucha syntézy CD 18, nevytváří se komplex CD 11/CD 18. l

Wiskottův-Aldrichův syndrom X-vázaná dědičnost l Atopický ekzém, někdy i další alergické projevy l Trombocytoenie s krvácivou diatézou, destičky mají malý střední objem (MPV) l Imunodeficit - postiženy zejména plíce l Sklon ke vzniku B-lymfomů l Příčinou je mutace genu WASP l Lze prokázat abnormality tvorby imunoglobulinů i T-lymfocytů l Léčebně je nejúspěšnější BMT l

Ataxia telangiectasia Mozečková ataxie l Okulokutánní telangiektazie l Imunodeficit s projevy hlavně v respiračním traku l Vysoký sklon k malignitám l Příčina mutace genu ATM l Laboratorní diagnostika: vysoké hladina AFP, vysoká lomivost chromozomů l

Nijmegen breakage syndrome ( syndrom Seemanové) Kongenitální mikrocefalie l Růstová retardace l Opakované infekce, zejména respirační l Imunodeficit (buněčný i humorální) l Faciální dysmorfie (ustupující brada a čelo, prominující nos) l Vývoj malignit, zejména lymforetikulárních l Heterozygotní nosičství genu NBS 1(„slovanská mutace 657 del 5) v České populaci: 1/106! l

Sekundární imunodeficity Poruchy metabolismu - urémie, diabetes, malnutrice l Iatrogenní vlivy - cytostatika, imunosuprese l Nádorová onemocnění l Virová onemocnění - AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza l Splenektomie l Stres l Úrazy, operace, celková anestézie l

Cystická fibróza Autozomálně recesivní dědičnost. Gen- cystic fibrosis conductance regulator- vytváří chloridový kanál. l Tvorba abnormálně viskózních sekretů. l Chronická bronchitida se vznikem bronchiektázií, opakované pnenumonie. Pacienti obvykle kolonizováni Ps. aeruginosa, Ps. cepacia. l Postižení exokrinní funkce pankreatu, porucha trávení tuků a bílkovin, časté objemné stolice. l Mekoniový ileus, pseudomekoniový ileus l Biliární cirhóza l Diagnóza: potní test, biochemické abnormality, průkaz mutace. l

Imunodeficience při diabetu Komplexní porucha imunitních funkcí, nejvíce porušena fagocytóza. l Důležitá je i porucha prokrvení tkání. l Pyodermie, špatné hojení ran, flegmóny, periferní nekrózy, mykotické kožní infekce. l

Imunodeficience při chronickém ledvinném selhávání Komplexní porucha fagocytózy, T-buněčných funkcí, někdy porucha tvorby imunoglobulinů l Časté stafylokokové infekce, zvýšený výskyt tuberkulózy, časté chronické nosičství HBs. Ag l

Imunodeficience při chronickém selhávání jater Nízké hladiny složek komplementového systému, porucha funkce a počtu neutrofilů při hypersplenismu l Sklon k flegmónám, pyodermiím, plicním komplikacím l

Imunodeficience způsobené poruchami výživy Může se uplatňovat proteinokalorická malmnutrice, hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků. l Příčinou může být podvýživa, anoraxia nervoza, alkoholismus, choroby zažívacího traktu. l Klinicky pacienti trpí zvýšenou frekvencí infekcí včetně infekcí parazitárních a mykobakteriálních. l

Imunodeficience po splenektomii Způsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (deficit tuftsinu), snížená tvorba antipolysacharidových protilátek. l Nejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse. l Prevence: očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC. l

Sekundární hypogamaglobulinémie l Poruchy tvorby protilátek – Chronická lymfatická leukémie – Lymfomy – Myelom l Zvýšené ztráty imunoglobulinů – Nefrotický syndrom – Exudativní enteropatie – Střevní lymfangiektázie – Menetriérova choroba

Komplikované infekce v novorozeneckém a kojeneckém věku Závažné infekce postihující respirační a zažívací trakt, kůži, neprospívání - vyloučit SCID. l Nekrotizující procesy na kůži, GIT traktu, plicích, leukocytóza, porucha hojení pupečníku - vyloučit LAD syndrom. l Nekrotizující projevy na kůži a sliznících - vyloučit vrozenou agranulocytózu (Kostmannův syndrom). l Vrozená HIV infekce l

Komplikované a opakované infekce v kojeneckém a batolecím věku Respirační infekce, GIT obtíže - cystická fibróza l Opakované a závažné respirační infekce, meningitidy X-vázaná agamaglobulinémie nebo jiné formy agamaglobulinémií, deficit komplementového systému l Abscesy hlubokých orgánů, příp. manifestace ze strany respiračního traktu - vyloučit chronickou granulomatózní chorobu, cyklickou neutropenii l Kombinace s trombocytopenií a ekzémem - Wiskottův. Aldrichův syndrom. l

Časté infekce v batolecím a předškolním věku Pozdní manifestace vrozených agamaglobulinémií, deficitů komplementového systému, někdy i chronické granulomatózní choroby, cystické fibrózy l Časté lehké infekce - možnost deficitu Ig. A, deficitu podtříd imunoglobulinů, deficitu MBL l Kombinace s neurologickými obtížemi -ataxia telangiectasia l Vrozená HIV infekce l Je nutno myslet na možnost malignitu lymfatického systému l

Časté a závažné infekce ve školním věku Myslet na možnost malignit lymfatického sytém l Opakované respirační infekce - mohou být způsobeny časnou manifestací CVID l

Nově vzniklé časté/závažné infekce v časné dospělosti Rozvoj běžného variabilního imundeficitu l HIV infekce l Lymfomy, ALL l Komplikace imunosupresivní nebo cytostatické léčby l Hnisavé procesy, furunkulóza - vyloučit diabetes l Sebepoškozování, anorexia nervosa l

Nově vzniklé časté/závažné infekce ve středním věku HIV infekce l Postižen především respirační trakt - rozvoj CVID l Komplikace cytostatické nebo imunosupresivní léčby l Hnisavé infekce, hlavně kůže - diabetes l CLL, myelom, lymfomy l

Nově vzniklé časté/závažné infekce v pozdním věku CLL, lymfomy, myelom l Hnisavé infekce, hlavně kůže - diabetes l Komplikace cytostatické nebo imunosupresivní léčby l Postižen především respirační trakt - rozvoj CVID l

Současná terapie primárních imunodeficitů l l l Nejtěžší stavy (SCID, LAD syndrom, Wiskottův-Aldrichův syndrom) - transplantace hematopoetických buněk. Protilátkové imunodeficity: substituční imunoglobulinová léčba + v případě nutnosti antibiotická profylaxe Ve většině ostatních případů je možná pouze antibiotická profylaxe. Vždy je nutné se vyhnout očkování živými vakcínami. U nemocných s T- buněčnými a kombinovanými imunodeficity je možno podávat pouze ozářené krevní deriváty - nebezpečí vzniku transfúzí indukované GVHR.

Genová léčba imunodeficitních stavů Principem je transdukce chybějícího genu do cílových (u primárních imunodeficiencí nejlépe CD 34+) buněk. l Používány jsou retrovirové vektory, u nichž byly geny gag, env, pol nahrazeny požadovaným genem. Ponechány jsou sekvence LTR umožňující inzerci DNA do genomu buňky. l Součástí vektoru je i reverzní transkriptáza umožňující přepis z RNA na c-DNA. l