Primr immunbrist PID Magdalena Lindvall Infektion 2017 Upplgg

Primär immunbrist (PID) Magdalena Lindvall Infektion 2017

Upplägg • • Vad är primär immunbrist? Vad är inte primär immunbrist? Typer av immunbrist När ska man misstänka immunbrist? Vilka prover/utredningar ska göras? Vilka ska remitteras till infektionsmott? Vad händer sedan?

FRÅGA 1 Träffar du patienter med primär Immunbrist?

Fråga 1 • • A) varje vecka b) varje månad C) någon gång per år d) immunbrist, vad är det?

FRÅGA 2 Har du remitterat någon patient till infektionsmott för utredning?

Fråga 2 • • A) Nej B) Ja, någon enstaka C) Ja, fler än 5 st D) Minns ej

Vad är primär immunbrist? • = genetiska defekter i immunsystemet som leder till ökad infektionsbenägenhet • > 150 diagnoser beskrivna, nya tillkommer • Debutålder varierar, spädbarn- vuxen • Ca 1500 kända pat i Sverige ( 40. 000? dvs 1000 pat i Norrbotten? ) • OBS! PID är uteslutningsdiagnos!

Sekundär immunbrist • • • Malignitet Hematologiska sjukdomar Reumatologiska sjukdomar Lungsjukdomar, tex. KOL, CF Infektioner – HIV Läkemedel – kortison, cytostatika, antiepileptika Splenektomi Proteinläckage (njure, tarm, brännskada) Diabetes GI-reflux Undernäring/ svält

Immunförsvaret • Försvar mot infektioner • Försvar mot övriga främmande ämnen • Städa bort skadade/döda celler

Ospecifikt / medfött: Fagocyterande celler, komplement, akutfasreaktanter, cytokiner - verkar mot många olika mikroorganismer och främmande ämnen -Behöver ej lära sig ”känna igen” angriparen -Blir inte effektivare med varje angrepp

Specifikt / förvärvat: Lymfocyter (B&T), antikroppar - Ett antigen (protein eller polysackarid) utlöser en reaktion hos en lymfocyt - En viss lymfocyt reagerar bara på ett visst främmande ämne -Minnesceller, effektivare försvar vid nästa angrepp

Typer av PID • PID kan drabba alla delar av immunförsvaret • Beroende på vilken typ av infektioner patienterna får kan man få ledtrådar till vad som inte fungerar

Antikroppsbrister (B-cellsbrister) ca 80% av PID. Varierande sjukdomsgrad och debutålder. Typinfektion: Bakteriella inf i luftvägar + GI-kanal - XLA (Bruton´s sjd): X-bunden. Debut tidig barndom. Saknar B-celler total antikroppsbrist (1: 70. 000 -300. 000). Defekt BTK-gen - Ig. A brist (1: 600). 30% har inf benägenhet. Assoc. autoimmunitet - Ig. G subklassbrist (1: 250 -500) ffa Ig. G 1, 2. - CVID: Bristande ak-produktion (Ig. A samt Ig. G) + ev. T-cellsdefekt (1: 50. 000) Debut när som helst i livet

T-cellsbrister + Kombinerade B- och T-cellsbrister Debut i tidig barndom. Ofta allvarligare. Intracellulära inf, mykobakterier, virus, svamp + bakteriella infektioner - SCID: heterogen grupp. Avsaknad av Tcellsfunktion samt ibland B- och NK-celler (1: 200. 000) 100% mortalitet om ej BMT - Del av syndrom: Wiscott-Aldrich, Ataxia telangiectasia, Di Georges, Hyper-Ig. E syndrom

”Bubble boy” (SCID)

Granulocytdefekter Bakteriella+ svamp inf, abscesser hud/mjukdelar/inre organ -Lågt antal: tex Kostmann´s sjd -Nedsatt funktion: tex CGD-kronisk granulomatös sjd Komplementdefekter Luftvägsinf, sepsis, meningokocker -Reumatisk sjd (SLE- C 1 q, vaskuliter) -(HAE (Hereditärt angioödem) C 1 -inhibitor

Immundysreglering -Defekt syntes/funktion av andra signalproteiner Autoinflammatoriska sjukdomar -s. k. periodiska febrar. Mutationer i gener som kodar för olika funktionsproteiner i medfödda immunförsvaret. Feber, CRP, SRstegring. Ca 18 olika

Immunbrist berör många områden…. Infektion Hematologi Lung/allergi Reumatologi

www. slipi. nu

Immunbrist eller ej?

FRÅGA 3 • 31 -årig kvinna. Söker HC med sinuitsymptom och produktiv hosta sedan 1 vecka. Ej feber. CRP 25. Vad gör du?

Fråga 3 • A) expektans, låter som viros • B) skriver ut antibiotika • C) tar NPH-och sputumodling, skriver ut antibiotika • D) ovanstående + tar infektionsanamnes

Fördjupad anamnes…. • Sambo, 2 -årig dotter. Ej rökare. Kontorsjobb. • Ofta sjuk. ”Öronbarn”. I tonåren sinuiter. Aldrig riktigt frisk! Trötthet. • Stor sjukfrånvaro. • Senaste 5 mån: sinuit, perforerad otit, susp pneumoni, konjunktiviter. • 4 antibiotikakurer senaste 5 mån. Ej odlad. • Efter dotterns födelse inlagd pga bröstböld • Inga läkemedel förutom Nasonex • Inga släktingar har liknande

Varningstecken (vuxna) • > 4 ”antibiotikakrävande” luftvägsinfektioner / år under minst 2 -3 år (pneumoni/bronkit, sinuit, otit) • 2 eller fler svåra bakteriella infektioner (sepsis, meningit, osteomyelit, mjukdelsinf) • 2 eller fler rtg-verifierade pneumonier el. sinuiter inom 3 år • Dålig/ utebliven effekt av antibiotika, recidiv • Infektioner med ovanlig lokalisation, atypiskt förlopp eller ovanligt agens • Känd PID inom familjen

Basal immunbristutredning • Blst+diff (neutropeni? ) • Elfores (Ig. A, Ig. G, Ig. M, alfa-1 -AT, Mkomponent? ) – helst i infektionsfritt intervall! • Ig. G subklasser (1 -3, 4 ej relevant) • SR, CRP, Krea, u-sticka, albumin, leverstatus, thyroidea, B 12, folat • HIV-test

Pat. fall, forts… • • • Ig. A: < 0, 05 g/l Ig. M lätt sänkt Ig. G: 1, 1 g/l (6, 7 -14, 5) SR 22, CRP 25 Kemlab u. a. Ig subklasser – samtliga sänkta

På infektionsmott • Upprepad provtagning elfores+Ig. G subkl (krävs för diagnos) • Kemlab: albumin, B 12, folat, leverstatus, thyr status- u. a. • HIV-test: neg • Komplementfunktion: u. a • Lymfocytsubpopulationer: samtliga inom ref. intervall

Forts… • A. k mot Ig. A: starkt positiv. Innebär risk vid blodtransfusioner! • Benmärg: u. a. • NPH-odling: Hemofilus infl + Moraxella • OBS! Serologier ej tillförlitliga

Utesluta sekundär immunbrist! • • • Malignitet Hematologiska sjukdomar Reumatologiska sjukdomar Lungsjukdomar, tex. KOL, CF Infektioner – HIV Läkemedel – kortison, cytostatika, antiepileptika Splenektomi Proteinläckage (njure, tarm, brännskada) Diabetes GI-reflux Undernäring/ svält

Diagnos: CVID • Common Variable Immuno. Deficiency (”Variabel immunbrist”) • 1: 50. 000. Medelålder diagnos 27 åå • Heterogen grupp, troligen flera olika? • Ig. A <0, 05, Ig. G <3, Ig. M normal/sänkt • + ev. T-cellsdefekt • Uteslutningsdiagnos (sekundär immunbrist, XLA) • Infektioner: Luftvägar, tarm (campylobakter, giardia). Ovanligt: artriter, uretriter, mycoplasma, enterovirus (CNS-inf) • Symptomfattiga! Trötthet. Sjukdomskänsla. CRP tillförlitligt.

CVID, associerat med • Progredierande lungsymptom: Obstruktivitet, bronkiektasier, fibros • Proliferation av lymfoid vävnad, splenomegali, thymom • Granulombildning lever, mjälte, lungor, tarm • Autoimmunitet: SLE, RA, celiaki, perniciös anemi, ITP, thyroidea, DM typ 1 • Tarmsjukdom: Mb Crohn, UC, celiaki • Malignitet: lymfom, ventrikelca

Immunglobulinbehandling • S. c IG: Subcuvia, Gammanorm, Hizentra • Startdos 100 (-150) mg/kg/vecka • Träning m. h. a sköterska (ca 6 ggr) • Få biverkningar! • Enstaka pat får IVIG

Vilka ska behandlas? • Alla CVID, XLA – livslång beh • Ig. A-brist, Ig. G subklassbrist, specifik antikroppsbrist samt infektionsbenägenhet UNS utgör relativ indikation. • > 4 antibiotikakrävande luftvägsinf årligen under minst 2 år • Lungsjukdom/lungskada stärker indikationen • Behandlingsförsök (12)-18 mån följt av lika långt behandlingsuppehåll • Dokumentation av inf frekvens!!

Behandlingens syfte • Minskad infektionsfrekvens • Minskad risk för lungskada • EJ effekt på autoimmunitet eller cancerrisk • Kliniskt svar styr doseringen. Optimal Ig. G nivå är individuell

Övrigt • Ev anti-Ig. A a. k info • Vaccinationsförsök • Se över livsstilsfaktorer (rökning, stress, ev miljöfaktorer) • Ev släktutredning (Ig-A-brist, CVID) • Odlingar och ev antibiotikabeh

31 -årig kvinna, forts • Startade s. c Gammanorm, 40 ml/vecka • 3 mån: Ig. G 1, 1 6, 0 g/l • 6 mån: Ig. G 7, 0 g/l. 2 antibiotikakurer under hösten (H. Infl + Moraxella). • Dosökning till 60 ml/v -> Ig. G 8, 6 g/l. • Mår mycket bättre! Sällan infektioner.

Hur ska man tänka angående antibiotika? • Som vanligt vid ”mildare” PID typ Ig. G subklassbrist • Normal dos/behandlingstid om enstaka infektioner och okomplicerat förlopp • Alltid odla innan! (NPH, sputum)

• Vid ”svårare” PID (CVID, XLA): insätt behandling direkt (undvika vävnadsskador) • Oftast pnc, HI, moraxella. Ibland kroniskt koloniserade • Empirisk beh med effekt ovan: Spektramox, Doxyferm, Trim. Sulfa, kinolon • Förlängd behandlingstid (14 -21 d) och ev. högre dos om frekventa infektionsepisoder och/eller svårbehandlad lokal (otit, sinuit, underliggande lungsjd)

Vem gör vad? • Bra om ”enklare” PID-pat kan handläggas på HC, lämna odlingar etc. • Rådgör gärna med inf mott om osäkerhet angående antibiotika!

Pat fall 2: Kvinna -62 • Receptarie på apotek. Gift, 4 barn 13 -20, friska. Slutat röka 2004. • Rem VC pga frekventa luftvägsinf, Ig. G 6, 4 • Sedan 2003 astma. Slemhosta, andfåddhet. Bronkiter/pneumonier x flera. Aldrig otit, sinuit. • Frisk barndom, tonår • Ospecifik värk i handleder • Hereditet för RA

• Utredd lungklin 2009: Blandbild KOL/astma med ganska avancerad obstruktiv nedsättning • Status: Hostar. Sibilanta rhonki höger. Vit beläggning på tungan • Ig. A, Ig. M u. a. Ig. G 6, 0 (6, 7 -14, 5) • Ig subklasser u. a. • SR 4, CRP 95, LPK 13, 5 (neutrofili) • NPH-odl negativ, sputumodl ej representativ

Diagnos? • Ig. G-sänkning, men ej CVID, Ig. A brist eller subklassbrist • Åb efter 2 mån. • Infektionsdagbok – 2 ab kurer (ej odlad) • Upprepad provtagning: Ig. G 5, 5

FRÅGA 4 Vad gör du?

FRÅGA 4 • A) expektans, fortsatt inf dagbok, återbesök om 6 mån • B) behandlingsförsök med immunglobulin • C) vidare utredning

• DT thorax: Mjukdelsförändring 12 x 19 mm obstruerar höger underlobsbronk. Infiltrat, air-trapping • Remiss lungan – bronkoskopi – operation – hamartom • Åb 4 mån postop: Mår mycket bättre! Minskad astmamedicinering. Haft 1 ÖLI, ej ab • Ig. G 6, 9 • Tel kontakt e. 6 mån: Mår bra. Inga infektionsproblem. Avslutas. • = ak skall tas i infektionsfritt intervall! • = uteslut sekundär immunbrist!