PRIMERA LNEA DE TRATAMIENTO DE MELANOMA METASTSICO BRAF

PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO DE MELANOMA METASTÁSICO BRAF MUTADO: TERAPIA DIRIGIDA 9 RAZONES PARA USAR TERAPIA DIRIGIDA Teresa Puértolas Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza #SEOM 2018

Disclosure Information q Consultant or Advisory Role: Roche Farma SA; Bristol-Myers Squibb; q Speaking: Roche Farma SA; Bristol. Myers Squibb; Glaxo. Smith. Kline; MSD; Pierre-Fabre q Clinical Trials participation as PI: Roche Farma SA #SEOM 2018

1. DIANA TERAPÉUTICA #SEOM 2018

2. EFICACIA: TASA DE RESPUESTAS, SLP, SG Co. BRIM (Vemura+Cobi) COMBI-V (Dabra+Trame) COLUMBUS (Encora+Bini) TASA RESPUESTA 70% (16% RC) 64% (13% RC) 64% (11% RC) Mediana duración de la respuesta 12, 9 meses 13, 8 meses 18, 6 meses Mediana SLP 12, 6 meses 12, 1 meses 14, 9 meses Mediana SG 22, 5 meses 26, 1 meses 33 meses Imágenes Prof G Mc. Arthur Long GV, et al. Lancet 2015; 386: 444– 51; Robert C, et al. N Engl J Med 2015; 372: 30– 9; Robert C ESMO 2016; Dreno et al ASCO 2018; Mc. Arthur GA et al SMR 2016; R. Dummer et al ASCO 2018 #SEOM 2018

3. TOXICIDAD ACEPTABLE Y MANEJABLE Co. BRIM (V+C) COMBI-V (D+T) COMBO 450 (E+B) ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 98% 91% 98% AA GRADO 3 -4 65% 37% 64% AA discontinuación 14% 13% 15% AA reducción dosis/interrupción -- 33% / 55% 53% Dummer R SEOM 2018; Robert C et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib, N Engl J Med 2014; Larkin J et al, N Engl J Med 2014; 371: 1867 -76 #SEOM 2018

3. TOXICIDAD ACEPTABLE Y MANEJABLE co. BRIM: Perfil de Seguridad (≥ 20%) VEMURAFENIB-PLACEBO n = 239 COBIMETINIB-VEMURAFENIB n = 254 Diarrea Nauseas Vómitos Rash Fotosensibilidad Hiperqueratosis Alopecia Elevaciones en CPK Elevaciones en ALT Elevaciones en AST Artralgia Fatiga Pirexia Porcentaje Grado 1 Grado 2 Grado 3 1. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014; 371: 1867 -1876. Grado 4 #SEOM 2018

3. TOXICIDAD ACEPTABLE Y MANEJABLE Perfil de seguridad COMBI-v y COMBI-d I. Lugowska et al. Trametinib: A MEK inhibitor for management of metastatic melanoma. Onco. Targets and Therapy, 2015 #SEOM 2018

3. TOXICIDAD ACEPTABLE Y MANEJABLE Perfil de seguridad COLUMBUS #SEOM 2018

3. TOXICIDAD ACEPTABLE Y MANEJABLE IMPACTO DE LA MODIFICACIÓN DE DOSIS EN LA SLP J. Larkin. ASCO 2016 #SEOM 2018

4. TRATAMIENTO ORAL • Paciente: Más cómodo, menor tiempo de permanencia en el hospital, sentirse menos enfermo. • Médico: Mejor manejo de la toxicidad con una rápida suspensión del tratamiento. • Hospital: Menos consumo de recursos: enfermería, farmacia, equipo de gotero, antiemesis… #SEOM 2018

5. LARGOS SUPERVIVIENTES BRIM 7 4 -Year Update of Survival Outcomes OS, % Overall survival in BRAFi-naive patients BRAFi−naïve Number of deaths 34 (54. 0%) Median OS (95% CI) 31. 2 months (24. 5, 40. 1) 1 -year OS, % (range) 82. 5 (73. 2, 91. 9) 2 -year OS, % (range) 63. 9 (51. 8, 76. 1) 3 -year OS, % (range) 39. 2 (25. 4, 53. 0) 4 -year OS, % (range) 35. 9, (21. 9, 50. 0) Time, Months Patients, n BRAFi-Naive BRAFi, BRAF inhibitor; CI, confidence interval; NE, not estimable; OS, overall survival; V, vemurafenib. Data cutoff: 26 April 2016. Mc. Arthur G. SMR 2016 #SEOM 2018

5. LARGOS SUPERVIVIENTES Five-Year Overall Survival Update From a Phase 2, Open-Label Trial of Dabrafenib and Trametinib in Patients with BRAF V 600 -Mutant Unresectable or Metastatic Melanoma #SEOM 2018

5. LARGOS SUPERVIVIENTES Dabrafenib+Trametinib: Baseline Factors Influence Overall Survival #SEOM 2018

5. LARGOS SUPERVIVIENTES Clinical Predictors of Response for Co. BRIM, A Phase 3 Study of Cobimetinib in Combination With Vemurafenib in Advanced BRAFmutated Melanoma J. Larkin ASCO 2016 #SEOM 2018

6. METÁSTASIS CEREBRALES COMBI-MB #SEOM 2018

6. METÁSTASIS CEREBRALES COMBI-MB #SEOM 2018

7. TRATAMIENTO TRAS LA PROGRESIÓN • BRAF ± MEK Inhibition Following Pembrolizumab in KEYNOTE-006 G Long SMR 2017 #SEOM 2018

8. RECHALLENGE Rechallenge with BRAF-directed Treatment in Metastatic Melanoma: a Multi-institutional Retrospective Study Valpione S et al. Eur J Cancer. 2018 Mar; 91: 116 -124 #SEOM 2018

8. RECHALLENGE • Prognostic factors for PFS Valpione S et al. Eur J Cancer. 2018 Mar; 91: 116 -124 #SEOM 2018

8. RECHALLENGE • Prognostic factors for OS • LDH baja • Baja carga tumoral <3 localizaciones metastásicas • Combinación i. BRAF + i. MEK Valpione SEt al. Eur J Cancer 2018 mar; 91: 116 -124 #SEOM 2018

9. METAANÁLISIS Cancer Medicine 2017; 6(6): 1143– 1153 #SEOM 2018

9. METAANÁLISIS A systematic review and network meta-analysis of immunotherapy and targeted therapy for advanced melanoma Cancer Medicine 2017; 6(6): 1143– 1153 #SEOM 2018

CONCLUSIONES • El tratamiento con i. BRAF+i. MEK en melanomas metastásicos BRAF mutados es una terapia dirigida eficaz con una tasa de respuesta 69 -70% y una mediana de SG de 22, 5 -33 meses. • La toxicidad (diarreas, rash, elevación transaminasas, fiebre) es manejable y aceptable con un 13 -15% de discontinuación del tratamiento por AA • Es un tratamiento oral, cómodo de administración y disminuye la estancia en hospital de día. • A los 5 años: 33% de pacientes vivos tratamiento con i. BRAF+i. MEK • Es una terapia activa en metástasis cerebrales sintomáticas y asintomáticas, independientemente de que hayan recibido o no tratamiento previo a nivel de SNC • A la progresión el tratamiento con inmunoterapia puede ser efectivo • En tercera línea podemos volver a utilizar los i. BRAF+i. MEK si fueron efectivos en primera línea (rechallenge) #SEOM 2018

MUCHAS GRACIAS #SEOM 2018