Prevencin primaria de la DM Frmacos cardiovasculares y

Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo XXXV Congreso Nacional de la SEN Málaga , Octubre 2005

Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • Existe una fuerte asociación multifactorial entre hipertensión y diabetes solo explicada en parte por el incremento paralelo de la hipertensión, obesidad y diabetes con la edad. • Se ha hipotetizado si la insulina /resistencia a la insulina contribuye en la patogénesis de la hipertensión. • Parientes de 1 er grado normotensos de hipertensos tienden a presentar una mayor resistencia a la insulina. • La resistencia a la insulina es un atractivo candidato para ayudar a explicar la frecuente asociación de hipertensión, diabetes y obesidad.

Factores Genéticos Factores ambientales Resistencia insulina/ obesidad Proliferación células endoteliales renales Leptina ↑Presión hidrostática intrarrenal ↑ Glucosa ↓ Actividad ANP ↑ Insulina ↑ Acividad SRAA ↑ Actividad SNS ↑ Reabsorción de Na Glicación de proteinas glomerulares Retención líquidos Expansión volumen Dilatación vascular renal Hipertensión ↑ FG y presión intracapilar Glomeruloesclerosis e Insuficiencia renal F A. El-Atat, J Am Soc Nephrol, 2004 ↑ AGL y Lípidos

Acciones hemodinámicas de la insulina Hiperinsulinemia compensadora Resistencia Insulina + Reabsorción sodio Activación bomba de cationes ↑Volumen plasmático - ET-1 Vasoconstricción Activación SNC NO Vasodilatación

Saad MF. Hypertension. 2004; 43: 1324 -1331 Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)

Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

La Reducción de la PA o La Reducción de 5 -6 mm. Hg en PAD durante 5 años 1: ↓ 40% ACVA ↓ 15% Eventos Coronarios o La Reducción de 10 mm. Hg en PAS durante 4 años 2: ↓ 18% Mortalidad CV ↓ 26% Complicaciones CV ↓ 30% ACVA ↓ 23 % Eventos Coronarios 1 Collins R, Mac. Mahon S. Br Med Bull 1994; 50: 272– 98 2 Staessen JA. Lancet 2000; 355: 865– 72.

Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza y uso de otros hipotensores. Modelo 2: Modelo 1 + BMI, I. Cintura/cadera, educación, tabaco, alcohol y actividad física. Modelo 3: Modelo + PAS, PAD, insulina en ayunas, hipercolesterolemia, enfermedad CV, ERC, historia familiar de diabetes

Efectos metabólicos del Carvedilol y Metoprolol en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión Estudio GEMINI (Cambio respecto basal: 0. 02%, p=0, 65) (Cambio respecto basal: 0. 15%, p=0, 001) Nº de Participantes: 1235 Carvedilol 454 390 449 452 453 454 Metoprolol 654 550 643 655 657 Bakris GL. JAMA 2004, 292: 2227 -36

Comparación tratamiento Carvedilol / Metoprolol Estudio GEMINI Grupo Carvedilol Grupo Metoprolol R. R (IC 95%) P Reducción resistencia insulina (HOMA-IR) -9, 1% -2, 0% -7, 2% (-13, 8 a -0, 2) <0, 004 Incremento Hb. A 1 c >0, 5% 22% 30% 0, 64 (0, 49 -0, 85) <0. 002 Incremento Hb. A 1 c >1% 7% 14, 2% 0, 46 (0, 3 -0, 7) <0, 001 Reducción EUA (albúmina/creatinina) -14, 0 % +2, 5% -16, 2% (25, 3 -5, 9) <0. 03 Desarrollo de microalbuminuria 6, 4% 10, 3% 0, 6 (0, 36 -0, 70) <0, 04

Angiotensina II

LIFE: Diabetes de inicio reciente Intención de tratamiento Tasa de criterio de valoración 0, 10 0, 09 Atenolol (n = 3. 979) 0, 08 Losartán (n = 4. 019) Atenolol 0, 07 0, 06 Losartán 0, 05 0, 04 0, 03 0, 02 Reducción del riesgo ajustado 25%, p <0, 001 Reducción del riesgo no ajustado 25%, p <0, 001 0, 00 Mes del estudio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17 -20, 2002. 54 60 66 23

New-onset diabetes (n=362) ALPINE No of patients 9 8 HCTZ p<0. 05 Candesartan 7 6 5 4 3 2 1 0 Lindholm LH, J Hypertens 2003

Mean change of 2 -h OGTT in a sub-sample from baseline to 12 months (n=98) S-insulin (ml. U/L) 30 p<0. 001 P-glucose S-insulin/P-glucose (mmol/L) 1 4 p<0. 001 p<0. 01 3 20 2 0. 5 10 1 0 0 0 -1 -10 -0. 5 HCTZ Candesartan Baseline 12 months 55. 3 81. 7 58. 1 52. 3 HCTZ Candesartan 5. 56 6. 29 5. 63 5. 26 HCTZ Candesartan 9. 2 12. 4 9. 5 9. 4 Lindholm LH, J Hypertens 2003

CHARM-Overall: New diagnosis of diabetes mellitus Proportion of patients (%) 12 202 (7. 4%) 10 Placebo 8 p=0. 020 163 (6. 0%) 6 Candesartan 4 2 HR 0. 78 (0. 64 -0. 96) 0 0 Candesartan 2715 Placebo 2721 1. 0 2565 2501 2. 0 2395 2304 3. 0 3. 5 1662 1622 years

Cardiovascular Therapies and Risk for Development of Diabetes • • • CAPPP STOP-2 HOPE INSIGHT. LIFE ALLHAT ANBP-2 SCOPE ALPINE CHARM INVEST 106. 000 pacientes 94% de los pacientes tenían una edad ≥ 60 años 88. 000 pacientes no tenían diabetes en la visita basal 14. 590 negros y 13. 391 “Hispanicos” Seguimiento de 1 a 8 años. Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 509 – 12

% Reducción de DM “de novo” en ensayos clínicos controlados por grupos de tratamiento IECA ó ARA 2 CA + IECA ó ARA 2 CA SOLO Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 509 – 12

Potencial diabetogénico de las combinaciones de diuréticos tiazídicos y betabloqueantes en pacientes hipertensos A meta-analysis of available trials Trial Paño N Seg Edad Riesgo Sec T B RR 95%IC ALLHAT 2002 21. 294 4, 9 67 29 T 41% 0. 77 (0. 71 -0. 84) CAPPP 1999 10. 413 6, 1 53 6 TóB 0. 89 (0. 78 -1. 03) INSIGHT 2000 5. 019 3, 5 65 14 T 40% 0. 70 (0. 54 -0. 90) INVEST 2003 16. 176 2, 7 66 29 B 60% 0. 85 (0. 77 -0. 95) LIFE 2002 7. 998 4, 8 67 18 B 58% 0. 75 (0. 64 -0. 88) NORDIL 2000 10. 154 4, 5 60 9 TóB 48% 0. 87 (0. 73 -1. 03) STOP-H 2 1999 5. 985 5, 0 76 33 TóB 29% 0. 97 (0. 76 -1. 23) 0. 81 (0. 77 -0. 86) TOTAL 76959 36 581 Clásicos 40 368 Nuevos 0, 5 0, 6 0, 8 1 1, 25 1, 67 Riesgo Relativo Mason JM. J Hypertens 2005; 23: 1777– 1781 Favorece nuevos 2 Favorece clásicos

Estudio T B Diab Novo Nuevos Ttos Diab Novo Dur. Años p NNT/año NNT/30 a CAPPP 5230 380 5183 337 6, 1 0, 39 125 763 25 INSIGT 2511 137 2508 96 3, 5 0, 01 59 207 7 LIFE 3979 319 4019 241 4, 8 0, 001 50 240 8 2 amlodip 6766 295 3954 132 2 0, 006 91 182 6 4 amlodip 6766 302 3954 154 4 0, 04 167 668 23 2 lisino 6766 295 4096 101 2 <0, 1 53 106 4 4 lisino 6766 302 4096 119 4 <0, 01 63 252 8 INVEST 11309 589 11267 499 2, 7 <0, 05 125 338 11 HOPE 2883 155 2837 102 5 <0, 001 56 280 9 ALHAT

Structure Activity Relationship Losartan Irbesartan Telmisartan c. Log. D = 0, 64 c. Log. D = 1, 28 c. Log. D = 4, 6 Lipophilicity, Potency Eprosartan no PPAR Activation

AT 1 -Receptor Blockers Activate PPAR EC 50 Pioglitazone 0. 2 mmol/L EC 50 Telmisartan 5. 02 mmol/L EC 50 Irbesartan 26. 97 mmol/L EC 50 Losartan >50 mmol/L Schupp M et al. , Circulation 2004, 109: 2054 -2057

Efecto de ARA-2 sobre PPAR Benson et al. Hypertens 2004; 43: 993– 1002

Tratamiento de la HTA y DM de Novo • Tratamientos con posibilidad de incrementar la aparición de diabetes mellitus (Tiazidas y Betabloqueantes) • Tratamientos metabólicamente neutros (Calcioantagonistas) • Tratamientos que reducen la aparición de diabetes mellitus (IECA y ARA II). • Nuevos mecanismos de protección en algunos de estos agentes

Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

The Uppsala Study: Estudio multivariante de las variables identificadas como factores de riesgo de IAM después de los 60 años Excluyendo proinsulina Incluyendo proinsulina Riesgo relativo p p Con Tratamiento Antihipertensivo (n=291) Cambio en glucosa 1. 50 (1. 25 - 1. 78) 0. 0001 1. 29 (1. 06 - 1. 55) 0. 01 Relación LDLc/HDLc 1. 32 (1. 10 - 1. 51) 0. 004 1. 28 (1. 05 - 1. 49) 0. 02 Pro-insulina intacta NA NA 1. 33 (1. 01 - 1. 78) 0. 05 Sin Tratamiento Antihipertensivo (n=1358) Cambio en glucosa 1. 04 (0. 86 - 1. 24) 0. 72 0. 99 (0. 81 - 1. 21) 0. 98 Relación LDLc / HDLc 1. 42 (1. 22 - 1. 67) >0. 0001 1. 39 (1. 18 - 1. 61) 0. 0001 Cambio en PAS 1. 24 (1. 03 - 1. 48) 0. 02 1. 26 (1. 01 - 1. 55) 0. 04 NA NA 1. 38 (1. 13 - 1. 67) 0. 0016 Pro-insulina intacta Dunder K. BMJ 326: 681 -84, 2003

Glucemia & Eventos CV Meta-Regression Analysis • • 20 estudios 95. 783 personas. Seguimiento medio 12, 4 años (4 -18 años) 1. 193. 231 personas-años Glucemia basal y glucemia postpandrial 3. 707 eventos CV tabulados según glucemia basal Glucemia 75 mg/dl (4. 2 mmol/L) RR = 1 Coutinho M et al. Diabetes Care. 1999; 22: 233 -240.

Riesgo Relativo G & Eventos CV: Meta-Regression Glucosa Ayunas 2 h Glucosa RR 72 108 144 180 198 NB: 2 h G=140: RR=1. 58 (1. 19 -2. 10) 72 90 108 126 144 163 Ayunas G=110: RR=1. 33 (1. 06 -1. 67) Después de retirar todos DM: P = 0. 0006 for 2 h G P = 0. 06 for FPG Coutinho M, Gerstein HC et al. Diabetes Care. 1999; 22: 233 -240.

Glucemia en ayunas vs. ECV Estratificado por sexo y ajustado por edad 4. 0 Riesgo (95% IC) Total ACV Muerte CV Total CI 2. 0 1. 0 0. 5 Riesgo: 21% (IC 18 -24) incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa 4. 5 5. 0 5. 5 6. 0 6. 5 Riesgo: 23% (IC 19 -27) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa 7. 0 7. 5 4. 5 5. 0 5. 5 6. 0 6. 5 Riesgo: 19% (CI 15 -22) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa 7. 0 7. 5 4. 5 Glucosa en ayunas 5. 0 5. 5 6. 0 6. 5 7. 0 7. 5 Diabetes Care 2004: 2836

Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

Estadios de la Diabetes tipo 2 en relación con la función de las células-ß UKPDS: Pérdida progresiva de células-ß Función células-ß(%) 100 Pacientes tratados con Insulina, Metformina, Y Sulfonylureas 75 Rejuvenecimiento Preservación 50 Desaceleración 25 IGT Diabetes Tipo 2 Fase III Hiperglucemia postprandial 0 -12 -10 -6 -2 0 2 Años desde el diagnóstico 6 10 12 Bell DSH, The Endocrinologist 2004

A Century of Diabetes Care an m hu ted t a rs Fi tre Type 1 su H NP Insulin therapy 1900 1920 Type 2 lin 1950 in s lin og l u a s er in an th n n a p li u m m s In Hu Pu y ap DCCT 2000 Meglitinides Glitazones Alpha-glucosidase Inhibitors Biguanide Sulfonylureas Insulin therapy Diet 1900 1920 1950 UKPDS 2000

Hb. A 1 c (%) Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with Type 2 diabetes 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7. 7% NHANES 88 -94 Koro CE. et al. , Diab Care 2004; 27: 17 -20. 7. 9% NHANES 99 -00

Conclusión 1 • Hipertensión y diabetes están fuertemente relacionados • El tratamiento con Betabloqueantes y tiazidas puede favorecer la aparición de DM de novo • No existen ensayos clínicos diseñados específicamente sobre este problema, por lo que los resultados presentados están sujetos a discusión • El beneficio del tratamiento con hipotensores clásicos supera con mucho el riesgo inducido por los efectos secundarios

Conclusión 2 • Los tratamientos con actividad sobre el sistema RAA parecen reducir la aparición de DM de novo al bloquear los efectos diabetogénicos de la AT II • Algunos ARA 2 pueden reducir la resistencia a la insulina por su efecto activador PPAR • Debemos implicarnos y ser mas agresivos en la prevención y tratamiento precoz de la hiperglucemia • El umbral de diagnóstico de DM se ha establecido por la aparición de microangiopatía (retina/riñón) no por su efecto sobre la morbi-mortalidad cardiovascular