Prevence a monosti lby erektiln dysfunkce vznikl po

Prevence a možnosti léčby erektilní dysfunkce vzniklé po radikální prostatektomii Azat Khamzin UK FN Brno, LF MU Brno

Úvod • • • ↑ výskytu karcinomu prostaty (KP) ↑ Dg lokalizovaného KP u mladých mužů ↑ počtu radikálních prostatektomií (RP) erektilní dysfunkce (ED) po RP- častý problém snaha zachovat kvalitu sexuálního života návrat erektilní funkce po RP se šetřením nervově -cévních svazků(n-c) u 16 -85% pac. v průběhu cca 6 -24 měsíců Literární údaje poskytují informaci o benefitu aktivního přístupu k této problematice

Faktory ovlivňující ED po RP kvalita erekce před operací – – věk – cévní onemocnění – obezita – kouření – motivace pacienta – rozsah tumoru – zkušenost chirurga – druh RP (retropubická, laparoskopická, robotická) – technika operace: se šetřením n-c svazků bez šetření n-c svazků

Prediktivní faktory návratu erektilní funkce po RP • věk pod 60 let • absence cévních onemocnění (např. cukrovka, hypertenze, onemocnění srdečních cév, dyslipidemie) • nekuřák • nízký předoperační staging • absence komplikací při RP se šetřením n-c sv. • motivovaný pacient

Informace před RP • stav erektilní funkce (mezinárodní dotazník sexuálního zdraví muže - IIEF-5) před RP • informovanost pacienta ohledně komplikací • pacient by měl vědět, že o šetření n-c sv. se rozhoduje až v průběhu operace

Patofyziologie ED • Erekce je komplikovaný řetěz hormonálního systému a neurovaskulárních změn v kavernózní tkáni (relaxace lakun kavernózních těles-hladkého svalstva, dilatace artérií, venookluze). • ED je definována jako neschopnost dosáhnout a/nebo udržet erekci, dostačující pro uspokojivý sexuální styk.

Patofyziologie ED po RP • poškození kavernózních nervů • „neurapraxia“-dočasný deficit kavernózních nervů • „neurapraxia“ trvá cca 12 -18 měsíců a spouští kaskádu dalších patofyziologických mechanizmů: ↓ přísunu O 2 k bb kavernózní tkáně → stálá hypoxie → chybění erekce → rozvoj fibrózy kavernózních těles (první 3 měs. ) → ↑venózního úniku → dlouhodobě trvající ED

Další aspekty patofyziologie ED po RP • apoptóza v kavernózní tkáni - další možná významná komponenta v patofyziologii ED po RP • další možná komplikace - redukce arteriálního přítoku po přerušení větví a. pudenda int.

Prevence ED po RP • Předoperační prevence • Peroperační prevence • Pooperační prevence (rehabilitace erektilní funkce)

Předoperační prevence ED po RP • V současné době neexistuje účinná předoperační prevence ED po RP • Experimentálně se zkouší několik látek, potenciálně schopných regenerovat kavernózní nervy (růstové hormony, antirejekční preparáty apod. )

Peroperační prevence • Nervy šetřící RP – otevřená radikální retropubická – laparoskopická – robotická • Peroperační elektrostimulace erigentních nervů • Interpozice neurálního štěpu (fragmenty n. suralis)

Peroperační prevence (nervy šetřící RP) • kriteria k provedení nervy šetřící RP – stadium onem. : c. T 1 c, PSA<10, Gleason score(GS) <7 – peroperační nález (anatomické poměry, rozsah Tu) • bilaterální šetření n-c svazků • unilaterální šetření n-c svazků • určitý stupeň „neurapraxie“ je nevyhnutelný i při precizní preparaci n-c svazků.

Peroperační prevence (elektrostimulace nn. erigentes v průběhu operace) • Dle výsledků současných studí, peroperační elektrostimulace u RP se šetřením n-c svazků má minimální vliv na erektilní funkci po operaci

Peroperační prevence (použití neurálního štěpu) • neurochirurgická technika při poškození periferních nervů • jako donor se používá n. suralis • umístění nervového štěpu v průběhu RP bez šetření n-c svazků • nejsou randomizované studie

Peroperační prevence ED (závěr) Precizní technika provedení nervy šetřící (buď bilaterálně či unilaterálně) operace je v současné době nejúčinnější prevencí vzniku ED po radikální prostatektomii

Pooperační prevence ED po RP • Intrakavernózní aplikace vazoaktivních látek (ICI) • Vakuová zařízení – (VZ) • Perorální rehabilitace - PDE-5 inhibitory (PDE-5 i)

Pooperační prevence (ICI) Poprvé Montorsi a spol v r. 1997 • Intrakavernózní injekce (ICI) – prostaglandin E 1 (PG E 1) 3 x týdně v průběhu 3 měsíců – výsledky: • návrat spontánní erekce 6 měs. po operaci u 67% pac. • návrat spontánní erekce v kontrolní skupině u 20% pac. V době, kdy probíhala tato studie ještě nebyly uvedeny do praxe PDE 5 -inhibitory (PDE 5 -I) – proto nebyla zkoumána reakce na jejich podání

Pooperační prevence (ICI) Gontero P a spol. 2003 • ICI PG E 1 u pac. s ED po RP bez šetření n-c sv. • 36 pac. ICI během 3 měs. po RP (časná RHB) • 37 pac. ICI v době 4 -12 měs. po RP • doppler USG penisu v (12 měs. ) + subj. stav. VÝSLEDKY: – signifikantní zlepšení parametrů po časné Th (stupeň erekce, lepší erektilní odezva, průtoková rychlost alespoň v jedné kavernózní a. ) – špatná tolerance časné Th - výskyt bolestivých erekcí - ↑ drop out rate Autoři této studie zdůrazňují efektivitu ICI u pac. , kde by byl účinek PDE 5 -I s velkou pravděpodobností nulový

Pooperační prevence (ICI) Mulhall a spol. • nerandomizovaná, pozorovací studie – n-58 (3 x týdně ICI) – kontrolní skupina (n-74) – bez léčby • výsledky po 18 měs. : – muži první skupiny (penilní rehabilitace) udávali • lepší spontánní erektilní funkci • lepší odezvu na PDE-5 I

Pooperační prevence (transuretrální aplikace) Costabile a spol. r. 1998 • transuretrální aplikace PG E 1 u 384 pac. s ED po RP • zahájení léčby v průběhu 3 měs. po RP • dávky (125 a 250 ug) s násl. ↑na 500 -1000 ug • výsledky: u 70% pac. při Th. pod dohledem – erekce, dostatečná pro koitus – tito pac. byli randomizovaní do 2 sk. s 3 měs. léčbou: 1. sk. - pac. si aplikovali PG E 1 (koitus u 42, 5%) 2. sk. – pac. si aplikovali placebo (koitus u 6, 6 %) • vedlejší účinky: bolesti v penisu pálení v uretře

Pooperační prevence (transuretrální aplikace PG E 1) Raina a spol. r. 2005 (I. studie) • PG E 1 (250, 500 či 1000 ug), n-54 (ED po RP s šetřením a bez šetření n-c sv. ) • podmínkou ke zařazení do studie byla 6 měsíční trvání ED po RP • výsledky: – v průběhu léčby 55% pac. bylo schopno dosáhnout a udržet erekci dostačující pro styk – 48 % pac. - dlouhodobá Th (medián 2, 3 r. ) – dobrá tolerance Signifikantní rozdíl v odezvě mezi pacienty po RP se šetřením n-c sv. (n-34) či bez šetření n-c sv. (n-20) nebyl zjištěn

Pooperační prevence (ICI a transuretrální aplikace PG E 1) - závěr • Výsledky četných studií ukazují na vysokou efektivitu ICI v rehabilitaci erektilní funkce po RP, avšak vzhledem k invazivitě je i vysoké procento pacientů špatně snášejících tuto modalitu (zvýšení „drop out rate“) • Transuretrální aplikace vazoaktivních látek není dostupná pro českého pacienta. Dle dosavadních studií je tato modalita méně efektivní a hůř se snáší

Vakuová zařízení (VZ) • VZ - efektivní pomůcka při Th. ED • jejích role v RHB ED není zcela jasná • mechanismus působení: – kavernózní tělesa jsou naplněna venózní krví (výsledek navození nízkého atmosférického tlaku kolem penisu, není přítomná svalová relaxace)

VZ Raina a spol. 2000 (randomizovaná, prospektivní studie (efektivita VZ v zachování erekce u pac. s ED po RP se šetřením a bez šetření n-c sv. ) • n-109 • u 74 pac. - erekce pomocí VZ v průběhu 9 měs. • 35 pac. - kontrolní skupina – výsledky: • vysoká tolerance(60 pac. ze 74 – cca 81%) • u 19 pac. (32%) - spontánní erekce • u 10 pac. (17%) - pohlavní styk – kontrolní skupina: – u 13 pac. (37%) - spontánní erekce – u 4 pac. (29%) - pohlavní styk

VZ - závěr • pacienti, kteří používali VZ udávali subjektivně menší ztrátu objemu penisu, avšak objektivně to nebylo možné prokázat • přesto, že v léčbě ED po RP VZ zaujala své místo, v rehabilitaci erektilní funkce zatím nejsou tak efektivní • ischemie kavernózních těles, acidóza a chybění relaxace hladkého svalstva při použití VZ mohou mít teoreticky negativní účinek

Pooperační prevence (PDE-5 i) • • kardinální vliv na Th. ED po RP sildenafil (od roku 1998) tadalafil vardenafil absolutní kontraindikací všech PDE-5 i je současné podávání nitrátů či donorů oxidu dusnatého (může dojít k nežádoucímu snížení krevního tlaku)

Pooperační prevence (PDE-5 i) • mechanismus účinku: blokáda fosfodiesterázy typu 5 v kavernózních tělesech → ↑ hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (c. GMP) → uvolnění hladkého svalstva kavernózních těles → ↑ přítoku krve (efekt nastupuje jen po sexuální stimulaci, průměrně za 1 hod. (sexuální aktivita je časově vázána k užití léčby) PDE-5 i se liší mezi sebou dobou účinku: průměrný poločas sildenafilu a vardenafilu je kolem 4 hod. , tadalafilu - 17, 5 hod.

Pooperační prevence (PDE-5 i) • Faktory, ovlivňující efektivitu PDE– 5 i – nesmí být porušeno spojení mezi n-c svazky a hladkým svalstvem kavernózní tkáně penisu (šetření n-c svazků) – ↓ množství funkčních nervových vláken a tím odezvy hladkého svalstva zmenšuje efektivitu PDE-5 i – schopnost reagovat na léčbu PDE-5 I je přímo závislá na době po operaci (nejlepší odezva cca 18 -24 měs. po operaci)

Pooperační prevence (PDE-5 i) • Padma-Nathan a spol. r. 2003 • studie: n-76 (po RP se šetřením n-c sv. ) – začátek Th. -1 měs. po operaci, délka - 36 týdnů – 1. sk. (sildenafil 50 mg či 100 mg. na noc) – 2. sk. (placebo na noc) • výsledky (2 měs. po ukončení medikace): – 1. sk. (sildenafil) - spontánní erekce u 27%, zlepšení kvality a počtu nočních erekcí – 2. sk. (placebo) – spontánní erekce u 4 % Dle samotných autorů jsou nutné multicentrické klinické studie

Pooperační prevence (PDE-5 i) Montorsi a spol. 2000 (placebem kontrol. studie): – výsledek: zlepšení kvality nočních erekcí po večerním podání sildenafilu Schwartz EJ a spol. 2004: – zmenšení fibrózy kavernózních těles po medikaci sildenafilem Katz SD, 2000, 2003; Desouza C a spol. 2002: – zlepšení vasodilatace endotelu po Th sildenafilem u pacientů se zhoršenou funkcí endotelu cév při onemocněních jako: cukrovka, hypertenze, hyperlipidemie Studie s tadalafilem či vardanafilem potvrzují jejich efektivitu (stejnou se sildenafilem) a snášenlivost

Pooperační prevence (PDE-5 i) - závěr • PDE-5 i nejsou efektivní při RP bez šetření n-c svazků • poměrně vysoká úspěšnost léčby PDE-5 i záleží na stupni traumatizace n-c sv. a době uplynulé po operaci • efektivita, snášenlivost a výskyt vedlejších účinků všech tří (tadalafil, vardenafil, sildenafil) PDE-5 i jsou podobné • nevýhodou je vysoká cena

Léčebné modality ED po RP • • PDE-5 i ICI VZ kombinována léčba: – ICI + PDE-5 i • chirurgická léčba – implantace penilní protézy – současně s RP bez šetření n-c svazků – s odstupem po RP

Závěr I • ED po RP je častou komplikací, značně ovlivňující kvalitu života poměrně mladých mužů. Faktory ovlivňující rozvoj ED jsou různorodé • Poškození nervových vláken v průběhu operace vysvětluje bezprostřední pooperační ED, za čímž následuje patologie hladkého svalstva a fibróza kavernózních těles

Závěr II • Současné vědecké důkazy jsou založeny hlavně na konceptu nepřímých důkazů poškození kavernózní tkáně při dočasném pooperačním „erektilním tichu“ – proto časné zahájení rehabilitace je rozhodující • Dostupné studie obhajují názor, že časné zahájení léčebných modalit jako aplikace PGE-1 či PDE-5 I vede k dlouhodobému návratu erektilní funkce, anebo alespoň k dobré odezvě na perorální medikaci

Závěr III • Univerzální strategie rehabilitace erektilní funkce zatím není nalezena, avšak zahrnuje pravidelné, časné použití prostředků k dosažení erekce • Je důležité informovat pacienta ještě před operací, a pacient by si měl vybrat pro něj vhodnou léčebnou strategii po operaci • Pro výběr nejlepší léčebné strategie zatím chybí větší množství placebem kontrolovaných studií • Pří selhání konzervativních možností, máme k dispozici skoro 100% chirurgickou modalitu – implantaci penilní protézy