PREVALENCIA Y CARACTERSTICAS CLNICOPATOLGICAS BASALES ASOCIADAS A MUTACIONES

PREVALENCIA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS BASALES ASOCIADAS A MUTACIONES GERMINALES DELETÉREAS EN LOS GENES REPARADORES DEL ADN EN UNA COHORTE PROSPECTIVA DE PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CPRCm): ESTUDIO PROREPAIR-B. Josep-Maria Piulats 1, Rebeca Lozano 2, 3; Rafael Morales Barrera 4; Pablo Borrega 5; Aranzazu González de Alba 6; Jose-Carlos villa-Guzmán 7; Alvaro Montesa 8; Enrique González-Billalabeitia 9; Nuria Laínez 10; Pablo Lapuncina 11, Nuria Romero-Laorden 2, 12; Elena Castro 2, 13 en nombre de los investigadores del estudio PROREPAIR-B 1 Instituto Catala n de Oncologi a, Hospitalet; 2 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid; 3 Instituto de investigación Biomédica de Málaga ; 4 Hospital Univ. Vall D’Hebron, Barcelona; 5 Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres; 6 Hospital Univ. Son Espasses, Mallorca; 7 Hospital General Univ. Ciudad Real; 8 Unidad CNIO-IBIMA, HHUU Virgen de la Victoria y Regional de Málaga; 9 Hospital Univ. Morales Meseguer, Murcia; 10 Complejo Hospitalario de Navarra; 11 INGEMM, Idi. PAZ, Madrid; 12 Hospital Univ. La Princesa, Madrid; 13 Hospital Univ. Quirón Madrid #SEOM 2017

Disclosure Information q Employment: None q Consultant or Advisory Role: BMS, MSD, Novartis, Roche, Janssen, Astellas, Sanofi, Bayer, Clovis, VCN. q Stock Ownership: None q Research Funding: BMS, Pfizer, MSD, Janssen. q Speaking fees: BMS, MSD, Novartis, Roche, Janssen, Astellas, Sanofi, Bayer. q Grant support: Merck, BMS, Janssen. q Other: None #SEOM 2017

Introducción • Mutaciones germinales en los genes involucrados en la reparación del ADN predisponen al desarrollo a cáncer de próstata. 1 • Las mutaciones germinales en BRCA 2 (g. BRCA 2) son el evento genético que confiere el mayor riesgo (RR=8. 6 veces en hombres ≤ 65 años). 2 • Estudios retrospectivos sugieren que estos genes se asocian a enfermedad más agresiva y una supervivencia más corta. 3 -6 • Los defectos germinales y somáticos en las vías de la reparación del ADN se han correlacionado con respuesta a platino y PARPi, 7 -9 no existiendo resultados concluyentes respecto a su papel en tratamientos habituales para m. CPRC. 10 -11 • Recientemente, estudios NGS con series retrospectivas en paises anglosajones han identificado que las mutaciones germinales deletéreas en en los genes implicados en las vías de reparación del ADN (g. DDR) estarían presentes hasta en el 12% de los pacientes con CRPCm (5% BRCA 2). 12 -13 • PROREPAIR- B es el primer estudio prospectivo a nivel mundial que analiza especificamente la prevalencia e impacto clinico de estas mutaciones en el CPRCm 1. Eeles, Nat Rev. Urol, 2014; 2. Kote-Jarai, BJC, 2011; 3. Leongamonlert, BJC, 2012; 4. Castro, JCO, 2013; 5. Castro, JCO, 2015; 6. Na, Eur. Urol, 2017; 7. Cheng, Eur Urol, 2016 ; 8. Kumar Nat Med, 2016; 9. Mateo, NEJM 2015; 10. Annala, Eur Urol, 2017; 11. Hussain, ASCO 2017, Abstract 5001; 12. Robinson; Cel, 2015; 13. Pritchard et al. NEJM 2016

Diseño del estudio FRECUENCIA Y ASOCIACIONES BASALES IMPACTO CLINICO Romero-Laorden et al, abs. O-37 SEOM 2017 Castro et al, LBA 32 – ESMO 2017

Selección de pacientes – Firma de consentimiento informado. – Mayores de 18 años confirmación histológica del diagnóstico de cáncer de próstata. – Estado de portador de g. DDR desconocido al momento de inclusión en el estudio. – Diagnóstico confirmado de Cáncer de Próstata Resistente a la castración metástatico (CPRCm): • Testosterona <50 ng/m. L en el contexto de LHRHa continuo u orquiectomía. • Progresión por PSA (3 ascensos consecutivos desde nivel nadir, con al menos uno >50% y al menos >2 ng/m. L totales sobre nadir). • Enfermedad metástica (M 1) en GGO, TC o RMN (ganglionar, ósea or visceral). • Pacientes en que la fecha de diagnóstico de CPRCm no pudo ser corroborada fueron excluidos del estudio. • Un máximo de 6 meses desde el diagnóstico de CPRCm a la inclusiñón en estudio erán permitidos. – Todos los pacientes deben ser candidatos a iniciar tratamiento con un fármaco aprobado para esta enfermedad que haya demostrado beneficio en supervivencia global (docetaxel, cabazitaxel, enzalutamida, abiraterona o radio 223) en un período máximo de 6 meses desde su inclusión.

PROREPAIR-B: diagrama CONSORT PROREPAIR-A * Ambispectivo * Estatus mutacional conocido/desconocido pero Hª familiar * Caracterización tumoral PROSPECTIVO PROREPAIR-B 129 pacientes excluidos: • 77 empezaban 2 da, 3 ra o 4 ta línea para CPRCm a la inclusión • 21 pacientes habían pasado más de 6 meses desde CPRCm a la inclusión • 16 pacientes no cumplían los criterios preestablecidos en el estudio de CPRCm • 9 pacientes fueron considerados M 1 de acuerdo con resultados de PET, • 5 pacientes no recibieron nunca un tratamiento con demostrado aumento de SG • 1 paciente fue registrado dos veces en el estudio 551 pacientes consentidos 422 cribados para línea germinal 419 Pacientes elegibles De Enero de 2013 a Abril 2016 PROREPAIR-C * Prospectivo * Cáncer de Próstata de alto riego localizado * Línea germinal y somática 3 Casos fueron excluídos: • 2 fallos técnicos de secuenciación con imposibilidad de recuperar material para nuevo re-análisis • 1 paciente retiro consentimiento tras procesar analizar su muestra

SECUENCIACIÓN, ANÁLISIS, CLASIFICACIÓN VARIANTES SEQUENCING Pablo Lapunzina Elena Villaespin Maria I. Pacheco Elena Castro Nuria Romero-Laorden BIOINFORMATICS Angela del Pozo Juan Carlos Silla Lorena Magraner David Olmos VARIANTS CLASSIFICATION CHEK 1 Review panel Oncologist/Familiar cancer Molecular Pathologist Medical Geneticist Medical Oncologist Bioinformatics • • Se analizaron mutaciones exónicas y regiones UTR en 107 genes Aqui reportamos 24 genes incluídos en BROCA. Elena Castro Nuria Romero-Laorden Colin C. Pritchard Pablo Lapunzina David Olmos Rebeca Lozano Lorena Magraner Fatima Al-Shahrour ANALYTICAL CONFIRMATION by at least a second method: • • • esmo. org Sanger sequencing BROCA panel (University of Washington) MLPA

Resultados: Mutaciones identificadas Se validaron 38 aberraciones en 8 genes de la reparación del ADN (9. 1%)

Resultados: Frecuencias en el contexto de cáncer y población general 12. 6% Inferior Pritchard. NEJM 2016 Restrospective 3% i or Su EXAC (no-cancer) r pe 5% 9. 1% Superior PROREPAIR-B Su pe TCGA rio r 2, 1% Spanish (no-cancer) Colaboración con J Dopazo

Resultados: Asociaciones clínico-patológicas al diagnóstico

Resultados: Asociaciones clínico-patológicas Al desarrollo de CPRCm

Proporción supervivientes Resultados: Asociaciones clínico-patológicas Tiempo a la resistencia a la castración Tiempo (meses)

CONCLUSIONES • Nuestro estudio confirma la presencia significativa de mutaciones germinales en genes de DDR en población no seleccionada de pacientes con CPRCm. • La frecuencia de mutaciones en estos pacientes fue superior a la prevalencia en población general y tumores de próstata localizados (TCGA). • A priori no parecen existir diferencias en características basales al diagnóstico, si bien los pacientes BRCA 1/BRCA 2 parecen tener una tendencia a características de peor pronostico y un tiempo al desarrollo de enfermedad resistente a castración menor.

GRACIAS Unidad de Investigación en Cáncer de POR VUESTRA ATENCIÓN Próstata CNIO - IBIMA A los pacientes y sus familias ¿PREGUNTAS? AGRADECIMIENTOS Elena Castro David Olmos Investigadores PROREPAIR Email: nromerol@cnio. es Colaboradores en CNIO INGEMM Univ. Washington #SEOM 2017