PRESENTATION SESSION ARV Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr

PRESENTATION SESSION ARV Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr Estelle YOUL Février 2013

Semaine 1 – J 1 – Lundi 4 Fév. SESSION 1: 15 h 30 – 17 h 30 1. Pharmacothérapeutique : propriétés pharmacologiques des médicaments des 03 maladies 2. Classes et présentations pharmaceutiques des ARV 2

Semaine 1 – J 2 – Mardi 5 Fév. SESSION 2: 08 h 30 - 10 h 3. Propriétés pharamacologiques par groupe d’ARV -Pharmacocinétique pratique -Mécanisme d’action -Effets pharmacologiques -Interactions 3

LES ARV : DIFFERENTES CLASSES ET PRESENTATIONS Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr Estelle YOUL Février 2013

OBJECTIFS 1. Décrire les supports pharmaco-thérapeutiques de la PEC par les médicaments ARV 2. Classer les différents groupes de médicaments ARV 1. Préciser les différentes commercialisées par groupe. molécules 5

PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION 6

PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION 7

INTRODUCTION (1) Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) de type 1 et 2 : lentivirus appartenant à la famille des retroviridae. VIH 1 : type prédominant à l’échelle mondiale Rétrovirus, du fait de la présence de transcriptase inverse, ayant la propriété de “rétrotranscrire” le matériel génétique viral (ARN) en ADN, appelé proviral. 8

INTRODUCTION (2) Infection par le VIH : -induction d’un déficit immunitaire d’apparition lente et progressive et d’évolution chronique ; -exposition de l’organisme à des infections opportunistes ; -entraînant en l’absence de PEC, la mort du malade. 9

INTRODUCTION (3) A ce jour : aucun traitement n’élimine totalement le virus. PEC/ARV de l’infection à VIH : -réduction du taux de morbidité et de mortalité -retarde l’évolution vers le SIDA -accroissement de la durée de survie -amélioration de la qualité de vie de l’individu. 10

INTRODUCTION (4) • Les ARV = molécules de synthèse natures chimiques variées utilisées pour combattre les rétrovirus en général, le VIH en particulier. • Les ARV disponibles actuellement sont des virustastiques qui agissent sur le VIH en interférant avec son cycle de reproduction.

PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION 12

I. RAPPELS : STRUCTURE DU VIH

I. RAPPELS : CELLULES CIBLES • Ce sont les cellules présentant des récepteurs CD 4 à leur surface -lymphocytes TCD 4 (90% des cellules infectées) récepteurs+corécepteurs (CCR 5, CXCR 4) -monocytes/macrophages (5 à 7%) -cellules folliculaires dendritiques (ne sont pas productrice de virus) -cellules de Langerhans -cellules micro-gliales du cerveau

I. RAPPELS: CYCLE DE REPLICATION DU VIH • Fixation • Pénétration • Décapsidation

RAPPELS HISTORIQUES Début années 80 Découverte du VIH (VHI-1, VHI-2) 1987 AZT, Azidothymidine, Zidovudine Premier médicament antirétroviral (AMM) Monothérapie 1990 (1ére classe) Introduction des Analogues nucléosidiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) Bithérapie 1996 (2éme et 3éme classe) Développement des Inhibiteurs de la protéase (IP) et des Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Trithérapie 2000+ Développement de nouvelles molécules et de nouvelles (Nouvelles classes) classes : Inhibiteurs de fusion (IF), Inhibiteurs de l’Intégrase et les Inhibiteurs de la maturation.

RAPPELS HISTORIQUES • Le bévirimat ou PA 457 (laboratoire Myriad), est un inhibiteur de la maturation du VIH : - peu biodisponible, diffusant mal dans l’organisme ; -non actif chez certaines personnes (raisons génétiques); -réponse antivirale assez faible notamment chez ceux qui ont un virus résistant aux inhibiteurs de la protéase. • Actuellement, aucune molécule de cette nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs de la maturation n’est disponible.

RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES • Où en est on aujourd’hui avec la commercialisation des ARV? • Quelles sont les différentes classes d’ARV? • Quelles sont les molécules commercialisées ? • Quelles sont les présentations disponibles ? 18

PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION 19

II-CLASSES D’ARV (1) Il existe plusieurs critères de classification. -Chimique -Pharmacologique -Thérapeutique : Actifs sur VIH 1, VIH 1 et 2 Le critère pharmacologique qui tient compte du support d’action est le plus utilisé. 20

II-CLASSES D’ARV (2) • Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI, INt. TI, INNTI) • Les inhibiteurs de la protéase virale (IP) • Les inhibiteurs de fusion (IF) et les inhibiteurs du co-recepteur CCR 5 • Inhibiteurs de l’intégrase 21

II-CLASSES D’ARV (3) Les inhibiteurs de la transcriptase inverse Cette classe comprend : - Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) - Les inhibiteurs nucléotidiques transcriptase inverse (INt. TI) de la - Les inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse (INNTI) 22

II-CLASSES D’ARV (4) Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) v Ce sont des analogues des nucléosides naturels. v. Les nucléosides naturels: -Thymidine, -Adénosine, -Cytidine, -Guanosine Antagonisme compétitif (analogie du pharmacophore) 23

II-CLASSES D’ARV (5) les INTI et leurs analogues DENOMINATION ANALOGUE ZIDOVUDINE ou azidothymidine THYMIDINE STAVUDINE THYMIDINE LAMIVUDINE CYTIDINE EMTRICITABINE (dérivé fluoré de la lamivudine) CYTIDINE TENOFOVIR ADENOSINE DIDANOSINE ADENOSINE ABACAVIR GUANINE

II-CLASSES D’ARV (6) LES INTI Formule chimique Zidovudine (AZT) 3'-Azido-3'-deoxythymidine ou Azidothymidine (AZT) THYMIDINE 25

II-CLASSES D’ARV (7) LES INTI Formule chimique stavudine (d 4 T) THYMIDINE 2', 3'-Didehydro-3'-deoxythymidine ou 3'-deoxy-2'-thymidinene (D 4 T) 26

II-CLASSES D’ARV (8) LES INTI Formule chimique lamivudine (3 TC) CYTIDINE 3'-thia-2', 3'-dideoxycytidine; 3 TC 27

II-CLASSES D’ARV (9) Abbréviations, Noms chimiques des autres INTI DCI Abréviation, nom chimique Nucleoside reverse transcriptase inhibitors Zalcitabine DDC; dideoxycytidine Lamivudine 3 TC; dideoxythiacytidine Abacavir ABC; cyclopropylaminopurinylcyclo pentene Tenofovir disoproxil TDF; fumarate phosphinylmethoxypropylade nine (PMPA) Emtricitabine FTC; fluorooxathiolanyl cytosine 28

II-CLASSES D’ARV (10) Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) v. Ce ne sont pas des analogues des nucléosides naturels. § Efavirenz (EFV) § Névirapine (NVP) § Etravirine (EVR) § Rilpivirine (RPV) 29

II-CLASSES D’ARV (11) Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Ce sont des molécules structurellement et chimiquement non apparentées entre elles. 30

II-CLASSES D’ARV (12) Les inhibiteurs des protéases (IP) Certains sont des peptidomimétiques -Indinavir : IDV -Saquinavir : SQV -Ritonavir : RTV -Lopinavir = LPV (analogue structurel du ritonavir) -Atazanavir = ATV 31

II-CLASSES D’ARV (13) Les inhibiteurs des protéases (IP) D’autres non peptidiques: - Nelfinavir : NFV - Amprénavir (APV) et fosamprenavir = N, Ndisubstituted (hydroxyethyl) amino sulfonamide non peptidique (Adkins and Faulds, 1998) - Tipranavir : TPV 32

II-CLASSES D’ARV (14) Les inhibiteurs des protéases (IP) -Lopinavir = analogue structurel du ritonavir 33

II-CLASSES D’ARV (15) Les inhibiteurs des protéases (IP) Saquinavir Indinavir Amprénavir Lopinavir 34

II-CLASSES D’ARV (16) Les inhibiteurs des protéases (IP) Ritonavir Atazanavir Nelfinavir Fosamprenavir 35

II-CLASSES D’ARV (17) Autres classes -Les inhibiteurs de l’entrée -Inhibiteurs de fusion : Enfuvirtide, peptide synthètique de 36 acides aminés -Inhibiteurs de l’interaction avec le corécepteur CCR 5 : maraviroc - Les inhibiteurs de l’intégrase: raltégravir 36

MOLECULES ANTIRETROVIRALES (1) GROUPES CIBLE PHARMACOLOGIQUES D’ACTION Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Inhibiteurs nucléotidiques trancriptase inverse (INt. TI) Inhibiteurs non nucléosidiques de la trancriptase inverse (INNTI) Transcriptase inverse MOLECULES ET ABBREVIATIONS zidovudine (AZT) Didanosine (dd. I) Lamivudine (3 TC) Stavudine (d 4 T) Abacavir (ABC) Emtricitabine (FTC) Ténofovir disoproxil fumarate (TDF) Névirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirine (EVR) Rilpivirine (RPV) 37

MOLECULES ANTIRETROVIRALES (2) GROUPES CIBLES PHARMACOLOGIQUES D’ACTION Inhibiteur de l’intégrase MOLECULES ET ABBREVIATIONS Raltégravir (IT) Intégrase virale Inhibiteurs de la protéase Protéase virale Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Lopinavir–ritonavir (LPV/r) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFV) Darunavir (DRV) (IP) Inhibiteur de l’entrée du virus Gp 41 (protéine virale) Enfuvirtide (T 20) Corécepteur CCR 5 Maraviroc CELSENTRI 38

PLAN INTRODUCTION I. RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES II. CLASSES D’ARV III. PRESENTATIONS PHARMACEUTIQUES CONCLUSION 39

PRESENTATIONS • Quelles sont les molécules commercialisées ? • Quelles sont les présentations disponibles ? Présentations par classes d’ARV: - INTI - INt. TI - INNTI - IP - Inhibiteurs d’entrée - Inhibiteurs d’intégrase 40

PRESENTATIONS ADULTES 41

INTI Inj 200 mg Fl/20 ml IVL (1 H) : 1 à 2 mg/kg toutes les 4 H 42

INNTI 43

INHIBITEURS DES PROTEASES 44

Inhibiteurs de l’intégrase Inhibiteurs du corécepteur CCR-5 45

INHIBITEUR DE FUSION 46

QUELQUES ASSOCIATIONS Associations Médicamenteu ses Lopinavir+ Ritonavir (LPV/r) 3 TC+d 4 T ZDV+3 TC Dosage (mg) 133, 3+33, 3 200 + 50 150+30 150+40 300+150 Classe thérapeutique IP INRT Nom commercial Kaletra® (Abbott) Combivir® (GSK) 2 2 2 Aluvia® (Abbott) Dose journalière 6 47

QUELQUES ASSOCIATIONS Associations ZDV+3 TC+NV ABC+3 TC+ZD 3 TC+d 4 T+NVP 3 TC+d 4 T+NV Médicamenteu P V P ses Dosage (mg) 300+150+200 300+150+300 Classe INTI + INNTI thérapeutique 150+30+200 150+40+200 INTI + INNTI Nom commercial Trizivir® (GSK) Dose journalière 2 2 48

QUELQUES ASSOCIATIONS Associations TDF + FTC + Médicamenteus EFV es Dosage (mg) Classe thérapeutique TDF + FTC 300 / 200 / 300 / 200 mg 600 mg INRT + INNRT INTI ABC + 3 TC 600 / 300 mg INTI Nom commercial ATRIPLA BMS et Gilead Truvada® (Gilead) Kivexa® Dose journalière 1 1 1 49

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES http: //www. grandir. sidaction. org/ 50

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES : INTI ARV (Abréviation) Compagnie (nom commercial) Dosage/forme pharmaceutique Présentation Zidovudine GSK (Retrovir®) 10 mg/ml solution buvable. Flacon 200 ml Cipla (Zidovir®) 50 mg/5 ml solution buvable. Flacon 100 ml Antivir® 10 mg/ml sirop. Flacon 60 ml/200 ml Combinopharm 50 mg/5 ml solution buvable. Flacon 200 ml Lamivudine GSK (Epivir®) 10 mg/ml solution buvable. Flacon 240 ml Cipla (Lamivir®) 10 mg/ml solution buvable. Flacon 100 ml Lamivir® 10 mg/ml sirop. Flacon 60 ml Didanosine BMS (Videx®) poudre: 2 g de principe actif vendu en flacon pour reconstitution avec de l’eau et des anti -acides.

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES AUTRES INTI § Stavudine (d 4 T) Poudre pour Suspension buvable 5 mg/5 ml § Stavudine (d 4 T) Gélule 15 mg § Abacavir (ABC) Sirop 100 mg/5 ml § Emtricitabine (FTC) Sirop 10 mg/ml

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES : INNTI ARV (Abréviation) Efavirenz Nevirapine Compagnie Dosage/forme Présentation (nom pharmaceutique commercial) Merck&Co. , Inc (Stocrin®) Viramune® 50 mg comp Boîte de 30 200 mg gélules Boîte de 90 10 mg/ml suspension. Cipla 50 mg/5 ml (Nevimune®) suspension. Flacon 240 ml Flacon 100 ml & 25 ml (PTME)

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES : IP ARV (Abréviation) Compagnie (nom commercial) Dosage/forme Présentation pharmaceutique Ritonavir Abbott (Norvir®) 80 mg/ml Flacon 450 ml solution buvable. (5 x 90 ml) Ritonavir + Lopinavir Abbott (Kaletra®) 20 mg+80 mg/ml Flacon 300 ml solution buvable. (5 x 60 ml) Nelfinavir Roche (Viracept®) 50 mg/g, poudre Flacon 144 g pour suspension.

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES Associations à dose fixe D 4 T + 3 TC + NVP Comprimé 6 mg + 30 mg + 50 mg (Cipla) D 4 T + 3 TC + NVP Comprimé 12 mg + 60 mg + 100 mg (Cipla) D 4 T+3 TC+NVP Comprimé 5 mg + 20 mg + 35 mg D 4 T+3 TC+NVP Comprimé 10 mg + 40 mg + 70 mg

PRESENTATIONS PEDIATRIQUES Associations à dose fixe AZT+ 3 TC comprimé 60 mg + 30 mg AZT + 3 TC + NVP comprimé 60 mg + 30 mg + 50 mg ABC + 3 TC comprimé 60 mg + 30 mg ABC + AZT + 3 TC comprimé 60 mg + 30 mg

CONCLUSION • Plusieurs groupes pharmacologiques d’ARV dont certains peu fournis en molécules. • Connaissance des propriétés pharmacologiques des ARV pour comprendre les bases des associations. • Principes des associations : • • Recherche d’efficacité : synergie d’effet thérapeutique, éviter les résistances Recherche de la tolérance : éviter la majoration des toxicités.

Merci pour votre attention 58