PRADAXA V KLINICK PRAXI JAK NA TO M

PRADAXA® V KLINICKÉ PRAXI JAK NA TO ? M. Táborský Brno, 14. května 2012 1

Pradaxa® v klinické praxi - JAK NA TO Marie, 75 let, 65 kg FS diagnostikována před půl rokem (paroxysmální perzistující ) Hypertenze, hypercholestrolemie Stávající léčba - warfarin 5 mg , telmisartan 80 mg, propafenon 2 x 300 mg, simvastatin 20 mg, občas NSAID „Neukázněná“ - strava, INR kolísavé, kontroly obtěžující, nutná častá úprava dávky, nyní si stěžuje na alopecii. Cr. Cl 90 ml/min. Za 2 měsíce má podstoupit plánovanou cholecytektomii Je vhodná k léčbě Pradaxou®, bude profitovat z léčby, jsou lékové interakce, co v případě chirurgického zákroku……? JAK NA TO?

Pradaxa® Indikace léčby ve světle výsledků studie RE-LY Příhody/ Warfarin incidence rok % Srovnání vs warfarin a roční incidence % Dabigatran 110 mg 2 xd Dabigatran 150 mg 2 xd CMP nebo SE / 1, 71% 1, 54 % 1, 11% Hemoragická CMP / 0, 38% 0, 12% 0, 10% Ischemická CMP / 1, 14% 1, 28% 0, 86% Invalidizující a smrtelná CMP / 1, 01% 0, 94% 0, 66% Úmrtí ze všech příčin / 4, 13% 3, 75% 3, 64% Infarkt myokardu / 0, 64% 0, 82% 0, 81% Čistý klinický přínos*/ 7, 91% 7, 34% 7, 11% Jakékoliv krvácení / 18, 37% 14, 74% 16, 56% Závažné krvácení / 3, 57% 2, 87% 3, 32% • Intrakraniální krvácení / 0, 76% 0, 23% 0, 32% • Život ohrožující krvácení / 1, 85% 1, 24% 1, 49% • Gastrointestinální krvácení / 1, 07% 1, 15% noninferiorita, Vyšší superiorita, *CMP, SE, plicní embolie, IM, celkové úmrtí, závažné krvácení Warfarin –průměr času v požadovaném terapeitickém rozmezí INR 2, 0 -3, 0 (TTR)– 64, 4% Upraveno dle Vivek I. et al. J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 2 March 2012 účinnost bezpečnost 1, 57%

Pradaxa® Indikace léčby ve světle Čs. doporučení pro FS Doporučení pro prevenci tromboembolie dle rizikových faktorů CHA 2 DS 2 -VASc stratifikace Rizikové faktory Doporučená antitrombotická léčba Žádný rizikový faktor Minimální riziko CMP/TE Kyselina acetylsalicylová 75 -325 mg/den, nebo žádná antitrombotická léčba Preference: žádná antitrombotická léčba Počet rizikových faktorů = 1 Střední riziko CMP/TE Kyselina acetylsalicylová 75 -325 mg/den nebo Warfarin (INR = 2, 0 -3, 0 - optimální INR = 2, 5), případně Dabigatran 2 x 150 (2 x 110) mg /den* Preference: Warfarin (případně nová antitrombotika) Počet rizikových faktorů > 1 Vysoké riziko CMP/TE Warfarin (INR = 2, 0 -3, 0 - optimální INR = 2, 5), případně Dabigatran 2 x 150 (2 x 110) mg /den* Preference: Warfarin (případně nová antitrombotika) Čihák R. Doporučené postupy pro fibrilaci síní. Cor Vasa 2011; 53(Suppl 1): 27– 52

Pradaxa® Pacient indikovaný k léčbě Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory: – cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolie v anamnéze – EF LK < 40% – symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA – věk 75 let – věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze 1. 8. 2011 indikace schválena EMA po 50 letech jako 1. perorální antikoagulans po warfarinu pro pacienty s FS

Pradaxa® Jak dávkovat v běžné klinické praxi Doporučená denní dávka: 150 mg 2 x denně 4 Pradaxa® 110 mg 2 x denně musí – pacienti ≥ 80 let – pacienti současně užívající verapamil 4 Pradaxa® 110 mg 2 x denně zvážit u pacientů s vysokým rizikem krvácení 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805– 810. 2. Stangier J et al. Br J Clin Pharm 2007; 64: 292– 303. 3. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285– 295. 4. SPC Pradaxa® tvrdé tobolky 110/150 mg, 04/2012. .

PRADAXA® Doporučené dávkování *Zahrnuje • CMP/TIA/SE v anamnéze • ejekční frakce levé komory < 40% • symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle NYHA • věk 75 let • věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ICHS nebo hypertenze Pacient s FS a rizikovými faktory CMP* Zhodnocení funkce ledvin Cr. Cl <30 ml/min tj. < 0, 5 ml/s Cr. Cl 30 -50 ml/min tj. 0, 5 -0, 83 ml/s Kontraindikace Vysoké riziko krvácení 110 mg 2 xd Cr. Cl >50 ml/min tj. > 0, 83 ml/s Věk <75 let Verapamil Věk >80 let Věk 75 -80 let Nízké riziko TE a vysoké riziko krvácení Doporučená dávka Dávka ke zvážení 110 mg 2 xd Adaptováno z MV Huisman et al. Thromb Haemost 2012; 107. 5 150 mg 2 xd 110 mg 2 xd

PRADAXA® Doporučené dávkování *Zahrnuje • CMP/TIA/SE v anamnéze • ejekční frakce levé komory < 40% • symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle NYHA • věk 75 let • věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ICHS nebo hypertenze Pacient s FS a rizikovými faktory CMP* Věk >80 let Zhodnocení funkce ledvin 110 mg 2 xd Cr. Cl <30 ml/min tj. < 0, 5 ml/s Cr. Cl 30 -50 ml/min tj. 0, 5 -0, 83 ml/s Vysoké riziko krvácení Kontraindikace Cr. Cl >50 ml/min tj. > 0, 83 ml/s Věk 75 -80 let Věk >80 let Verapamil Věk <75 let Nízké riziko TE a vysoké riziko krvácení Doporučená dávka Dávka ke zvážení 150 mg 2 xd Adaptováno z MV Huisman et al. Thromb Haemost 2012; 107. 5 110 mg 2 xd 150 mg 2 xd

PRADAXA® - JAK NA TO Funkce ledvin – Co je důležité pro klinickou praxi 1. Z důvodu vyšší účinnosti doporučená dávka 150 mg 2 x denně pro většinu pacientů 2. Dabigatran je KI u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (tj. Cr. Cl < 30 ml/min; tj. < 0, 5 ml/s) 3. Proto před zahájením léčby dabigatranem by měla být zhodnocena funkce ledvin u všech pacientů k vyloučení KI 4. 110 mg 2 x denně zvážit u pacientů Cr. Cl 30 ‑ 50 ml/min (tj. 0, 5 – 0, 83 ml/s) a současně s vysokým rizikem krvácení 5. Během léčby posuzujeme renální funkce u každého nového klinického stavu, u kterého se předpokládá snížená funkce ledvin 6. U pacientů >75 let a u pacientů s poruchou funkce ledvin by tato měla být zhodnocena min. 1 x ročně

Pradaxa® - JAK NA TO - klinické použití 1 -4 Přechod Z warfarinu ráno R 150 Stop warfarin INR < 2 START večer Pradaxa® Z parenterální léčby (LMH) Z kontinuální léčby (heparin) Dabigatran podat 0‑ 2 h. před časem, na který připadá následující dávka parenterální léčby Dabigatran podat v době přerušení podávání kontinuální antikoagulační léčby Zdroj: SPC Pradaxa 04/2012

Pradaxa® - JAK NA TO - klinické použití 1 -4 Rychlý nástup účinku a předvídatelný antikoagulační účinek 1– 3 • během 0, 5 -2 hod. Pradaxa® zapomenutá dávka „pravidlo 6“ Čas před následující dávkou > 6 hodin – užít zapomenutou dávku < 6 hodin – dávku vynechat 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805– 810. 2. Stangier J et al. Br J Clin Pharm 2007; 64: 292– 303. 3. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285– 295. 4. SPC Pradaxa® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011.

Pradaxa® - lékové interakce a kontraindikace Není metabolizace CYP 450 Přípravek Účinek na plazmat. Doporučení pro podávání koncentraci dabigatranu Verapamil ↑ 20– 150% Podat nižší dávku - 110 mg 2 x denně Chinidin ↑ 50% Pečlivé klinické sledování Amiodaron ↑ 60% Pečlivé klinické sledování Klarithromycin ↑ 19% Pečlivé klinické sledování NSAID ↑ 50% Pečlivé klinické sledování Dronedaron ↑ 100% Není doporučeno Rifampicin ↓ 67% Není doporučeno Karbamazepin ↓ % není hlášeno Není doporučeno PPI, ranitidin Možné současné podávaní Dabigatran je kontraindikován u pacientů užívajících systémově podávaný ketokonazol, itrakonazol, takrolimus a cyklosporin Upraveno dle Huisman M et al. Thromb Haemost doi: 10. 1160/TH 11 -10 -0718; SPC Pradaxa 04/2012

Pradaxa® - JAK NA TO Je třeba hodnotit antikoagulační účinek? Pravidelná monitorace účinku není nutná!!! Pouze ve specifických stavech a situacích vhodné zhodnotit stav antikoagulace Urgentní stavy – nutnost akutní operace, závažné krvácení, předávkování, ischemická CMP vyžadující trombolýzu Identifikace pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí vůči dabigatranu Podezření nebo známá interakce s jinými léky Renální selhání Otázka compliance pacienta

Pradaxa® - JAK NA TO Je třeba hodnotit antikoagulační účinek? Co je třeba mít na paměti Přímá souvislost mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm jeho antikoagulačního účinku Výsledky testů souvisí s plazmatickou koncentrací dabigatranu: maximální a minimální hodnoty 1 x nebo 2 x denně v závislosti na dávkování. Pro hodnocení testů nutno znát čas užití poslední dávky Odběr v době minimální koncentrace=před užitím léku

Pradaxa® - JAK NA TO Monitorace účinku – VHODNÉ TESTY Orientační test : a. PTT • • • prodloužení > 80 s /2 -3 násobek vs norma při dávkování 2 x 150 mg denně zvýšené riziko krvácení prodloužení na 1, 5 násobek očekávaná antikoagulace (2 x 150 mg) možno 1 x 2 ročně u stabilizovaného pacienta v rámci pravidelného laboratorního screeningu, mnohem důležitější monitorace renálních funkcí!!! Specifický test: dilutovaný trombinový čas (Hemoclot®) • • • kvantitativní plazmatická koncentrace dabigatranu známy hodnoty pro terapeutické rozmezí je-li vyšší > 200 ng/ml zvýšené riziko krvácení Odběry ráno před podáním další dávky Normální hodnoty a. PTT a TT není klinický významný účinek

Pradaxa® - JAK NA TO Trombolýza u pacietů s akutní ischemickou CMP Fibrinolytická léčba musí být zahájena během 4, 5 hod. od vzniku příznaků mozkové příhody a po vyloučení intrakraniálního krvácení Pokud testy a. PTT, d. TT (Hemoclot test) ECT, TT nepřesahují horní hranice referenčních hodnot, lze zvážit užití fibrinolytik a. PTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; d. TT – dilutiovaný trombinový čas, ECT = ekarinový čas; TT = Trombinový čas; Huisman M et al. Thromb Haemost doi: 10. 1160/TH 11 -10 -0718; SPC Pradaxa 04/2012

Pradaxa® - JAK NA TO Akutní chirurgický výkon Léčbu dočasně přerušit Pokud situace dovoluje výkon odložit alespoň o 12 hodin od podání poslední dávky Pokud výkon nemůže být odložen, může být zvýšené riziko krvácení – zvážit riziko krvácení proti naléhavosti výkonu Koagulační testy mohou pomoci zhodnotit koagulační účinek dabigatranu = riziko krvácení – a. PTT, TT – semikvantitativní, pokud v normě = není klinicky významný účinek dabigatranu – Hemoclot test – kvantitativní, stanovení plazmatické koncentrace dabigatranu Pradaxa® SPC 04/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011; 123: 1436– 50

Dabigatran a chirurgický/invazivní výkon Riziko krvácení při operacích a invazivních výkonech Vysoké riziko Střední riziko Nízké riziko Neurochirurgické operace Břišní operace Stomatologické výkony Srdeční operace v mimotělním oběhu Urologické operace Dermatologické výkony Resekce aneurysmatu abdominální aorty Torakotomie Oční operace Velké cévní rekonstrukční operace (např. totální endoprotézy kyčelního či kolonního kloubu) Plastická chirurgie Velké ortopedické operace Biopsie solidních orgánů (např. jater, ledvin) J. Hradec. Medical Tribune, Kapitoly z kardiologie 4/2009

Pradaxa® - JAK NA TO Plánovaný chirurgický/invazivní výkon Dočasné přerušení léčby dle renálních funkcí a závažnosti výkonu Renální funkce (Cr. Cl ml/min; ml/s) Běžné riziko Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý výkon ≥ 80; ≥ 1, 33 24 dny před 2 dny před ≥ 50 – <80; ≥ 0, 83 –<1, 33 1– 2 dny před 2– 3 dny před ≥ 30 - <50; ≥ 0, 5 - <0, 83 2– 3 dny před (>48 hod. ) 4 dny před Případně zhodnotit účinek pomocí koagulačních testů - a. PTT, Hemoclot Z důvodu rychlého nástupu i odeznění účinku není pro většinu výkonů nutná překlenovací léčba Zahájení léčby po výkonu – co nejdříve jakmile je dosaženo plné hemostatické funkce Cr. Cl = creatinine clearance Pradaxa®: SPC, 04/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011; 123: 1436– 50; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107. 5/2012

Pradaxa® - JAK NA TO Krvácení - Jak postupovat Stejná opatření jako u pacientu léčených warfarinem výjimkou podávání vitamínu K Přerušit léčbu – kdy užita poslední dávka - koagulační testy – a. PTT, TT Zjistit zdroj krvácení – chirurgická zástava Náhrada krevních ztrát – hemodynamická podpora Zachování diurézy Celková hemostatika – krevní deriváty Dialýza 1, 2 1. Pradaxa® SPC 04/2012. Boehringer Ingelheim. 2. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; nnnnnnnnnnnnnnnn

Pradaxa® - JAK NA TO Postup v případě krvácení Pacient s krvácením léčený dabigatranem Lehké • Odložit následující dávku nebo dle situace léčbu přerušit Střední/závažné • • Symptomatická léčba Mechanická komprese Chirurgická zástava Náhrada cirkulujícího objemu a hemodynamická podpora Krevní transfúze Perorální podání aktivního uhlí (pokud byl přípravek užit před < 2 h. )* Hemodialýza Život ohrožující • • Zvážit podání r. FVIIa nebo PCC* Filtrace přes aktivní uhlí* r. FVIIa = rekombinantní aktivovaný faktor VII; PCC = prothrombin complex concentrates *Doporučení založené na omezených klinických zkušenostech; není zkušenost s dobrovolníky či pacienty. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116– 27 Dec 2011

Pradaxa® od 1. května s ÚHRADOU! E/ KAR, INT, NEU Přípravek je hrazen v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj. : a) nemožnost pravidelných kontrol INR b) nežádoucí účinky při léčbě warfarinem c) nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2, 0 3, 0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí d) rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to při dodržení terapeutické indikace dle souhrnu údajů o přípravku Výše úhrady: 70, - Kč/den (tj. 2100 Kč/měsíc) Balení: 60 nebo 180 tbl. Doplatek pro pacienta 110 mg/60 tbl. , 150 mg/60 tbl: 100, - Kč/měsíc (bez regulačního poplatku)

Pradaxa® - PROČ A JAK NA TO PROČ? 1. perorální schválené antikoagulans, které prokázalo vyšší účinnost a bezpečnost vs dobře kontrolovaný warfarin 1 Bez nutnosti monitorace – možnost ověřit účinek Roční výskyt CMP/SE(%) JAK NA TO 150 mg 2 x denně pro většinu pacientů z důvodu vyšší účinnosti v prevenci CMP* 110 mg 2 x denně -35% − ≥ 80 let nebo užívání verapamilu − zvážit u pacientů s rizikem krvácení Indikovat správným pacientům 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139– 1151. 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363: 1875– 1876 * vs warfarin

25

PRADAXA® Edukace pacienta

Porucha funkce ledvin Plazmatická koncentrace(ng/m. L) 250 Cr. Cl >80 m. L/min (n=6) Dabigatran z 85% vylučován renálně Cr. Cl >50 ≤ 80 m. L/min (n=6) 200 Cr. Cl >30 ≤ 50 m. L/min (n=6) Cr. Cl ≤ 30 m. L/min (n=11) 150 Hemodialýza (n=6) 100 50 0 0 4 8 12 16 Čas (hodiny) 20 24 48 Expozice dabigatranem se zvyšuje s poruchou funkce ledvin a koreluje se závažností poruchy funkce ledvin – zvyšuje se plazmatická koncentrace - účinek Plazmatický poločas dabigatranu se prodlužuje při poruše funkce ledvin Dabigatran může být částečně (62– 68%) odstraněn z plasmy hemodialýzou Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259– 68 96

ASA x Warfarin x Dabigatran: Výskyt závažných komplikací Fatální krvácení Bez léčby Intrakraniální krvácení Bez léčby Cévní mozkové příhody Bez léčby Celková mortalita Bez léčby Počet příhod na 100 000 pacientů léčených/sledovaných 1 rok Eikelboom JW: Accepted for publication in the Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2012 doi: 10. 1111/j. 1538 -7836. 2012. 04668. x

Dabigatran a chirurgický/invazivní výkon Jak postupovat při plánovaném výkonu • Zhodnotit riziko krvácení daného výkonu • Zhodnotit renální funkce pacienta stanovením Cr. Cl Běžný výkon Pacient s nízkým rizikem krvácení • Cr. Cl ≥ 50 ml/min. přerušit 1 -2 dny před výkonem • Cr. Cl < 50 ml/min. přerušit 2 -3 dny před výkonem Případně zhodnotit účinek pomocí koagulačních testů - a. PTT, Hemoclot SPC Pradaxa 02/2012; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107. 5/2012