POTPORA UTOM TIJELU CRINONE GELOM Velimir imuni Zavod

  • Slides: 47
Download presentation
POTPORA ŽUTOM TIJELU CRINONE GELOM Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske

POTPORA ŽUTOM TIJELU CRINONE GELOM Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13 Brijuni, 2013.

Ovulacija i razvitak zametka Adapted with permission from H. Reiss, ed, Reproductive Medicine A-Z

Ovulacija i razvitak zametka Adapted with permission from H. Reiss, ed, Reproductive Medicine A-Z 2

Funkcija žutog tijela P 4 nmol/L E 2 Pg/ml 90 75 INHIBIN A 60

Funkcija žutog tijela P 4 nmol/L E 2 Pg/ml 90 75 INHIBIN A 60 150 max. proizvodnja 45 200 100 30 50 WINDOW OF IMPLANTATION 15 dani LF 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 ŽUTO TIJELO LUTEOFOLIKULARNA TRANZICIJA FOLIKULOLUTEALNA TRANZICIJA 2. VAL FOLIKULOGENEZE

Faza žutog tijela - endometrij human Chorionic Gonadotropin Progesterone Nutrients EMD Serono, INC –

Faza žutog tijela - endometrij human Chorionic Gonadotropin Progesterone Nutrients EMD Serono, INC – SRBI – Mice Embryos 4

Faza žutog tijela - endometrij human Chorionic Gonadotropin Progesterone Nutrients EMD Serono, INC –

Faza žutog tijela - endometrij human Chorionic Gonadotropin Progesterone Nutrients EMD Serono, INC – SRBI – Mice Embryos 5

Progesteron – genomski i negenomski efekt • smanjuje broj ER ali i P 4

Progesteron – genomski i negenomski efekt • smanjuje broj ER ali i P 4 R • inhibira aromatazu, MMP, PAI-1 • potiče 17βHSD i sulfotransferazu • održava integritet lizosoma • utječe na ravnotežu NK-cells i NF-k. B • održava ravnotežu citokina – TGF-β; TNF- , IL • inhibira kontrakcije, kompetentnost cerviksa • kontrolira imuni odgovor • transformira endometrij u sekrecijski • povisuje receptivnost endometrija

Funkcija žutog tijela i luteoliza LH/HCG PRL oksitocin IL-1β TIMPS MMP muralna granuloza LH/HCG

Funkcija žutog tijela i luteoliza LH/HCG PRL oksitocin IL-1β TIMPS MMP muralna granuloza LH/HCG R teka luteinske st. T St. Progesteron P 4 25 -50 mg/dn ↑ 6 x MLS VLS G. St. granuloza luteinske st. ekspresija STAR/P 450 scc/3βHSD NO Estradiol E 2 Inhibin - A TNF- BCL-2 VEGF endotelne St. PGF 2 endotelin CL luteoliza → 12 -14 dana → reduciran odgovor na HCG/LH → PGF 2 / Endotelin / BCL-2 / TNF- / MMP → apoptoza – autofagocitoza – DNK fragmentacija

Slaba funkcija žutog tijela (CL) – nereceptivan endometrij Slaba funkcija CL • hormoni u

Slaba funkcija žutog tijela (CL) – nereceptivan endometrij Slaba funkcija CL • hormoni u FF – FSH, E 2 • folikulo-luteinska tranzicija • razina LH • expresija RLH • kolesterol / St. AR p. • steroidogeneza • angiogeneza - VEGF - angiopoetini • ovarijska rezerva • LH pulzatilnost • proizvodnja – P 4, E 2, Inh. A. - FR, Pg. S, Oxyt. Nereceptivan endometrij • razina P 4, E 2, A. • expresija receptora • angiogeneza • biosignali – citokini, FR • β 3 integrin • IGFBP-1, HB EGF • IL-1 / 11, TNF- • LIF • expresija HOXA 10/11 • pinopodi • sinkroni dijalog E-E • IVF → 50% žena glandulo-stromalna asinkronija

Slaba funkcija žutog tijela– nereceptivan endometrij Slaba funkcija CL • CL insufic. - 6%

Slaba funkcija žutog tijela– nereceptivan endometrij Slaba funkcija CL • CL insufic. - 6% + • stimulacija ovulacije • visoki FSH, E 2 • LH – P 4 • rana luteinizacija • agonisti/antagonisti • inhibicija LH • brojni folikuli – CL • aspiracija folikula • multiple punkcije • manjak granuloze • nenormalna F-L tranz. Nereceptivan endometrij CL insuficijencija • endometritis • endometrioza • hidrosalpinks • miom • PCOS • adenomioza • polip endometrija • CL → nagli porast P 4 – kratko- nagli pad P 4

Kako poboljšati receptivnost endometrija? • hormonska pomoć CL – P 4, HCG, E 2

Kako poboljšati receptivnost endometrija? • hormonska pomoć CL – P 4, HCG, E 2 • endoskopske operacije – tube, endometrioza, miom • liječenje upale • mršavljenje • dodatni lijekovi • ag Gn. RH • metformin • imunoglobulini • kortikosteroidi • heparin • recomb. LIF • biopsija endometrija

Kada potpora / nadomjestak žutom tijelu – receptivnost endometrija POTPORA • insuficijencija CL –

Kada potpora / nadomjestak žutom tijelu – receptivnost endometrija POTPORA • insuficijencija CL – prirodni ciklus • stimulacija ovulacije • indukcija ovulacije • medicinski pomognuta oplodnja • AIH / ITI / AID uz stimulaciju ovulacije • IVF • ICSI • krio ET / FET NADOMJESNO LIJEČENJE • IVF/ICSI uz donaciju oocita • krio ET nakon IVF-a uz donaciju oocita

Potpora žutom tijelu – PŽT : stimulacija ovulacije za IVF/ICSI • Progesteron – P

Potpora žutom tijelu – PŽT : stimulacija ovulacije za IVF/ICSI • Progesteron – P 4 • Progesteron i estradiol – P 4/E 2 • Humani korionski gonadotropin – HCG • parenteralno • rizik hiperstimulacije jajnika – OHSS • rizik “lažne biokemijske trudnoće”

Potpora žutom tijelu – PŽT : evidence based USPOREDBA DOGAĐAJ OR HCG/placebo P 4/placebo

Potpora žutom tijelu – PŽT : evidence based USPOREDBA DOGAĐAJ OR HCG/placebo P 4/placebo OPR 2, 38 (1, 32 -4, 29) 1, 34 (1, 01 -1, 79) HCG/P 4 OPR OHSS 1, 12 (0, 91 -1, 85) 3, 06 (1, 59 -5, 86) P 4 vag/P 4 IM OPR 0, 91 (0, 74 -1, 13) P 4 vag/P 4 IM ab. spont. 0, 94 (0, 3 -3, 1) E 2+P 4/samo P 4 CPR 1, 19 (0, 74 -1, 90) Cochrane SR, 2004 -2011.

Patofiziologija funkcije CL: potpora HCG-om • multipla CL – neprirodan manjak granuloze • postreceptorski

Patofiziologija funkcije CL: potpora HCG-om • multipla CL – neprirodan manjak granuloze • postreceptorski gubitak LH/HCG signalizacije • reduciran odgovor na HCG • umanjena proizvodnja VEGF – neovaskularizacije • potrebne visoke doze HCG – ponavljanje • dugačak poluživot HCG-a – 10 dana

Potpora žutom tijelu: HCG ponavljano UZV HCG HCG HCG test + HCG<100 i. j.

Potpora žutom tijelu: HCG ponavljano UZV HCG HCG HCG test + HCG<100 i. j. lažna biokemijska tr. -2 0 +5 OPU ET +10 +14 +21 M 5 tj. am.

Potpora žutom tijelu – PŽT : uz stimulaciju ovulacije za IVF/ICSI Progesteron – P

Potpora žutom tijelu – PŽT : uz stimulaciju ovulacije za IVF/ICSI Progesteron – P 4 intramuskularno • učinkovito • bolno • moguć apsces • alergije • plućne kompl. oralno mikronizirani • niža učinkovitost • sistemske nuspojave • metaboliti • rizik kolestaze • nepouzdana transformacija E oralno didrogesteron • nedovoljno ispitan? vaginalno • učinkovito • ↑ endometrij – ciljno • prihvatljivo • lokalne nuspojave

Potpora žutom tijelu progesteronom : optimalna doza i način primjene 1. Progesteron vaginalno •

Potpora žutom tijelu progesteronom : optimalna doza i način primjene 1. Progesteron vaginalno • Crinone 8% vaginalni gel (90 mg) jednokratno/dvokratno • Utrogestan – mikron. Progesteron → 3 x 200 mg/dnevno • Endometrin tabl. → 3 x 100 mg/dnevno • P 4 prsten 2. Progesteron oralno • Utrogestan 3 x 200 mg/dnevno • Duphaston 20 -30 mg/dnevno 3. Progesteron I. M. • 50 – 100 mg/dnevno • početak – 24 -48 h od aspiracije (max. 3 dana) • trajanje – 6 -10 tjedana OPR • dan HCG-a • OPU • ET 20, 8% 22, 7% 23, 6%

Što je CRINONE 8%? • bio-adhezivni vaginalni gel • mikronizirani progesteron • uljno-vodena emulzija

Što je CRINONE 8%? • bio-adhezivni vaginalni gel • mikronizirani progesteron • uljno-vodena emulzija • prethodno napunjen aplikator • 1, 125 g gela – 90 mg progesterona • diosgenin iz Meksičkog yam-a • lipofilna suspenzija • sadrži policarbofil – bio-adhezivni polimer • 3 -4 dana u rodnici • stabilan i netoksičan

Izravan učinak progesterona • Direct delivery from vagina to uterus – First-pass uterine effect

Izravan učinak progesterona • Direct delivery from vagina to uterus – First-pass uterine effect 1 hour 2 hours 3 hours Time 4 hours Penzias AS & Alper MM. Repro Bio. Med Online 2003

Razina progesterona u endometriju i krvi ng/ml 80 Razina u serumu p<0, 05 ng.

Razina progesterona u endometriju i krvi ng/ml 80 Razina u serumu p<0, 05 ng. P/mg protein Razina u endometriju p<0, 05 16 70 14 60 12 50 10 40 8 69, 7 30 6 20 4 10 2 11, 9 Vag. P IM P 11, 5 1, 4 Vag. P IM P Milles, FS, 1994.

Potpora žutom tijelu u IVF-u: metaanaliza 9 istraživanja - usporedba Crinone 8% vag. gel

Potpora žutom tijelu u IVF-u: metaanaliza 9 istraživanja - usporedba Crinone 8% vag. gel CPR Utrogestan vag. 3 x 200 mg IMP 4 – 50 mg 0, 91 (CI 0, 74 -1, 13) USPOREDIV UČINAK OPR 0, 94 (CI 0, 71 -1, 26) Zarutskie, FS, 2009. IMP 4 /Crinone 1 ili 2 x dnevno IMP 4 /Crinone 1 x dnevno ISTI EFEKT Dal Prato i sur. Repr. Bio. On. , 2008. Yanushpolsky, et al. Fert. Steril. , 2008.

Podjednako učinkovit kao im. progesteron u potpori žutom tijelu u IVF-u 22

Podjednako učinkovit kao im. progesteron u potpori žutom tijelu u IVF-u 22

Podjednako učinkovit kao im. progesteron u potpori žutom tijelu tijekom u IVF-u 23

Podjednako učinkovit kao im. progesteron u potpori žutom tijelu tijekom u IVF-u 23

Veće stope implantacija i kliničkih trudnoća u usporedbi s Utrogestanom 24

Veće stope implantacija i kliničkih trudnoća u usporedbi s Utrogestanom 24

Jedini vaginalni progesteron s jednokratnim dnevnim doziranjem 25

Jedini vaginalni progesteron s jednokratnim dnevnim doziranjem 25

Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 7 RCT • usporedba različitih vrsta P 4 –

Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 7 RCT • usporedba različitih vrsta P 4 – u IVF-u % Study ID CPR OR (95% CI) Weight Doody KJ 1, 01 (0, 80 -1, 29) 51, 79 Gaber S 1, 41 (0, 84 -2, 35) 9, 71 Simunic V 1, 09 (0, 65 -1, 81) 11, 32 Kleinstein J 0, 84 (0, 54 -1, 32) 16, 71 Ludwig M 1, 74 (0, 74 -4, 08) 3, 27 Ng E 0, 71 (0, 22 -2, 25) 2, 73 Tay PY 1, 08 (0, 48 -2, 41) 4, 48 Overall (I-squared=0, 0% p=0, 671) 1, 05 (0, 88 -1, 25) 1 1 100 10 Polyzos, FS, 2010.

Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 4 RCT • usporedba P 4 gel / mikroniz.

Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 4 RCT • usporedba P 4 gel / mikroniz. tbl. % Study ID CPR OR (95% CI) Weight Gaber S 1, 41 (0, 84 -2, 35) 23, 68 Simunic V 1, 09 (0, 65 -1, 81) 27, 60 Kleinstein J 0, 84 (0, 54 -1, 32) 40, 75 Ludwig M 1, 74 (0, 74 -4, 08) 7, 97 Overall (I-squared=0, 0% p=0, 671) 1, 12 (0, 86 -1, 45) 1 vaginalete 1 gel 100, 00 10 Polyzos, N. Et al. Fert. Ster. , 2010.

Pomoć žutom tijelu : Crinone / i. m. progesteron • 474 pacijentica < 40

Pomoć žutom tijelu : Crinone / i. m. progesteron • 474 pacijentica < 40 g. IVF rezultat Crinone 8%gel P 4 i. m. 50 mg. Porođaja 51, 7% 45, 4% * Spontani ab. 4, 7% 6, 3% * statistički značajno Silverberg, K. Fert. Steril, 2012.

Usporedba različitih oblika P 4: potpora CL u IVF-u VEĆINA STUDIJA I METAANALIZA IMP/P

Usporedba različitih oblika P 4: potpora CL u IVF-u VEĆINA STUDIJA I METAANALIZA IMP/P 4 vag. Gel / P 4 mikr. vag. Endometrin / P 4 prsten / DIDRO Podjednaki uspjeh OPR / Ab. spont. Yanushpolsky; Kahramani; Khan; Dal Prato; Gibbons; Schoolcraft; Tay Karande; Genesk; Doddy; Lan; Geber; Ng; Ludwig; Polyzos; Čanić • svi oblici P 4, put primjene, dozaža i trajanje → isti LBR • samo koterapija ag Gn. RH – poboljšanje uspjeha → OR 1, 19 van Linden, Cochrane SR, 2011. IMP 4 bolji od Crinona / uz antag Gn. RH Kaser; Propst; Bahceci Crinone bolji od IMP 4 ili Utrogestana Wang; Silverberg; Zarutskie

Pregnancy rates in ART Pregnancy Rates Fresh IVF-ET Yanushpolsky et al, n = 215*

Pregnancy rates in ART Pregnancy Rates Fresh IVF-ET Yanushpolsky et al, n = 215* donor egg Gibbons et al, n = 72* I. M. progesterone CRINONE FET Pessaries Lan et al, n = 200# Fresh IVF-ET Simunic et al, n = 266# 0 10 * ongoing pregnancy # clinical pregnancy 20 30 Percentage (%) 40 50 Yanushpolsky E et al. Fertil Steril 2008 Gibbons WE et al. Fert Steril. 1998. Lan VTN. Repro Bio. Med Online. 2008. 30 Simunic V et al. Fert Steril. 2007

Kontroverze o potpori CL: vag. gel/IMP 4 Niža razina P 4 u serumu –

Kontroverze o potpori CL: vag. gel/IMP 4 Niža razina P 4 u serumu – isti endometrij i CPR P 4 u krvi P 4 gel 1/2 x dnevno IMP 4 – 100 mg 35 -60 nmol/L 200 nmol/L endometrij CPR 90 – 100% In phase isti Gibbons, FS, 1998. ; Toner, HR, 2000. Visoki odnos E 2/P 4 u fazi CL – viši CPR Dodatak E 2 ne povisuje uspjeh 11 studija / 2524 pacijentice Engnan, FS, 2008. ; Serna, FS, 2008. ; Kolibianakis, Cochrane, 2008.

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s im. progesteronom 32

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s im. progesteronom 32

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s drugim vaginalnim progesteronskim pripravcima 33

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s drugim vaginalnim progesteronskim pripravcima 33

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s drugim vaginalnim progesteronskim pripravcima 34

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s drugim vaginalnim progesteronskim pripravcima 34

Zadovoljstvo pacijentica s potporom CL 100 % 10 Indeks zadovoljstva 9 90 8 C

Zadovoljstvo pacijentica s potporom CL 100 % 10 Indeks zadovoljstva 9 90 8 C 80 70 DDG P 4 V Čanić, 2013. 60 50 40 30 20 10 CRINONE DIDRO po UTRO vag UTRO po IMP 4

Učestalost spontanih pobačaja nakon IVF-a: usporedba % 25 20 15 10 16, 4 18,

Učestalost spontanih pobačaja nakon IVF-a: usporedba % 25 20 15 10 16, 4 18, 2 17, 4 16, 7 17, 1 UTRO/V CRINONE DIDRO 5 IMP 4 CRINONE Yanushpolsky, 2008/2010. Šimunić, 2007/2013.

Kontraindikacije za uporabu Crinone 8% gela • alergije na progesteron ili sastojke gela •

Kontraindikacije za uporabu Crinone 8% gela • alergije na progesteron ili sastojke gela • rizik VTE • krvarenje iz uterusa (suspektno) • oštećena jetra • rak (ili sumnja) dojke, uterusa ili jajnika

Nuspojave uz potporu CL: usporedba – subjektivno/objektivno smetnja utrog/po utrog/vag IMP 4* mučnina 25%

Nuspojave uz potporu CL: usporedba – subjektivno/objektivno smetnja utrog/po utrog/vag IMP 4* mučnina 25% 5% 18% 8% 1% vrtoglavica 16% 5% 17% 7% 1% glavobolja 9% 6% 12% 7% 3% mastodinija 6% 5% 12% 9% 2% abd. bol 3% 4% 4% 2% 0% perineal. iritac. - 14% - - 8% svrbež vag. - 28% - - 16% crvenilo vag. - 25% - - 18% upala vag. - 18% - - 13% “clumping” - 10% - - 26% curenje - 29% - - 7% Ø spolni odnos 15% 32% 17% 13% 44% UKUPNO 51, 5% 62% 15% 18, 3% DIDRO CRINONE nakupljanje 22, 6% * IMP 4 → lokalna bol 65% / upala-apsces 5%

Kada započeti potporu CL? Zaključak svjetske literature – prerani početak ubrzana maturacija endometrija OPTIMALNO

Kada započeti potporu CL? Zaključak svjetske literature – prerani početak ubrzana maturacija endometrija OPTIMALNO 24 do 48 sati nakon aspiracije oocita (OPU)

Koja je optimalna doza lijekova potpore CL? • HCG 1500 i. j. /dnevno –

Koja je optimalna doza lijekova potpore CL? • HCG 1500 i. j. /dnevno – svaka 3 dana • P 4 IM 50 mg/dnevno – svakodnevno • Utrogestan per os – slabiji učinak na endometrij (ne preporučuje se) • Utrogestan vaginalno 600 mg/3 x 200 dnevno / svakodnevno • Didrogesteron per os 30 mg (3 x 10 mg dnevno) – svakodnevno • Endometrin vaginalno 200 -300 mg (2 -3 x 100 mg) dnevno – svakodnevno • Crinone gel 90 mg vaginalno jednokratno – svakodnevno Yaniskipolsky, 2011. - za FET iste doze / donacija oocita – dvostruka doza - nije potrebo određivati P 4 u krvi Alsbjerg, 2012.

Potpora CL u MPO: dodatni lijekovi E 2 KO RTI KO STE RO IDI

Potpora CL u MPO: dodatni lijekovi E 2 KO RTI KO STE RO IDI Usporedba događaj E 2+P 4 / samo P 4 CPR 1, 19 (0, 74 -1, 90) E 2+P 4 / samo P 4 OPR 1, 37 (0, 81 -2, 30) DXM+P 4 / samo P 4 CPR 1, 16 (0, 94 -1, 44) DXM+P 4 / samo P 4 (samo IVF) CPR 1, 50 (1, 05 -2, 13) ag Ag Gn. RH+P 4 / samo P 4 LBR (single) Gn RH Ag Gn. RH+P 4 /samo P 4 LBR (mult. ) OR 1, 19 (5 -32) +19% 1, 18 (8 -28) +18% van den Linden, Cochrane DSR, 2011.

Češće i ranije krvarenje uz Crinone u odnosu na IMP 4 40 -60% P

Češće i ranije krvarenje uz Crinone u odnosu na IMP 4 40 -60% P 4 C 25% IMP 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 OPU 5 tj. 6 tj. Pauzias, RBMO, 2003. Yanuskpolsky, 2008, 2011. Češće krvarenje u fazi CL – ne umanjuje OPR • uz P 4 vag. (gel) dvostruko češće LPB i ranije 5 dana • u ciklusima IVF s trudnoćom → ista učestalost • LPB ne utječe na uspjeh IVF-a • dodatak E 2 (uz P 4 gel) manje LPB ali isti OPR 42 Yanushpolsky, 2011.

Krvarenja – LPB u fazi CL prije HCG testa ciklusa % CRINONE 80 IMP

Krvarenja – LPB u fazi CL prije HCG testa ciklusa % CRINONE 80 IMP 4 71% 70 65% 60 50 40 30 42% 27% 33% 20 10 6% Yanushpolsky, 2008. Dal Prato, 2008. Propst, 2001. Vaginalno krvarenje u FCL

Učestalost ranih krvarenja: uz trudnoću podjednaka % pacijentice 60 P 4 vag. gel IMP

Učestalost ranih krvarenja: uz trudnoću podjednaka % pacijentice 60 P 4 vag. gel IMP 4 50 40 30 20 54, 5% 38, 1% 33, 2% 21, 9% 10 sve ne TR TR 25, 7% 18, 6% sve ne TR TR Yanushpolsky, FS, 2011.

Vaginalno krvarenje prije utvrđene trudnoće • The only clinically significant side effect observed in

Vaginalno krvarenje prije utvrđene trudnoće • The only clinically significant side effect observed in the Chinese study was vaginal bleeding (44%) before day 14 after embryo transfer • Similar finding (42%) was observed in Western population (Yanushpolsky et al 2007) Bleeding rates before the first pregnancy test Ongoing pregnancy rates Crinone 8% IM Progesterone P 42% 27% 0. 02 47. 6% 46. 3% 0. 84 Yanushpolsky et al. Fert Steril. 2008/2011. 45

Krvarenje u ranoj trudnoći IVF-ET 60 % of Patients 50 40 30 54%2 42%1

Krvarenje u ranoj trudnoći IVF-ET 60 % of Patients 50 40 30 54%2 42%1 27%1 20 10 0 15%2 Crinone® 8% IM (progesterone gel) Progesterone (n=105) (n=110) Vaginal Suppositories (n=100) 1. Yanushpolsky E et al. Fertil Steril. 2008; 89: 485 -487 2. Richardson TA et al. Fertil Steril. 2001: S 167. IM Progesterone (n=217) 46

ZAKLJUČCI • Crinone vaginalni gel je pouzdana pomoć CL • jednako učinkovit HCG-u, P

ZAKLJUČCI • Crinone vaginalni gel je pouzdana pomoć CL • jednako učinkovit HCG-u, P 4 – i. m. • bolja učinkovitost od P 4 – oralno • jedini preparat – jednokratna dnevna primjena • pacijentice su značajno zadovoljnije nego kod primjene drugih preparata • 30% pacijentica ima zanemarive lokalne nuspojave • počinje se 24 -48 sati nakon ASP. – kroz 6 tj. • Crinone gel treba biti prva linija lijekova za pomoć CL