Post Graduate School Clinical Pharmacology School of Medicine

Post. Graduate School Clinical Pharmacology School of Medicine Integratori e farmaci: possono essere Update sui fitoterapici: differenza fra il la stessa cosa? “farmaco” Francesco Scaglione, MD, Ph. D e gli integratori Department of Medical Biotecnology and Traslational Medicine School of medicine Postgradute School of clinical pharmacology University of Milan, Italy

Una pianta medicinale (Organizzazione Mondiale Sanità) è un organismo vegetale che contiene in uno dei suoi organi sostanze che possono essere utilizzate a fini terapeutici o che sono i precursori di emisintesi di specie farmaceutiche Digitalis purpurea digitossina digossina Papaver somniferum Oppio. . morfina…. Ecc

CASE REPORT PAZIENTE: Donna, 57 anni EVENTO: Trapianto di Rene TERAPIA DI FONDO: Ciclosporina, Prendnisone Cyclosporine µg/ml DECORSO: ottimale After St. John’s Wort Ad un controllo si scopre che la paziente assumeva da 3 mesi un integratore alimentare a base di Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) !!!! Ipericina terapeutica ~ 5 mg Ipericina nella compressa che la signora assumeva < 0. 5 mg

ERBE MEDICINALI ALIMENTI O FARMACI ?

Direttiva Europea 81/2003 emendata dalla 27/2004 DEFINIZIONE DI MEDICINALE Ogni sostanza o combinazione di sostanze che presenti proprietà curative o preventive nei confronti delle malattie umane o Ogni sostanza o combinazione di sostanze che può essere usata (o somministrata) negli esseri umani allo scopo di ristabilire, correggere o modificare le funzioni fisiologiche (ma) esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica o per diagnosticare una patologia.

Scoperta e sviluppo di un farmaco RICERCA IDENTIFICAZIONE DEI TARGET Ricerca screening Principio attivo identificato SVILUPPO Dimostrazione Del valore terapeutico Distribuzione Sviluppo Clinico Registrazione Impiego clinico generale Dimostrazione d’efficacia

Alimenti/Erbe medicinali Quando un estratto vegetale diventa un farmaco ?

HERBAL MEDICINES European Directive 24/EC/2004 Prodotto medicinale vegetale Speciale autorizzazione alla immissione nel mercato rilasciata solo dopo che una richiesta in tal senso sarà avanzata alle autorità regolatorie dei vari paesi europei. ” - “Prima dell’autorizzazione alla immissione in commercio, bisogna presentare i risultati delle sperimentazioni pre-cliniche e degli studi clinici. ”

Filiera della qualità • Luogo • Biodiversità • Inquinanti Coltivazione Tempo raccolta • Tempo balsamico Estrazione • Solventi • Instabilità costituenti • Metodi Titolazione e standardizzazione Produzione Supporto scientifico • GMP • Studi clinici qualità farmaceutica

Alimenti/Erbe medicinali Quando un prodotto su base vegetale diventa un integratore?

Decreto Legislativo 169/2004 DEFINIZIONE DI INTEGRATORE “Prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta. Sono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti sia pluricomposti, in forme predosate”. Sinonimi: “complemento alimentare” “supplemento alimentare” La loro immissione in commercio è subordinata alla procedura di notifica da effettuarsi al Ministero della Salute.

Decreto Legislativo 169/2004 DEFINIZIONE DI INTEGRATORE “Prodotti alimentari Non sono richiesti destinati ad integrare la comune dieta. Sono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine studi di tossicità , e i minerali, o di tollerabilità o studi altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare (…. . ) aminoacidi, acidi grassi clinici di efficacia essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti sia pluricomposti, in forme predosate”. Sinonimi: “complemento alimentare” “supplemento alimentare” La loro immissione in commercio è subordinata alla procedura di notifica da effettuarsi al Ministero della Salute.

Filiera della qualità • Luogo • Biodiversità • Inquinanti Coltivazione Tempo raccolta • Tempo balsamico Estrazione • Solventi • Instabilità costituenti • Metodi Titolazione e standardizzazione Produzione NON richiesto qualità alimentare Supporto scientifico • GMP • Studi clinici qualità farmaceutica

Influenza luogo coltivazione Camomilla Ungheria Spagna Bisabololo

Influenza del solvente nell’estrazione Contenent (mg/100 g) Camomilla

Decreto Legislativo 169/2004 INTEGRATORI ALIMENTARI Gli effetti fisiologici degli integratori vanno intesi come ottimizzazione di una funzione fisiologica e non come ripristino, correzione o modificazione di essa Non possono vantare effetti terapeutici !

Principali differenze tra estratti medicinali ed integratori alimentari Medicinale Integratore Meccanismo Bersagli specifici (recettori, enzimi, etc) Quasi mai specifico Obiettivo Trattamento etiologico o sintomatologico Integrazione alimentare Azione valutabile Spesso non valutabile Indicazioni Malattie acute e croniche Ripristino di nutrienti Studi pre-clinici e clinici Richiesti Non richiesti

ERBE MEDICINALI Integratori Notifica Farmaci Registrazione pre-marketing

ONE PRODUCT TWO INTENDED USES SERENOA REPENS Food Medicinal

Permixon (estratto di serenoa repens- medicinale) • • 04. 1 Indicazioni terapeutiche Turbe funzionali dell'ipertrofia prostatica. Gli effetti di Permixon si manifestano sulla sintomatologia propria dell'ipertrofia prostatica: pollachiuria, nicturia, disuria, diminuzione del volume e della forza del getto, sensazione di incompleto svuotamento vescicale e di dolorosa tensione perineale. Nei casi in cui la malattia necessiti una soluzione terapeutica chirurgica, la somministrazione di Permixon, migliorando le condizioni cliniche del paziente, ne facilita l'operabilità. 04. 2 Posologia e modo di somministrazione Secondo prescrizione medica. In linea generale: 1 capsula molle da 320 mg 1 -2 volte al giorno, a seconda della gravità. La posologia può essere variata a giudizio del medico. È consigliabile che la terapia venga proseguita per un lungo periodo di tempo, comunque non inferiore ai 30 giorni.

Meta-Analysis of Clinical Trials Adriazola Semino prazosin alfuzosin pygeum placebo Permixon finasteride Grasso Mandressi Tasca Reece-Smith Mandressi Emili Descotes Cukier Champault Boccafoschi Tasca Adriazola Semino Reece-Smith Mandressi Foroutan Nocturia: mean D vs baseline (95% confidence interval for each arm) Emili Descotes Cukier Champault Carraro Boccafoschi Authié Grasso Carraro -4 Boyle P. et al. Urology, 2000 -2 0 2

Serenoa repens ( dal foglietto illustrativo) preparato composizione indicazioni suggerimenti Permixon® Estratto lipido-sterolico di Serenoa repens Ipertrofia Prostatica benigna - Pluvio® Olio di soia, ortica, avocado, zinco, vitamina E, serenoa repens NO Utile in caso di ridotto apporto con la dieta o di aumentato fabbisogno dei suoi componenti Idiprost® Zinco, Luteina, Pinus Silvestris NO , Serenoa Repens Integratore alimentare indicato per l’attività antiossidante nei confronti dei radicali liberi e nel caso di ridotto apporto con la dieta o di aumentato fabbisogno dei suoi componenti Profluss® Serenoa repens, licopene , Selenio Suggerito in caso di ridotto apporto con la dieta o di aumentato fabbisogno dei suoi componenti NO

Però…… la Serenoa Repens è presente sia nel medicinale che nell’integratore Che differenza fa? !

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002,

I metodi differenti di manufacturing (per esempio, l'uso dei solventi differenti per l'estrazione, i punti di purificazione ecc. ) forniscono estratti di qualità differente. I risultati dalle prove farmacologiche e cliniche con un estratto non possono essere trasferiti automaticamente ad un'altra preparazione. ”German Federal Institute for Drugs and Medical Devices”, 2003

FK Habib, MG Wyllie. Not All Brands Are Created Equal: A Comparison Of Selected Components Of Different Brands Of Serenoa Repens Extract. . Prostate Cancer and Prostatic Diseases 7, 195 -200, 2004 Product Permixon Prosteren Saba Rilaprost Prostess Sita Quanterra prostate Ratiopharm uno Talso uno Prostamol uno Prostagutt uno Strogen uno Prosta-urgenine Solaray FFA (mean %) 80. 7 74. 0 70. 25 68. 8 68. 4 62. 9 Methyl and Long-chain Glycerides ethyl esters Esters (mean %) %) 2. 5 1. 36 6. 8 3. 7 1. 3 10. 8 2. 85 1. 2 14. 4 2. 4 1. 0 21. 43 9. 5 1. 2 10. 6 9. 35 1. 3 13. 45 Unsaponified matter (mean %) 2. 27 2. 37 2. 15 1. 87 2. 6 2. 2 63. 1 6. 3 1. 03 19. 55 1. 9 62. 3 61. 4 59. 3 59. 2 54. 8 54. 05 40. 7 4. 25 4. 4 12. 6 9. 25 6. 6 16. 7 1. 5 0. 9 0. 8 0. 97 0. 85 1. 2 0. 7 0. 9 24. 25 25. 3 15. 37 19. 7 27. 1 16. 55 52. 15 1. 6 1. 8 2. 4 2. 0 2. 4 2. 2 1. 6

Confronto fra estratti di Serenoa repens commercializzati in Italia Obiettivo Valutare l’attività inibitoria dell’estratto sulla 5 a -Reduttasi 1 e 2 di fibroblasti e cellule epiteliali prostatiche umane in coltura mista Scaglione F, Lucini V, Pannacci M, Caronno A, Leone C. Comparison of the potency of different brands of Serenoa repens extract on 5 alpha-reductase types I and II in prostatic co-cultured epithelial and fibroblast cells. Pharmacology. 2008; 82(4): 270 -5.

Estratti l l l l Permixon Saba Serpens Idiprost Prostamev Profluss prostil Due lotti di ogni estratto acquistati in farmacia

Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008; 82(4): 270 -5.

Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008; 82(4): 270 -5.

Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008; 82(4): 270 -5.

Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008; 82(4): 270 -5.

IC 50 mcg/ml Reduttasi 1 Reduttasi 2 6. 836 3. 841 6. 979 4. 313 12. 54 23. 4 8. 170 23. 02 9. 132 9. 237 7. 934 25. 37 12. 63 45. 47 25. 5 471. 5 10. 77 22. 99 15. 07 48. 45 12. 95 908. 4 132. 4 347. 2 161. 4 513. 1 Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008; 82(4): 270 -5. Estratto permix 1 permix 2 saba 1 saba 2 serpens 1 serpens 2 idiprost 1 idiprost 2 prostamev 1 prostamev 2 profluss 1 profluss 2 prostil Registrati Come medicinali notificati Come integratori

320 mg di Permixon equivalgono a: Estratto Saba 1 Saba 2 Serpens 1 si fa presto…. Serpens 2 Idiprost 1 Idiprost 2 Prostamev 1 Prostamev 2 Profluss 1 Profluss 2 Prostil Reduttasi 1 Reduttasi 2 590, 1176 1741, 395 384, 4706 1713, 116 a 429, 7411 dire 320687, 4047 mg! 373, 3647 1888, 000 594, 353 3383, 814 1200, 000 35088, 370 506, 8235 1710, 884 709, 1765 3605, 581 609, 4117 67601, 860 6230, 588 25838, 140 7595, 294 38184, 180

Effect on 5 a-Reductase Activity Inhibitory activity of different free fatty acids on 5 a-reductase activity Raynaud JP et al. J Ster Bioch & Mol Bio, 2002 ++ IC 50 < 15 mg/ml +/- 30 < IC 50 < 80 mg/ml 0 IC 50 > 100 mg/ml

UN ESTRATTO DUE USI DIFFERENTI !! OCCHIO ALL’ETICHETTA !! Integratore Medicinale

GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE