Poruchy metabolizmu stopovch prvkov kolsk rok 200910 201213

Poruchy metabolizmu stopových prvkov Školský rok 2009/10 – 2012/13 ã Oliver Rácz, ústav patologickej fyziológie UPJŠ LF Košice 30/10/2012 stop 09. ppt 1

Stopové prvky - osnova • Prvky života a stopové prvky • Súčasný stav problematiky a nezodpovedané otázky • Metabolizmus železa • Zinok a meď • Ostatné kovy • Nekovy - selén, jód a flór 30/10/2012 stop 09. ppt 2

Poruchy metabolizmu stopových prvkov I. Úvod a všeobecný prehľad 30/10/2012 stop 09. ppt 3

Prvky života • Hlavné biogénne prvky - 6 – C, H, N, O, ale aj P a S • Elektrolyty – Na+, K+, Mg++, Ca++ oproti Cl- (? ) • Stopové < 1 g s dvoma výnimkami – kovy: Fe, Zn, Cu, Mn, Mo, Cr, Co, V, Sn – nekovy: F, I, Se, Si, B 30/10/2012 stop 09. ppt 4

Prvky života - pozor! • Nezodpovedá zloženiu ľudského tela: – As, Au, Pb, Hg…. • Silná selekcia: – Zemská kôra - O, Si, Al, Fe, Ca – Morská voda ? More v čase vzniku života ? – Prvkové zloženie rastlín sa viac podobá na pôdu • Život je „ľahký“ - prvá polovica tabuľky, len 4 majú atómové č. > 30: 34 Se (79) , 42 Mo (96), 50 Sn (119), 53 I (127) 30/10/2012 stop 09. ppt 5

Stopové prvky - súčasný stav poznatkov - 1 • Prvkové zloženie tela, tkanív, buniek, O. K. • Látková forma - kovy len ako komplexy! – Stabilné sú známe (hém, molybdopterín, atď) – Menej stabilné sa ťažko skúmajú – Pridávajú sa k biochemickým štruktúram po ich syntéze - výnimka je Se 30/10/2012 stop 09. ppt 6

Stopové prvky - súčasný stav poznatkov - 2 • Cykly v biosfére - prírodné a po ľudskom zásahu (ekológia) vplyv na zdravie • Cykly v ľudskom tele - veľa otáznikov • Klinickobiochemická diagnostika – Okrem železa (a jódu) nie sú rutinné vyšetrenia – O čom hovoria plazmatické hladiny ? ? ? – Nepriame markery - napr. GPX pre Se 30/10/2012 stop 09. ppt 7

Užitočné alebo toxické ? 30/10/2012 stop 09. ppt 8

Koľko ? Ktoré ? • RDA = recommended daily allowance od 1949, pre stopové prvky od 1989. Stačí na prevenciu deficity • Nový systém - DRI = daily recommended intake – – Estimated average requirement RDA Adequate intake Upper limit • ÁNO - Fe, Zn, Cr, Se, I, F (nie vždy a u každého) • NIE - Cu, V, Mn, Ni, Co, Sn, Si (zdraží moč) 30/10/2012 stop 09. ppt 9

Poruchy metabolizmu stopových prvkov II. Metabolizmus železa 30/10/2012 stop 09. ppt 10

Distribúcia železa 30/10/2012 stop 09. ppt 11

Bilancia železa • Rozpad erytrocytov (0, 8 % denne @ 20 ml) 20 - 25 mg denne • 90 - 95 % recyklácia! • Straty len 1 - 2 mg/d • Bežná strava 10 - 15 mg denne kontrolovaná rezorbcia 1 - 2 mg/d Fyziologicky zvýšené straty: Menštruácia: 30 mg, gravidita 300 mg, laktácia 180 mg Darcovstvo krvi = 200 ml Er = 200 mg železa, 15 % zásob 30/10/2012 stop 09. ppt 12

30/10/2012 stop 09. ppt 13

Ako na to ? • Anémia - podozrenie na sideropéniu • Železo v sére (m: 14 - 29, ž: 12 - 23 mmol/l) je o ničom !!! • Väzbová kapacita (TIBS, total iron binding capacity) je jednoduché a lacné meranie • Meranie feritínu ? ak máte dosť peňazí, je to dobrý ukazovateľ celkových zásob (plazma: 40 - 50 ng/l) • Meranie transferínu ? (2 - 3 mg/l), kolíše • Solubilný transferínový receptor 30/10/2012 stop 09. ppt 14

Väzbová kapacita (TIBC) • 1. Meranie železa zo séra (16) • Pridanie železa k séru - nasýtenie transferínu na 100 % • Odstránenie neviazaného železa • 2. Meranie železa zo séra (64) • Saturačný index = 16/64 = 0, 25 (25 %) • < 0, 2 = sideropénia; > 0, 55 = nadbytok 2021 -06 -17 30/10/2012 stop 09. ppt 15

Nedostatok a nadbytok železa • Sideropénia je častá u žien v rozvojových krajinách. Časté pôrody, infekcie, nedostatočné stravovanie. • U nás - choroby GIT (achlórhydria), choroby spojené s chronickými stratami krvi (obličky, gynekologické, vredová choroba v minulosti) • Prísni vegetariáni – deti • 3 stupne, na konci je mikrocytová hypochrómna anémia (ženy na obrazoch starých holandských majstrov) 30/10/2012 stop 09. ppt 16

1. Deplécia zásob – krvný obraz a parametre OK 2. Deplécia železa – krvný obraz OK, parametre nie 3. Sideropenoická anémia 30/10/2012 stop 09. ppt 17

Nedostatok a nadbytok železa • Popeye (statočný námorník) a špenát • Omyl - špenát nie je dobrým zdrojom železa (mäso) • Ešte väčší omyl - nadbytok železa je rizikovým faktorom ischemickej choroby srdca a rakoviny (? ) • Primárna hemochromatóza - dedičstvo EÚ spred 10 15 tisíc rokmi • Sekundárna hemochromatóza – aj s anémiou! – Napríklad po opakovaných transfúziach pre hemolytické anémie 30/10/2012 stop 09. ppt 18

Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe © OMIM *235200; carrier frequency 4, 5 – 7, 1 % (!) © Homozygotes 2 - 5/1000 © HFE gene in HLA region, 1 common mutation © A iné gény, iné mutácie ª ª ª 1999 HFE 2 - long arm, ch. 1 2000 HFE 3 - 7 q 22, transferrin receptor 2 2001 HFE 4 - ch 2; SCL 40 A 1 gene for ferroportin 2003 HAMP gene; ch 1 for hepcidin 2004 HJV gene for hemojuvelin ? ? ? 2025 ? ? ? 30/10/2012 stop 09. ppt 19

Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe © Pre praktickú medicínu zriedkavé formy hemochromatózy nie sú dôležité, ale © poznatky získané na základe štúdia týchto chorôb pomôžu objasniť fyziologickú reguláciu rezorbcie železa © Hlavným regulátorom je hepcidín z pečene © zvýšená expresia v experimente - Fe deficit © znížená expresia pri mutácii alebo pri mutácii v géne pre hemojuvelin - nadbytok Fe A akumulácia Fe v substantia nigra pri Parkinsonovej chorobe – prečo, ako ? 30/10/2012 stop 09. ppt 20

2021 -06 -17 30/10/2012 stop 09. ppt 21

Transferínový receptor a solubilný receptor v krvi 30/10/2012 stop 09. ppt 22

Feritín – multimér, v strede veľké množstve atómov Fe 30/10/2012 stop 09. ppt 23

Klinická manifestácia hemochromatózy • • Bronzové sfarbenie kože Hepatomegália, neskôr cirhóza, aj rakovina pečene Bolesti v kĺboch Poškodenie endokrinných žliaz (bronzový diabetes) Kardiomyopatia Chronický únavový syndróm Strata libida, impotencia Oxidačný stres a akcelerovaná ateroskleóza pravdepodobne už v latentnom štádiu ` Faktory manifestácie: pohlavie (m>ž), strava (mäso), alkohol 30/10/2012 stop 09. ppt 24

Poruchy metabolizmu stopových prvkov III. Zinok a meď 30/10/2012 stop 09. ppt 25

Zinok, Zn 2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg • Súčasť veľkého množstva enzýmov (300) a iných bielkovín ( inzulín, transkripčné faktory, receptory - až 3000) • Chuťové a čuchové receptory, iónové kanály • Stabilizuje priestorovú štruktúru špeciálnych domén - zinkové prsty 30/10/2012 stop 09. ppt 26

2021 -06 -17 30/10/2012 stop 09. ppt 27

Zinok – história • Nihil album (Zn. O) použivali už v stredoveku na liečbu očných chorôb • 1746 A. S. Margaff, Nemecko, objav Zn • 1869 - 1957 esencialita zinku u rastlín a zvierat, experimenálny a klinický deficit (hovädzí dobytok, hydina) • 1940 - 1961 prvé Zn-metaloenzýmy, esencialita u človeka • 1974 stanovené RDA • 2004 intenzívny výskum - marginálny deficit je častý, deficit v živočíšnej výrobe je vážny problém 2021 -06 -17 30/10/2012 stop 09. ppt 28

Zn-metaloenzýmy a proteíny, funkcie • DNA polymeráza • Zn-Cu SOD • Retinoldehydrogenáza • • • Kolagenáza Metalotioneín Zn prsty Thymulin Receptory hormónov 30/10/2012 • Syntéza NK, delenie buniek • Antioxidačná ochrana • Regenerácia zrakového purpuru • Spojivo, cievna stena • Transport • Transkripčné faktory • Diferenciácia T lymfocytov • Endokrinné funkcie stop 09. ppt 29

Zinok, 2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg/d • Zdroje: vnútornosti, huby, cvikla • Malé zásoby, fytáty obilnín zhrošujú rezorbciu • Marginálny deficit je pravdepodobne častý aj u nás – časté infekcie, rastová retardácia • Ťažký deficit: – Blízky Východ - cereálie – Alkoholici, cirhotici, nefrotický a malabosrpčný sy. • Vrodená porucha absorbcie - acrodermatitis enteropathica (ADEMA u prasiat), Th: Zn. O 30/10/2012 stop 09. ppt 30

Zinok – zdroje • • Hovädzie mäso Biely chlieb Orechy Káva, čaj Kraby Ustrice Mlieko Ovsené vločky 6, 4 mg/100 g 0, 6 2, 7 0, 02 4, 6 79, 0 0, 3 3, O Pitná voda 0, 03 - 2, 2 30/10/2012 stop 09. ppt 31

Meď, Cu 100 - 150 mg; RDA 2 - 5 mg • Najviac vo svaloch, kostiach a pečeni • Aktívne centrum mnohých enzýmov, predovšetkým oxidoredukčných ++ • Cu + e Cu+ • Superoxiddismutáza, lyzyloxidáza, cytochrómoxidáza a i. • Ceruloplazmín je transportnou bielkovinou medi 30/10/2012 stop 09. ppt 32

Cu-metaloenzýmy a proteíny • • • Cytochróm-C-oxidáza Superoxiddismutáza Monoaminooxidáza (Katecholamíny) Tyrozínáza (melanín) Lyzyloxidáza (kolagén) Ceruloplazmín a metalotioneín (transport, detoxikácia) 30/10/2012 stop 09. ppt 33

Metabolizmus medi, deficit a nadbytok • Zdroje: orechy, ustrice, morské ryby • Viaže sa na albumín, transcupreín a v pečeni na ceruloplazmín • Vylučuje sa žlčou • Deficit - experimentálne a pri ťažkej malnutrícii anémia, leukopénia, poruchy kostí • Hromadenie pri obštrukčnom iktere, je možná aj intoxikácia - hnačky, poškodenie pečene 30/10/2012 stop 09. ppt 34

Poruchy metabolizmu medi • m. Wilson je vrodený deficit ceruloplazmínu hepatolenikulárna degenerácia – AR dedičnosť – Kayser a Fleischer 1903 (cornea), Wilson 1912 – Voľný kov poškodzuje tkanivá – Mierne až ťažké formy (len transaminázy a KF prstenec až po ťažké poškodenie pečene, neurologické a psychiatrické spt. , hemolýza, obličky. . . – 200 rôznych mutácií, 1 častá (ch 13, 1985, ATP 7 B 13 q 14) – 1/30 000 30/10/2012 stop 09. ppt 35

m. Wilson 30/10/2012 stop 09. ppt 36

m. Wilson - kazuistika • 22 ročný muž, zvýšené transaminázy pri vyšetrení na darcovstvo krvi • Po roku (vylúčenie iných možných príčin) • Cielené laboratórne vyšetrenia - m. Wilson, pečeňová forma • Dve sestry - asymptomatická forma • Kayser - Fleischerov prstenec nemali • Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je možná 2021 -06 -17 30/10/2012 stop 09. ppt 37

m. Wilson - kazuistika • Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je možná • Najčastejšia manifestácia 8 - 20 r. • Väčšinou pečeňová forma, pri cirhóze a psychických príznakoch je neskoro! – Dysartria, dysfágia, rigidita a tremor, aj psychiatrické zmeny – zmena osobnosti, zhoršená pamäť • Th: penicilamin, Zn, trietyltetramin, v prípade fulminantnej formy transplantácia pečene 30/10/2012 stop 09. ppt 38

Wilsonova choroba 30/10/2012 stop 09. ppt 39

Menkes’ kinky hair syndrome • Zriedkavé, ale fatálne ochorenie – X chromosome related, ATP 7 A (1/250 000) – disorder of intracellular transport of Cu – Low activity of key copper enzymes (SOD, Cytochromoxidase, etc. ) – Severe fatal disease with progressive neurological spts. , connective tissue, skin, digestion 2021 -06 -17 30/10/2012 stop 09. ppt 40

Poruchy metabolizmu stopových prvkov IV. Ostatné kovy 30/10/2012 stop 09. ppt 41

Chróm, Cr 1 mg, vekom klesá • Silne toxický kov • Vo forme komplexov (pikolinát a i. ) zlepšuje citlivosť tkanív na inzulín • Prevencia porušenej tolerancie glukózy • Pomocná liečba pri diabete 2. typu • V roku 2003 bol objasnený účinok – aktivuje jeden z krokov intracelulárnej signalizačnej cesty po väzbe inzulínu na jeho receptor 30/10/2012 stop 09. ppt 42

Vanád, mangán, nikel, kobalt a molybdén • Vanád – Neexistuje deficit, intoxikácia je možná – Inzulínu podobný účinok ? • Mangán a nikel – Neexistuje deficit • Kobalt – silne toxický – aditívum do piva – kardiomypatia – jedine ako súčasť vitamínu B 12 • Molybdén (molybdopterín) – Neexistuje deficit, intoxikácia je možná 30/10/2012 stop 09. ppt 43

Poruchy metabolizmu stopových prvkov V. Nekovy 30/10/2012 stop 09. ppt 44

Selén, Se • • Toxická látka (polovodiče) m. Keshan (Čína), ťažká kardiomyopatia Deficit selénu v pôde, rastlinách, potrave Aktívne centrum glutatiónperoxidázy (GPX), kľúčového enzýmu antioxidačnej ochrany • Zasahuje aj do metabolizmu jódu • Selenocysteín je zabudovaný do bielkovín počas syntézy 30/10/2012 stop 09. ppt 45

Selén, Se • • • Zdroje: cesnak, kvasinky, morské ryby U nás (a v H, PL, CZ) marginálny nedostatok Potrebná dávka m: 70 mg; ž 50 mg, Novšie až 200 mg Odporúča sa suplementácia v rámci prevencie aterosklerózy a malignít • v roku 2001 štúdia dokázala výrazné zníženie rakoviny prostaty a hrubého čreva po 10 rokoch suplementácie • Nie je zázračný liek proti starnutiu a pod. 30/10/2012 stop 09. ppt 46

Poruchy metabolizmu jódu • Halogén, vyskytuje sa hlavnie ako Na. I • Dážďová voda vyplavuje jód z pôdy, hlavným rezervoárom je morská voda • Morské ryby a iné živočíchy, niektoré minerálne vody • Deficit ohrozuje 500 miliónov – 1 miliardu ľudí • Na Slovensku do r. 1950 vysoký výskyt endemickej strumy 30/10/2012 stop 09. ppt 47

Poruchy metabolizmu jódu • Hormóny štítnej žľazy, metabolizmus, ale aj diferenciácia tkanív a intrauteriinný rozvoj CNS!!! • Jodidovaná kuchynská soľ • Prívod ani dnes nie je idálny (USG štítnej žľazy) • Aj strumigény (kapusta, cigaretový dym, polychlórované bifenyly) môžu narušiť metabolizmus jódu a štítnej žľazy 30/10/2012 stop 09. ppt 48

Doporučený prívod jódu 30/10/2012 stop 09. ppt 49

Ukazovatele metabolizmu jódu 30/10/2012 stop 09. ppt 50

Následky deficitu jódu 30/10/2012 stop 09. ppt 51

Opatrenia • • • Jodidácia soli (35 mg/kg KIO 3 jodičnan) Kŕmné zmesi v živočíšnej výrobe (mlieko) Ryby, dary mora Obohatené potravinové výrobky Suplementácia u tehotných žien a počas laktácie 30/10/2012 stop 09. ppt 52

Zvýšený prívod - Japonsko alebo prehnaná suplementácia • Až miligramy! • U strumy - tyreotoxikóza • Spustenie autoimunity (v experimente) – opatrnosť u autoimunitných ochorení • Zdravú štítnu žľazu neohrozuje 30/10/2012 stop 09. ppt 53

Flór, F - metabolický jed/prevencia zubného kazu • Už 0, 1 mmol/l fluoridu blokuje enolázu baktérií • Fluoroapatit, ktorý tvorí 10 % zubnej skloviny je oveľa rezistentnejší na kyslú hydrolýzu ako hydroxyapatit. • Flór pomáha pri premene amorfného kalciumfosfátu na kryštalický apatit Zubné pasty, ústne vody, tabletky KF, 1 - 2 mg/d 30/10/2012 stop 09. ppt 54