PORUCHY FUNKCE IMUNITNHO SYSTMU IMUNODEFICIENCE ALERGIE AUTOIMUNITN NEMOCI
- Slides: 86
PORUCHY FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU IMUNODEFICIENCE ALERGIE AUTOIMUNITNÍ NEMOCI Přednáška z patologické fyziologie 2. 11. 2006
Imunitní systém je schopen rozpoznávat „vlastní“ od „cizího“ a podílí se na: Ø Obranyschopnosti – chrání organizmus proti infekcím Ø Homeostáze – udržuje identitu organizmu průběžným odstraňováním starých a poškozených buněk Ø Imunitním dohledu – průběžně odstraňuje mutované buňky
Složky imunitního systému • • • Buňky imunitního systému jsou rozptýleny po celém organizmu. Vznikají a zrají v centrálních lymfatických orgánech (kostní dřeň, thymus) Vlastní imunitní reakce v periferních lymfatických orgánech (slezina, lymfatické uzliny, tonzily, lymfatická tkáň ve sliznicích GIT a dých. cest)
Mechanizmy imunity
Poruchy funkce imunitního systému - mohou vést až ke klinicky manifestním onemocněním, které se mohou projevit jako: Ø Ø IMUNODEFICIENCE ALERGIE (ATOPIE) AUTOIMUNITNÍ NEMOCI Ø příp. nádorové choroby Ø
Nedostatečnost imunitního systému imunodeficience Jde o imunopatologické stavy, u nichž je snížena celková reaktivita organizmu na antigenní a jiné podněty vyvolávající specifickou či nespecifickou reakci. Může být: a) b) Vrozená (primární imunodeficience) Získaná (sekundární imunodeficience) Podle postižené složky: Postižení T-ly, B-ly, poruchu fagocytózy, defekt komplementu a kombinace
Klasifikace primárních imunodeficiencí
Sekundární imunodeficience l l l infekce HIV chronické infekce (TBC, sarkoidóza, diseminované plísňové infekce…) malnutrice – – – primární malnutrice zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění) nedostatečná syntéza l l jaterní onem. (cirhóza) zvýšené ztráty proteinů l l z urogenitálního traktu - nefrotický syndrom z GIT – – – l l l exudativní enteropatie (Menetrierova choroba) celiakalni sprue ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova choroba ve stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie nádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)
HIV (Human Immunodeficiency Virus) l l retrovirus (HIV 1 a HIV 2) napadá CD 4+ buňky - Th lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb. ) – CD 4+ ničeny přímo virem, apoptózou a cytotoxickými T lymfocyty – vede postupně ke kritické poruše zejm. cytotoxické imunity kvůli neschopnosti aktivace T-helpery – makrofágy a dendritické bb. jsou “rezervoáry” virů 4 cesty přenosu – krví a kr. deriváty, pohl. stykem, transplacentárně a mateřským mlékem vysoká genetická variabilita viru! – mutuje v organizmu velmi rychle
HIV / AIDS l choroba probíhá ve 4 stadiích – akutní HIV infekce l l – stadium latence (2 týdny – 20 let) l – silná cytotoxická reakce CD 8+ lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APC stadium generalizované lymfadenopatie l l – množení viru, snižování CD 4+ lymfocytů, produkce anti-HIV protilátek nespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin) pokles CD 4+ kritický, znovu se objevuje virus v krvi únava, pokles váhy, noční pocení, zvětšení uzlin AIDS (Acquired Immuno. Deficiency Syndrome) l manifestní onemocnění – – progresivní kachektizace infekce (zejm. tuberkulóza, bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus) nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom) neurologické a psychiatrické poruchy (deprese, demence aj. )
Patologické imunitní reakce Nadměrná nebo neúčinná imunitní reakce vede k poškození tkání a orgánů Příčiny: - povaha škodliviny (příliš agresívní, působí dlouhou dobu) porucha imunitního systému (vrozená či získaná) poškozující reakce (dle Gella a Coombse) - často kombinace Krejsek et al. , 2004
Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse) Typ III Typ IV Typ V okamžitá, Ig. Ezprostředkovaná Cytotoxické Ig. G(M)protilátky imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních oddálená cytotoxicita antireceptorové protilátky (Ig. G) alergen působí vazbou na Ig. E-Fc R mastocytů a bazofilů uvolnění vasoaktivních mediátorů protilátky proti povrchovým antigenům způsobují destrukci buněk komplementem, fagocyty nebo ADCC (NK-buňky) imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement zánět senzibilizované TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makro-fágy nebo Tc lymfocyty stimulující nebo naopak blokující protilátky se váží na povr-chové buněčné receptory (anta/agonisté) (1) alergie resp. anafylaxe (rýma, astma, ekzém, potravinové) (1) post-transfuzní reakce (2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické anemie (4) jiné autoimunity (1) autoimunitní onem. (vaskulitidy, revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův syndrom) (2) chron. záněty (post -streptokoková glomerulonefriti-da) (1) kontaktní dermatitida (2) granulomató-zní léze (TBC, lepra, syfilis) (3) sarkoidóza (4) transplantační reakce (5) autoimunity (DM 1. typu, sclerosis multiplex) (1) Graves. Basedovova thyreoiditida (aktivace TSH-R) (2) myasthenia gravis (blokáda Ach -R) (3) vzácné formy diabetu typu 2 (blokáda Inz-R)
Imunopatologická reakce I. typu SENZIBILIZACE:
Imunopatologická reakce I. typu – následný kontakt s alergenem Þ buď je lokalizovaná na jednotlivé orgány (alergické astma, alerg. rýma, atopická dermatitida, kopřivka apod. ) Þ nebo systémová (anafylaktický šok) Reakce má 2 fáze: a) Časnou – uvolnění mediátorů vzniká několik minut po expozici alergenu (histamin, PGD 2, LTC 4…) b) Pozdní – 4 -6 hod. po expozici alergenu, závisí na eozinofilech, makrofázích i bazofilech + cytokiny
Shrnutí patogeneze reakce I. typu
Projevy reakce I. typu l Anafylaxe – – – závažná, systémová, potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenu léky, potraviny, hmyz, alergenové extrakty, latex projevy l l l sliznice, kůže: zarudnutí, vyrážka, svědění, kopřivka, otoky resp. trakt: bronchokonstrikce, rýma, kýchání, nosní obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdle GIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjem KV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmie urogenitální systém: inkontinence moče CNS: poruchy vědomí, křeče l Alergické onemocnění – lokalizovaná reakce zpravidla po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží l l atopická rýma astma bronchiale potravinové alergie atopická dermatitida
Definice základních pojmů (dle EAACI) l Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují l Atopie - sklon k tvorbě Ig. E protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu množství Ig. E) l Alergie – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy humorálními buněčnými
Alergie l Alergie zprostředkovaná protilátkami Ig. E - I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce l Alergie NEzprostředkovaná protilátkami Ig. E - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc l Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-Ig. E asociovaná AD
Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem
Rozvoj alergického onemocnění l Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů
Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu Krejsek et al. 2004
Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza
Působení nespecifických adjuvantních vlivů l Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry l Nezdravý životní styl včetně bydlení l Nevhodná strava l Psychické vlivy…
ATOPICKÁ REAKTIVITA – důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů Krejsek et al. 2004
Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů Krejsek et al. 2004
Th 1/Th 2 balance in utero a po narození Juust et al. 2002
Žírné buňky (mastocyty) l Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily l Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF l Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. Ig. E) Špičák et al. 2004
Biologické efekty histaminu H 1 receptory: l l Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích) permeability cévní stěny sekrece hlenu chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H 2 receptory: l sekrece HCl H 3 receptory: l převážně v CNS Špičák et al. 2004
Novotvořené mediátory žírných buněk l l l Prostaglandiny: - PGD 2 : zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos. , chemotaxe Leukotrieny: - LTC 4, LTD 4, LTE 4 (SRS-A): propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB 4: chemotaxe granulocytů PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant
Bazofily l l Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům - jen primárně se nacházející v krvi Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů Základní funkce je však velmi podobná degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů Na Ig. E závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)
Eozinofily Špičák et al. 2004
Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu Krejsek et al. 2004
Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva Špičák et al. 2004
Klinické manifestace: Anafylaxe § § Bouřlivě se rozvíjející, život ohrožující reakce (bifázická) Alergická x Nealergická Ig. E non-Ig. E § l Etiopatogeneze: - léky, - potraviny, - jed hmyzu - latex, - námahou navozená Terapie: - zajištění vitálních funkcí - lékem 1. volby - ADRENALIN Krejsek et al. 2004
Úloha žírných buněk při anafylaxi
Chronická rýma: Je zánětlivé onemocnění nostní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: - svědění nosní sliznice - kýchání - hypersekrece a obturace nosu - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty - Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB kompenzační mechanizmy ? ? ? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce one airway – one disease
Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy nová Špičák et al. , 2004
Schematické znázornění vzniku nostních příznaků alergen + Ig. E degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nostní sliznice alergeny nespecifické vlivy nosní příznaky kýchání svědění hyperreakce obturace
Atopický ekzém l Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) l nejčasnější manifestace- 2. -6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) l asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy dermo-respirační syndrom
Lokalizace kožních projevů v závislosti na věku
Patogeneze AD l l l Přesušená a citlivá pokožka Imunopatologie Autonomní nervová dysbalance Poruchy metabolizmu nenasycených MK Psychosomatické faktory Špičák et al. , 2004
Patogenetické mechanizmy AD Krejsek et al. , 2004
Diagnostická kritéria l Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry l Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) l Z laboratorních nálezů: hladiny Ig. E, eozinofilie, ECP
Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10 -20% u dětí a 5% u dospělých)
Definice astmatu (GINA 2002) Ø je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a Tlymfocyty) a jejich působků Ø zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem Ø tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii
Anatomickým podkladem
Patologické rysy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační strukturální i funkční změny - REMODELACE
Patogeneze astmatu
Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků
Koncepce minimálního perzistujícího zánětu Passalacqua et al. 2002
Nové paradigma patogeneze astmatu
Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu Prasad M, Chest 1997
Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma Ig. E-zprostředkované astma Ig. E-nezprostředkované astma
Klasifikace tíže astmatu – před léčbou
Klasifikace tíže astmatu – při léčbě
Potravinová alergie Špičák et al. , 2004
Prevalence a patogeneza l l l Prevalence je 2 -3% - důležitý věk pacienta (do 3 let : 4 -8%) Potravinové alergeny: vejce, mléko, ryby, burské ořechy, pšenice… (krajové diference) – zkřížená reaktivita Patogeneze: selhání tolerance – příčina rozvoje senzibilizace (klíčové období do 1 roku – prvé setkání s Ag potravy) Klinické projevy: - Gastrointestinální projevy - Orální alergické syndrom – u pacientů přecitlivělých na pyly (patofyziologicy zkřížená alergie) - Eozinofilní gastroenteropatie Kožní projevy, Respirační projevy Anafylaxe
Alergie na léky a latex Léková alergie Ig. E mediovaná Nealergická lék. hypers. non-Ig. E mediovaná • Aktivace komplementu (lok. anestetika, RTG látky) • Neimunologicky mediované nežádoucí účinky (aspirinová intolerance- blokáda COX)
Epidemiologie Rizikové faktory pro vznik lékové alergie Časté reakce: ATB, ASA, NSA, lokální anestetika, RTG látky, . . Latex – zdravotníci, spina bifida, opakované operace… (zkřížená reakce s řadou potravin = latex – fruit syndrom)
Alergie na jed blanokřídlého hmyzu - taxonomie
l l l U nás – včela, vosa Hlavní alergeny: fosfolipáza A 2, hyaluronidáza, kyselá fosfatáza, mellitin … Patogeneze reakce na jed: toxická reakce Ig. E-mediovaná Th: - lokální ošetření - podání adrenalinu (EPI-PEN) - specifická alergenová imunoterapie non Ig. E-mediovaná
Diagnostika alergických onemocnění l Anamnéza – rodinná, osobní, pracovní a sociální l Fyzikální vyšetření l Alergologické kožní testy (prick-test, intradermální test) l Epikutánní testy l Laboratorní vyšetření (stanovení celkového Ig. E, s. Ig. E) l Provokační testy (provokační, eliminační)
Léčba Cíle: § § potlačení akutního stavu prevence dalších atak redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR + eliminace alergenů (pokud lze) Léky: § § Alergenová imunoterapie Bronchodilatancia ( mimetika, anticholinergika, methylxantiny) Imunosupresiva (kortikoidy – inhalační, systémové) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod. )
Alergenová imunoterapie Krejsek et al. , 2004
Bronchodilatační látky 2 mimetika - selektivní 2 agonisté l albuterol (krátce působící) l salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)
Anticholinergní látky
Methylxantiny Eg. Theophylline (podobně jako kofein) l Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje c. AMP l Redukuje intracelulární Ca 2+ l Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny l Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu
Kortikosteroidy l inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce l blokují syntézu leukotrienů l inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů l Zmenšují down-regulaci 2 receptorů
Schéma působení kortikoidů na buněčné úrovni Krejsek et al. , 2004
Antileukotrieny - inhibitory 5 -lipoxygenázy - antagonisté cysteinylových LT receptorů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D 4 receptor antagonist
Hypersenzitivní reakce II. typu cytotoxická Zprostředkovaná protilátkami Ig. G, vzácně Ig. M namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk – Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: 1) Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) 2) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou 3) Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk
Transfuzní reakce l ABO inkompatibilita – – l anti-A, -B Ig. M rychlá, dramatická reakce další krevní antigeny (Rh, Kidd, Kell, Duffy) – Ig. G l – opožděná (Ig. G jsou méně aktivní při aktivaci komplementu) po mnohočetných ABOkompatibilních kr. transfuzích
Hemolytická nemoc novorozenců l má podobný průběh jako transfuzní reakce – – – anti-Rh Ig. M produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě po porodu prvního dítěte odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rhmatky paměťové anti-Rh Blymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+ Ig. G během následující gravidity l – Ig. G prochází placentou a poškodí plod (hemolýza plodu) nutná prevence podáním anti -Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu l předejde se senzibilizaci matky
Hypersensitivní reakce III. typu – zprostředkovaná imunokomplexy l velká množství solubilních komplexů Ag-Ig prostupují endotelovou vrstvou, jsou zadrženy na bazálních membránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánět – – l aktivace komplementu lýza chemotaxe neutrofilů proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …) lokalizace – – cévy, glomerulus, výstelka kloubů (synovie), choroidální plexus hlouběji ve tkáních
Přecitlivělost pozdního typu (IV) - buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost Základem je aktivace pomocných T -lymfocytů cizorodými antigeny (na APC) uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ty produkují další mediátory Může vést k vytvoření granulomů – jako výraz chronické stimulace Tlymfocytů a makrofágů
Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ) Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: Ø Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis) Ø Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby) Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční
Autoimunita l imunitní reakce proti vlastním antigenům – – fyziologické (poškozené, opotřebované) patologická = autoimunitní nemoci l l etiologie: genetická predispozice (geny MHC) + spouštěcí faktory z prostředí patogeneze: porucha autotolerance (centrální a periferní) – molekulární mimikry l zkřížená reaktivita na podobné antigeny (cizorodý a vlastní) – zpřístupnění normálně “sekvestrovaného” antigenu l např. sympatická oftalmie –
Autoimunitní nemoci systémové orgánově specifické Sjögrenův syndrom revmatoidní artritida dermatomyozitida systémový lupus erythematodes Hashimotova thyreoiditis Graves-Basedovova nemoc perniciozní anemie myasthenia gravis DM 1. typu sclerosis multiplex primární biliární cirhóza ulcerativní kolitida autoim. hemolytická anemie
Sjögrenův syndrom Ø Patří k relativně častým autoimunitním chorobám Ø Příčinou je poškození exokrinních žláz (zejm. slinných a slzných) zánětlivým procesem (i drobné žlázky GIT, respiračního, urogenitálního a kožního ústrojí) - infiltrace lymfoidními buňkami s destrukcí epitelových buněk projeví se sníženou tvorbou slin a slz (sicca syndrom) Ø Mohou být i poruchy vnitřních orgánů Ø Nedostatkem je absence jednoznačných kritérií – řada klasifikací (v Evropě EC klasifikace dle Vitaliho)
Projevy - Sjögrenova syndromu l l l l Hyposialie – následky v poruše v očistě zubů a epitelových povrchů orální dutiny (zvýšení S. mutans a S. sobrinus - ZK zvýšení kvasinek – orální kandidóza atrofická glositida obtížné žvýkání a polykání potravy, potíže s mluvením) Suchost nostních průduchů a bronchů, tvorba hlen. Zátek Dysfagie Postižení žláz s vnitřní sekrecí Suchost kůže Hematologické abnormality Únava (příčiny ? ? – snad tvorba cytokinů ovlivňujících CNS)
- Zkřížené alergie
- Poruchy socializácie
- Ekomapa rodiny
- Weishaupt poruchy
- Poruchy komplementu
- Cns poruchy
- Nešpecifické poruchy učenia
- Kerný pokles
- Poruchy rodiny
- Typy trhů
- Lagrangeova funkce
- Funkce a jejich vlastnosti
- Sudost lichost funkce
- Goniometrické funkce ostrého úhlu
- Goniometrické funkce prezentace
- Konvexnost
- Jarní lodyha
- Vrcholy paraboly
- Radula funkce
- Pankreas funkcia
- Kvadratické funkce
- Investiční funkce
- Word funkce
- Mícha stavba
- Cosinusoida
- Funkce rodiny
- Lineární funkce
- Ethanamid
- Trumpetovka australská
- Funkce obchodu
- Eulerova funkce
- Co je funkce lcn
- Vokt
- Funkce - teorie
- Analza
- Vrcholičnaté větvení
- Prostata funkce
- Goniometrické funkce tabulka
- Kvadratická funkce vlastnosti
- Určete definiční obor funkce
- Thalamický syndrom
- Cotg 40
- Funkce když excel
- Základní funkce literatury
- Mocninné funkce s celočíselným exponentem
- Graf lineární funkce
- Tangensoida
- Cobb douglasova produkční funkce
- Funkce managementu
- тангенс угла
- Goniometrické funkce prezentace
- Sylviova rýha
- Jaringan otot
- Slidetodoc.com
- Monotonie funkce
- Humanizační funkce kultury
- Funkce daní
- Defertova funkce
- Protilehlá odvěsna
- Sinus, cosinus, tangens cotangens
- Biologická funkcia rodiny
- Erytropoetin funkce
- Booleova algebra vzorce
- Sql datumové funkce
- Konstantní funkce
- Investiční funkce
- Funkce matematika 9. ročník
- Podnik definice
- Vztahy a pravidla soužití v prostředí komunity
- Ppady
- Chiton zeleny
- Přesličky zástupci
- Neofunkcionalismus
- Symbolicke funkce
- Pr��ce dom�� kompletace
- Listeny funkce
- Goniometrické funkce ostrého úhlu
- Mnestické funkce
- Lineární funkce
- Kognitivní schopnosti
- Erytropoetin funkce