Poremeaji puberteta Vera Zdravkovi Maja Jei Vladislav Boji

Poremećaji puberteta Vera Zdravković, Maja Ješić, Vladislav Bojić, Smiljka Kovačević, Silvija Sajić

UVOD • Pubertet: ubrzani rast, fizičko i polno sazrevanje • Na početak puberteta utiču: - genetska predispozicija - faktori okruženja (ishrana, stres) - hormonski disbalans i opšte zdravstveno stanje • Napredak molekularne medicine, razvoj asistirane veštačke oplodnje je omogućio da pacijentima sa poremećajima polnog sazrevanja pružimo pomoć: savetima, terapijom koja će uticati na rast u pubertetu i omogućimo reprodukciju

Međusobni odnos leptina i kispeptina • Pubertet je metabolički kontrolisan, pulsevi Gn. RH zavise od kalorijskog unosa • Leptin, hormon iz masnog tkiva, odražava energetsko stanje Potencijalna uloga leptina na Kiss 1 i/ili Gn. RH neurone. Direktno (A), indirektno (B) and nezavisno (C) dejstvo leptina na Kiss 1 Pretpostavljeni mehanizam regulatornih efekata adipoznih hormona na Gn. RH neurone. • Glavni kontrolor početka puberteta Hormones and Behavior 2013

Genetski uticaji na rast • Poremećaji mogu nastati ukoliko pubertet počne prerano ili prekasno i rezultirati nižom konačnom visinom, neadekvatnim sekundarnim polnim karakteristikama i smanjenom reproduktivnom sposobnošću • Geni za rast postoje na X i Y-hromozomima, ali su osobe sa Y hromozomom više nego one sa X hromozomom • Od najvišeg ka najnižem: XYY > XXX > X (Tarnerov sindrom)

Uticaj na početak puberteta Pozitivni Negativni Geni KISS 1/KISS 1 R MKRN 3 NPY/NPYR GABA/GABARA 1 LEP/LEPR LIN 28 B TAC 3/TACR 3 Dinorfin Glutamat RFRP ERa ZNF EAP 1 POK TTF 1 Pc. G: Eed, Cbx 7 Elementi glije: TGFβ, EGF, βFGF, FGFR, IGF-1 R, Syn. CAM 1, RTPTPβ, OCT 2 Epigenetski faktori Adekvatna uhranjenost (PTM) Neuhranjenost IUZR Endokrini disruptori Stres: migracija, hronična bolest, intenzivni fizički trening

Ispitivanje genoma u o pojavi menarche kod devojčica i puberteta kod dečaka • LIN 28 B je lokus koji je povezan sa početkom puberteta • Mutacije u kispeptidom sistemu, i to mutacija gena koji kodira kisspeptin-1 (KISS 1), ili njegov receptor KISS 1 R pokazane kod nekih pacijenata sa CPP • Pretpostavlja se da se CPP maternalno nasleđuje, međutim molekularno genetska pozadina kod većine slučajeva je nepoznata

Makorin RING- finger protein 3 (MKRN 3) • Za sada jedini gen od kliničkog značaja odgovoran za CPP je otkriven sekvenciranjem egzoma - Makorin RING- finger protein 3 (MKRN 3) • MKRN 3 deficijencija - paternalno nasleđivanje (33 -46% porodica i 5% sporadičnih slučajeva) • Mehanizam dejstva MKRN 3 gena i dalje nepoznat • MKRN 3 ↓ pre početka puberteta • Negativna korelacija između MKRN 3 i gonadotropina u vreme početka puberteta ukazuje da je MKRN 3 glavni regulatoer HHG osovine u detinjstvu •

Aktivacija gonada tokom života Endogena Gn. RH sekrecija počinje u drugom trimestru trudnoće, a kod dece muškog pola se luči i velika količina testosterona. U prvim mesecima života HHG osovina je aktivna (mini pubertet) i nivoi polnih hormona su nalik odraslim, posebno kod devojčica i tokom naredne dve godine. Kod dečaka aktivnost HHG utiče na spuštanje testisa, rast penisa, proliferaciju Sertolijevih ćelija (SĆ) i spermatogonija. Ipak i pored ↑ FSH, LH i testosterona, ne dolazi do spermatogeneze jer pre pete godine ne postoji receptor za androgene na SĆ. Nakon mini puberteta sekrecija Gn. RH je niska Noćni pulsevi Gn. Rh se javljaju u ranim fazama puberteta a nakon toga i u toku dana. Shema gonadne aktivacije tokom fetalnog života Poremećaj seksualne diferencijacije Kasni pubertet Urođeni hipogonadotropni hipogonadizam Normalni pubertet

Razvoj testisa a: Volumen testisa se postepeno povećava od rođenja do 8– 10 god, na račun SĆ. Na početku puberteta (4 ml orhidometrom), se uočava porast testisa povećanje spermatogeneze i sazrevanja SĆ pod uticajem androgena. b: Shematski prikazani nivoi gonadotropina u serumu (FSH and LH), testosterona (T), inhibina B (Inh B) i AMH od rođenja do odraslog doba (Y osa, levo) i % SĆ koje eksprimiraju AR (Y osa, desno)

Pubertet Devojčice • Ubrzanje rasta • Telarha (razvoj dojki) oko 10 godine • Pubarha i aksilarna maljavost • Menarha nakon 3 godine od telarhe • Prevremeni pubertet < 8 godine • Zakasneli pubertet: - >13 godine - > 15 godine izostanak menarhe • Zastoj puberteta >5 god od telarhe do menarhe Dečaci • • Uvećanje testisa Pubična maljavost Rast penisa Ubrzanje rasta • Prevremeni pubertet < 9 godine • Zakasneli pubertet >14 godine • Zastoj puberteta

Problemi sa procenom puberteta • Anketa u 4 centra za dečju endokrinologiju (Kanada) • 52% specijalizanta su se osećala neprijatno, 50% nisu bili sigurni, a 56% je pokušalo da izbegne pregled • www. sickkids. ca/endocrinology/resouces Taner stadijumi Dužina testisa (cm) Zapremina testisa (ml) 1 < 2. 5 < 4 2 2. 5 -2. 9 4 -6 3 3 -3. 9 7 -10 4 4 -5 11 -15 5 > 15 Većina specijalizanata (95%) su mislili da je ovaj modul koristan A. Ens et al. / Journal of Adolescent Health (2016)

Prevremeni pubertet kod osoba ženskog pola Kompletan izoseksualni (pravi – Gn. RH zavisni), CPP Parcijalni izoseksualni (Gn. RH nezavisni) Heteroseksualni prevremeni pubertet Idiopatski Izolovana prevremena telarha Izolovana prevremna adrenarha Lezije CNS-a (hamartom, kraniofaringeom) Izolovana prevremenarha Kongenitalna adrenalna hiperplazija Primarna hipotireoza Estrogen sekretujući tumori jajnika i adrenalnih žlezdi Androgen sekretujući tumor jajnika ili nadbubrega Lečeni KAH Ciste ovarijuma Jatrogeni Genetski Mc. Cune-Albright sindrom Peutz-Jeghers sindrom Jatrogeni

CPP • CPP - posledica rano aktivirane HHG osovine, prevalenca je 1: 5000 do 1: 10000 • Učestalost CPP -10 puta veća kod devojčica nego kod dečaka • Ranija pojava sekundarnih polnih karakteristika (2 -6 godine) ili neadekvatno brz tempo puberteta • Psihoseksualni razvoj je u skladu sa hronološkim uzrastom, pa je prevremeno polno sazrevanje rizik za seksualno zlostavljanje • Kasne sekvele - povećan rizik od karcinoma dojke, karcinoma endometrijuma, gojaznosti, tipa 2 dijabetesa

Dijagnoza prevremenog puberteta Ø Anamneza i fizikalni pregled Ø Ubrzanje rasta i skeletnog sazrevanja Ø Ultrazvuk male karlice • Oblika i veličine uterusa (endometrijum) Veličina jajnika i folikula Ø Gn. RH test vs bazični LH • Zlatni standard - Gn. RH stimulacioni test: - Porast LH > 3 - 5 m. IU/ml u 30 – 40 minutu nakon stimulacije - LH >5 IU/L, i/ili stimulisani LH/FSH odnos >0. 66 • Bazični LH >0. 3 m. IU/ml Ø NMR glave

Diferencijalna dijagnoza • Izolovana prevremena telarha • Prevremenarha • Funkcionalna autonomna ovarijalna cista • Juvenilni granuloza ili teka ćelijski tumor • Mc. Cune-Albright sindrom • Hipotireoza • Jatrogeni uzroci

Terapija CPP – Gn. RH analozi • Konsenzus - lečiti sve devojčice mlađe od 6 godine • Terapija 1 x mesečno, novi preparati na tri meseca • Prestanak menstruacija, regresija sekundarnih polnih karakteristika za 6 meseci • Optimalno vreme za prestanak terapije - 11 godina→pojava sekundarnih polnih karakteristika nakon nekoliko meseci • Dileme : - spora progresija puberteta, dobra CV, od 6 -8 godine, + HR - kada prekinuti terapiju

Virilizirajući prevremeni pubertet hirzutizam i/ ili izolovana prevremena pubarha • Najčešće - benigna izolovana pubarha (SGA) • KAH-a sa kasnim početkom UZ nadbubrega i male karlice, CT ili NMR • Adrenalni karcinomi • Ovarijalni tumori (Lajdigovih ili Sertolijevih ćelija) • Tumor markeri: - ↑ β-h. CG (tumor gonada, nadbubrega i jetre) - ↑ AFP- tumor germinativnih ćelija, teratom, tumor jetre

Zakasneli pubertet Kod devojčica nema razvoja dojki nakon 13. godine Kod dečaka nema razvoja testisa (volimen<4 ml) nakon 14. godine KP Nepromenjen uzrast Znaci dizmorfije ili neskladne telesne proporcije ili uzrast >16 godina DA NE Anosmija ili evnuhoidne telesne proporcije ili kriptorhizam ili mikropenis ili hipospadija DA Porodična anamneza u prilog CDGP i/ili normalna fertilnost NE NE Da li ima priduženih znakova (glavobolja, galaktoreja, poremećaj vida, hronična bolest, lekovi. . ) DA Kliničko praćenje na 6 meseci Spontani razvoj puberteta NE DA Šira dijagnostika Laboratorijske analize: Polni hormoni, LH/FSH AMH, inhibin B Prolaktin, kortizol, IGF 1 TSH, f. T 4 Radiološka evaluacija: MRI, ultrazvučni pregled, procena koštane zrelosti, denzitometrija Dinamski testovi Gn. RH stimulacioni test Ne ili usporen DA CDGP Normalno Hipogonadotropni hipogonadizam Genetske/citogenetske studije Hipergonadotropni hipogonadizam Kariotip Drugi hormonski poremećaji Specifična obrada Kod dečaka najčešći

Kasni pubertet - devojčice Razvoj dojki ne da Sekrecija estrogena da Pubična maljavost Hipergonadotropni hipogonadizam normalni ili ↓ FSH/LH Insuficijencija jajnika ↑FSH/LH→kariotip Zračenje, hemioterapija, mukopolisaharidoze da Anomalije: Rokitanski sindrom Ageneza vagine Neperforisani himen Izostanak pubarhe nakon 13 godine Hipopituitarizam Defekt steroidogeneze CAIS

Nivo prolaktina • Hiperprolaktinemija (>2 x od gornje granice normale) Kasni pubertet ili sekundarna amenoreja Kompresija stalka ili adenom hipofize ↑prolaktin ↑dopamin Gn. RH i steroideogenezu

KP dečaci • • • Anamneza i klinički pregled Procena skeletnog sazrevanja Gn. RH test HCG test Kariotip AMH

GOJAZNOST I REPRODUKTIVNA OSOVINA Odnos reproduktivne osovine i gojaznosti kod muskaraca. Puna linija oznacava stimulatorni efekat, a isprekidana inhibitorni efekat. . E 2: estradiol; FSH: folikulo stimulišući hormon; Gn. RH: gonadotropin-releasing hotmon; KISS-1: kisspeptin neuron; LH: luteinizirajući hormon; NPY: neuropeptide Y; T: testosteron Metabolism , 2013

Uticaj FSH i testosterona na stvaranaje AMH u fiziološkim i patološkim stanjima • • • AR: androgenski receptor; CAIS: sindrom kompletne neosetljivost na androgene; CDP: konstitutionalno usporenje puberteta; FSH-R: FSH receptor; LH-R: LH receptor; T: testosteron Bazalno stvaranje AMH je nezavisno od gonadotropina i androgena; međutim FSH stimuliše stvaranje testosterona i inhibiše ekspresiju AMH. Kod fetusa i u prvim mesecima života (I), HH osovina je aktivna : FSH stimuliše stvaranje AMH, a testosteron (T )ne može da ga inhibiše jer Sertolijeve ćelije još ne eksprimiraju AR Tokom detinjstva i kod dečaka sa konstitucionalnim usporenjem puberteta >14 god (II), HH osovina je “uspavana” , tako da nema uticaja na bazalnu produkciju AMH. Kod dečaka sa normalnim ili prevremenim pubertetom (III) sa visokim koncentracijama testikularnih androgena (CPP -centralni prevremeni pubertet, testotoksikoza, tumor Lajdigovih ćelija), visoke koncentracije potiru FSH stimulaciju , pa je AMH ↓ Kod pacijenata sa centralnim hipogonadizmom (IV), postoji samo bazalna sekrecija AMH, bez dalje stimulacije ili inhibicije. Kod poremećaja seksualne diferencijacije (defekti u sintezi androgena (V) ili CAIS (VI), nema testosterona da pozitivnom povrtanom spregom snizi FSH, što dovodi do povećane produkcije AMH u detinjstvu i pubertetu

Nivo AMH u serumu Klinički znak Kriptorhizam Nemerljiv Nizak -Anorhija (testikularna regresija, obostrana gonadektomija) -Primarni hipogonadizam (testikularna disgenezija) -Centralni hipogonadizam -Isključuje testikularnu disgeneziju -PMDS-AMHR mutacija -Fetalna testikularna regresija -Primarni hipogonadizam -Malformacija mikropenisa -Testikularna regresija -Bilateralna gonadektomija -Primarni hipogonadizam / -Centralni prevremeni pubertet -PMDS – AMH mutacija Mikropenis Izostanak puberteta Znaci prevremenog puberteta Normalan Visok -Centralni hipogonadizam -Testotoksikoza -Tumor Leidigovih ćelija -Konstitucionalno zakasneli pubertet -Kongenitalna adrenalna hiperplazija -Androgen sekretujući tumor nadbubrežnih žlezda -Egzogena izloženost androgenima Prepubertetski makroorhidizam / / / -Mc. Cune-Albright sindrom Poremećaji Seksualne Dideferencijacije -46, XY kompletna gonadalne disgeneze -46, XY parcijalna gonadalna disgeneza -Poremećaj sinteze androgena -Neosetljivost na androgene 46, XY -Poremećaj polnog razvoja 46, XX muški pol (testikularni poremećaj seksualnog razvoja) -Neosetljivost na androgene

Inhibin B Prosečne vrednosti -dečaci Uzrast odojče Inhibin B (ng/L) 0. 3 6 -10 godina ↓ 0. 1 12 -17 godina 0. 32 Snižene vrednosti Marker spermatogeneze Kriptorhizam, torzija testisa, disgeneza Devojčice – pokazatelj funkcije folikula i procene ovarijalne rezerve nakon stimulacije gonadotropinima

KP kod dečaka Hipogonadizam Hipergonadotropni hipogonadizam Klinefelterov sindrom* i varijante Tranzitorno zakasneli pubertet Fiziološki konstitucionalni zakasneli pubertet Kongenitalna agenezija testisa (anorhija) Rezistencija na LH Poremećaj sinteze testosterona AIS Jatrogeni Hipogonadotropni hipogonadizam Deficit gonadotropina (kongenitalni ili stečeni* * , izolovani ili udruženi sa anosmijom ili panhipopituitariznom) Izolovani LH deficit Sekundarno, kao posledica: Hronične sistemske bolesti Neuhranjenost Druge endokrine bolesti Genetski sindromi (Noonan sy, Prader Willi sy) Hronične sistemske bolesti * Mnogi pacijenti sa Klinefelterovim sindromom nemaju kasni pubertet, ali zahtevaju supstituciju androgenima radi progresije pubertetskog razvoja; * * malignitet, trauma, zračenje

Međusobni odnos metaboličkog sindroma i polne funkcije Hronična uhranjenost Trenutna AMH: anti-Müllerian hormon, E 2 : estradiol, SHBG: sex hormone-binding globulin, T: testosteron Ghrelin - ↓gojaznih, ↑mršavih, ↑ ↑ kahektičnih; supresija kispeptina, Gn. RH i LH ↑ Leptin i insulin-gojaznih→↓NPY, smanjuje apetit Metabolism 2013 Lečenje metaboličkog sindroma dovodi do poboljšanja polne funkcije

Žlezdano tkivo dojki od 2 -6 godine (oprez) Praćenje rasta i procena puberteta Pratiti progres deteta kroz pubertet Pružiti psihološku podršku detetu i roditeljiama

Na pažnji !