POLNROPATLER VE PARAPROTENEMLER Yksel Erkin 1 Zeynep Iss

POLİNÖROPATİLER VE PARAPROTEİNEMİLER Yüksel Erkin 1, Zeynep Issı 2, Merve Kaçar 3 1 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Algoloji Bilim Dalı 2 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Algoloji Bilim Dalı 3 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı 1

AKIŞ • Olgular • Polinöropati – Tanım • Paraproteinemik polinöropatiler – – – Tanım ve giriş Patofizyoloji Klinik Bulgular Ayırıcı Tanı Tedavi Prognoz • Bizim olgularımızın bu bilgiler ışığında ele alınması • Eve götürülecek mesajlar / Sonuçlar 2

1. OLGU • 85 yaşında kadın, • Şikayeti; ayaklarda yanma • Elektronöromiyografisinde(EMG); ılımlı sensoriyel nöropati saptandı. • Pregabalinle semptomatik tedavi verildi. • Serum protein elektroforezinde(SPE); keskin bant gözlenmemesine rağmen, • Immünfiksasyon elektroforezinde(İFE) Ig. G’de şüpheli görünüm saptandı. 3

İFE'de Ig. G’de şüpheli görünüm 4

2. OLGU • 77 yaşında kadın, • Şikayeti; yürürken bacaklarda kuvvette azalma ve kaslarında ağrı hissi • Ek hastalık: osteoporoz, ritim bozukluğu • EMG altta belirgin duysal ağırlıklı sensorimotor polinoropati • Gabapentinden faydalanım az olması nedeniyle tramadol ve pregabalin tedavisi verildi. • SPE gama bölgesinde şüpheli görünüm • İFE kappada şüpheli görünüm saptandı. 5

İFE’de kappada şüpheli görünüm 6

3. OLGU • 63 yaşında kadın, • Şikayeti; 2 yıldır ağzının içinde sol yarısında ve üst damakta yanma, ağız içinde yaygın ağrı hissi • Eski EMG’sinde altta belirgin ılımlı sensorimotor polinöropati saptanmış fakat etiyolojisi araştırılmamış • Tedavide duloksetin 60 mg ve parasetamol+kodein kombinasyonu düşük doz almakta, aralıklı yapılan sphenopalatin nasal bloktan faydalanmakta • SPE Gama bölgesinde keskin bant • İFE Ig. G ve kappada şüpheli görünüm saptandı. 7

Normal protein elektroforezi SPE’de Gama bölgesinde keskin bant 8

9

İFE’de Ig G ve kappada şüpheli görünüm 10

Ortak noktalar • Olguların hiçbirinin diyabeti yoktu • Polinöropatiler demiyelinizan vasıflı değil, aksonal vasıflıydı • Olguların hepsi nöroloji ve hematoloji takibinde • Diğer polinöropati etiyolojisi için istenilen tümör markerları, Hgb. A 1 c gibi laboratuar tetkikleri ve görüntüleme tetkiklerinde henüz bir etiyolojik neden (malignite gibi) saptanmadı • Herhangi bir immunsupresif tedavi halihazırda başlanmadı 11

POLİNÖROPATİ • Polinöropati, – periferik sinirlerin aynı nedene ve fizyopatolojik süreçlere bağlı olarak – hep birlikte, yaygın şekilde hastalanması ile ortaya çıkan bir klinik tablodur. 12

POLİNÖROPATİ • Polinöropatilerde klinik tanı, – polinöropati varlığının gösterilmesi ve – bunun hangi nedene bağlı olduğunun ortaya konmasından ibarettir. • Temel olarak amaçlanan, tedavisi olanaklı bir polinöropatinin belirlenmesidir. • Nedeni bilinmeyen kronik seyirli bir polinöropatisi olan hastalarda monoklonal proteinlerin (Mproteini) varlığı araştırılmalıdır, yaklaşık %10’unda bir monoklonal gamapati vardır. 13

Nöropati Nedenleri 14

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • Bazı M proteinlerinin miyelin ve aksolemmanın bazı komponentlerine karşı antikor özelliği gösterdiği bilinmektedir • Paraproteinemiye bağlı polinöropatiler (pnp), heterojen bir grup oluşturur ve prognozu çok iyi tarif edilemez. • İlk basamak M proteini saptanması ise sonraki basamak M proteini olan durumların ayırıcı tanısıdır. • En sık görülen alt tipi distal simetrik polinöropatidir 15

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • Bazı monoklonal antikor üreten durumlar periferik nöropati ile ilişkilidir ve paraproteinemik nöropati olarak adlandırılır • Paraproteinler, B- lenfositler veya plazma hücrelerinin anormal klonal proliferasyonu ile aşırı miktarda üretilen immünglobulinlerdir • Monoklonal proteinler (M protein) – Ağır zincir alt tipleri (başlıca Ig. G, Ig. A, Ig. M) – Hafif zincir alt tipleri (kappa veya lambda) 16

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • Klonal çoğalma genellikle hematolojik bir malignensiye sekonder olarak ya da malignite öncesinde oluşur – Multipl miyelom(MM), kriyoglobülinemi, lenfoma, amiloidoz, Waldenstrom makroglobulinemi (WM) ve POEMS (polinöropati, organogati, endokrinopati, M-protein spike ve deri bulguları) sendromu 17

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • M proteini periferik nöropati ile nedensel ya da insidental olarak da ilişkili olabilir ve ayırd etmek zordur. • MGUS (Anlamı belirlenemeyen monoklonal gamapati) >50 yaş üzeri normal populasyonda %3 -5 bulunabilir. • Aslında paraproteinemik pnp bir spektrumdur… • Premalign MGUS Malign MM, WM 18

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • MGUS üçe ayırılırsa – Ig M MGUS WM – Non- Ig M MGUS MM – Lıght chain MGUS Lıght chain MM Primer AL Amiloidoz Ig M MGUS’da nöropati daha sık !! 19

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • Her yıl MGUS'lu kişilerin % 1’inde daha ciddi bir bozukluk gelişmektedir • Monoklonal protein>1. 5 g/dl • Ig. A ya da Ig. M (non Ig. G) • Anormal serbest hafif zincir oranı varlığında • Yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden • 1 risk faktörü varlığında; düşük risk, 20 yılda %5 progresyon • 2 risk faktörü varlığında; orta risk 20 yılda %20 progresyon • 3 risk faktörü varlığında; yüksek risk, 20 yılda %60 progresyon 20

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ PATOFİZYOLOJİ • WM/MGUS demiyelinizasyon, genişlemiş miyelin lameller , Ig M depositleri • MAG proteine bağlanan M protein en sık nöropatisi ile nedensel ilişkisi olan Ig M tipi monoklonal gamapatilerde %40 -50 oranında saptanmış 22

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ PATOFİZYOLOJİ • Anti MAG olmayanlarda da anti- gangliozid antikorlar saptanmış. • Özetle net değil 23

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ KLİNİK • Klinik Prezentasyon – Ig M Monoklonal gamapatileri • DADS-M (CIDP varyantı) genellikle – 60 yaş, erkek, sensorıal ataxiye neden olabilecek kadar sensorıal lif tutulumu, motor tutulum ılmlı ve daha az – Non Ig M monoklonal gamapatiler • Aksonal polinöropatiden CIDP’ye kadar çeşitli formlarda 24

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ AYIRICI TANI • Genellikle açıklanamayan polinöropati araştırılırken M proteini saptanır • 1)İnsidental mi? ? ? Gerçek nedensel ilişki mi? ? – Yaş önemli!! • <50 yaş ise insidental olma ihtimali düşük • >70 yaşta %7’lere kadar normal populasyonda da M proteini saptanabilir. – Tipi önemli!! • Ig M ise nedensel ilişki olma ihtimali daha yüksek – Spesifik test yok 25

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ AYIRICI TANI ? ? ? • 2)Nedensel ilişkinin kesin olduğu spesifik a b a ç u b plazma hücre hastalıklarından ayırd edilmeli !! için !!! ! k ! e ! m arklı t – POEMS e f d r i ı s y i v a a n d e – Amiloid nöropati e d T e ü N k n ü • 3) Monoklonal gamapatinin doğası saptanmalı Ç – Çoğunluğu MGUS olacaktır – Fakat MM ve WM yinede ayırd edilmeli!! • Kemik iliği biyopsisi, kemik grafileri (osteoilitik lezyon var mı? ), görüntüleme tetkikleri (LAP? , organomegali? ) 26

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ AYIRICI TANI • 4) Son olarak nöropati ağırlığı ve progresyonu dökümante edilmeli – Tedavide M protein hedefli seçenekleri kullanmalı mıyız? ? ? – EMG takibinin faydası olabilir. 27

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ Tedavi SINIRLI BİLGİ –YÜZGÜLDÜRÜCÜ DEĞİL • Paraprotein miktarının azaltılmasını ve paraproteinleri üreten hücrelerin azalmasını hedefler, bu da nörolojik semptomların iyileşmesine yol açabilir ü IVIG ü Plazmaferez ü Kortikosteroidler ü Azotioprin ü Rituksimab ü Klorambusil ü Fludarabin ü ü ü ü Gabapentin Pregabalin Valproat Tramadol Duloksetin Amitriptilin Venlafaksin 28

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ PROGNOZ • Ig M tipi monoklonal gamapati ve nöropatisi olanların yaklaşık %25’inin 10 yıl içerisinde disabilitesi olur. • Non Ig M olanların koinsidental mi nedensel mi olmasına göre prognozunu öngörmek çalışmalarda zordur. 29

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ • Bizim olgularımızdan ikisi 70 yaş üzeri fakat diğeri 63 yaşında ayrıca SPE ‘de de gama piki ve İFE’de Ig G ve kappada şüpheli görünüm saptanmış bir olgudur. Aksonal polinöropatisi olması da literatürü destekler (non Ig M) niteliktedir. • İlginç olan ise hastada aynı zamanda yanan ağız sendromu da olmasıdır. 33

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ – Literatürde diabeti olmayan polinöropati birlikteliği ile yanan ağız sendromlu başka olgu gözlenmemiştir. – Yanan ağız sendromu periferik nöropatik ağrı? ? trigeminal sinir ve c lifleri, santral nöropatik ağrı? ? nigrostriatal dopamin rezervinde düşme • Hepsi halihazırda hematoloji takibindedir. 34

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ SONUÇ • İleride olabilecek ya da zaten olan hematolojik maligniteleri saptamak için SPE ve İFE polinöropati etiyolojisi araştırılırken mutlaka akılda tutulmalıdır. • Dolayısı ile polinöropati ile hasta geldiğinde etiyolojisi belli değil ise mutlaka hastada paraprotein varlığı araştırılmalıdır 35

PARAPROTEİNEMİK POLİNÖROPATİ SONUÇ • Ayırıcı tanı basamakları aslında tedaviyi yönlendirmek için ve prognozu az çok belirlemek içindir. • Tedavi önerileri çeşitlidir. • Bazı tiplerinde sadece gözlem yapılır. • Özetle polinöropatilerde hastanın ağrısını dindirmeye çalışırken etiyolojiye de dikkat edilmelidir. 36

37