Polistemia Vera Dr Selami Koak TOPRAK Ankara niversitesi

Polistemia Vera Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD Öğretim Üyesi 2018, Ankara

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar Neoplaziler Kemik iliğindeki hücre dizilerinde kontrolsüz ve aşırı bir proliferasyon ile seyreden ve -genellikle- ileri yaşta görülen, hematopoietik dokunun, malign, klonal bir hastalığıdır Dr Toprak, Ankara

Mayıs 2016, Ankara

Özellikler • Hematopoietik kök hücrenin klonal, malign hastalığıdır • Otonom proliferasyon vardır • Bir ya da daha fazla hematopoietik hücre dizisinde aşırı çoğalma ile seyreder • Hastalık karakterleri ve doğası her birinde farklı olmasına karşın iç içe geçen tablolar görülebilir (KML’de myelofibrozis, PV’de trombositozis gibi) Dr Toprak, Ankara

Mayıs 2016, Ankara

İnsidans: 2, 8/100. 000 yıllık Erkek/Kadın: 1, 2/1 Ortanca tanı yaşı: 60 Tefferi A, et al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2015; 90(2): 162 -73.

Hemopoiezis, hematopoiezis • Nerede? Fetus: 0 -2 ay (yolk sac) 2 -7 ay (kc, dalak) 5 -9 ay (Kİ) Çocuk: Kİ (hemen tüm kemikler) Erişkin: Kİ (vertebra, kaburga, sternum, kafatası, sakrum-pelvis, femur)

Ekstramedüller hematopoiezis? • Normal koşullarda Kİ’de hematopoietik alan dışında başlıca yağ dokusu olmak üzere pek çok non-hematopoietik alan vardır. • Hematopoietik stres (ciddi hemolitik anemi, bazı myeloproliferatif neoplaziler) durumlarında hem bu yağlı ilik alanı ve hem de dalak ve karaciğer kan hücrelerinin yapımına başlar.

Yağlı ilik, yağ hücreleri, yağ dokusu… • Fetus ve çocukluk çağında Kİ’nin hemen tümü hematopoietik dokudan oluşurken, yaşla birlikte yağlı dokunun arttığı saptanmıştır. • Normal koşullarda sağlıklı erişkindeki Kİ’nin %50’sini yağlı doku oluşturur. • Erişkin çağda Kİ oluşumu hemen tüm kemiklerden sadece vücudun merkez iskelet yapısındaki kemiklere sınırlandırılmıştır.

Kİ’de hematopoietik ve non-hematopoietik hücreler-alanlar-dokular • Hematopoietik: Eritrositer Granülositer ve Mononükleer Megakaryositer • Non-hematopoietik (Stromal hücreler): Ekstrasellüler matriks ve mikroçevre yapısı içinde oturan yağ dokusu, fibroblast, makrofajlar, retiküler hücreler, vasküler yapı (sinüzoidlerendotel), büyüme faktörleri (GCSF, GMCSF, IL-6 stem cell faktör), adezyon molekülleri, vb (? )

Hematopoietik Farklılaşma Plüripotent kök hücre Mixed myeloid progenitör cell Lenfoid kök hücre Burst-forming unit (E) Colony-forming unit (Gra-mono-eoz) Colony-forming unit (megakaryositer) CFU (Gra-mono) CFU (bazo) Timus CFU (eoz) Colony-forming unit (E) CFU (mono) Monosit CFU (granülosit) Nötrofil Eozinofil Bazofil T lenfosit Eritrositer seri hücreleri B lenfosit Megakaryosit/PLT NK hücreler

Hematopoezis • Tüm hematopoietik hücreler, plüripotent kök hücreden gelişmektedirler. • Plüripotent kök hücre: “Self-renewal” ve “differantiation” özelliklerine sahiptir. • Non-hematopoietik hücrelerin de (stromal, dendritik, vb) plüripotent kök hücreden geliştikleri söylenmektedir. • 1 plüripotent kök hücreden (yaklaşık 20 bölünme ile) yaklaşık 106 olgun hematopoietik hücre oluştuğu bilinmektedir.

Hematopoezis • Normal koşullarda sağlıklı bir insanda hergün 1012’den daha fazla hematopoietik hücre yapılmaktadır. • H (plüripotent) kök hücre oldukça ender bulunmakta-az sayıdadır. Kİ’deki tüm çekirdekli hücrelerin % 0, 01’den daha azını oluşturur. • H kök hücrenin net fenotipi kesin bilinmemekle birlikte elimizdeki bilgiler ışığında: CD 34(+), CD 38(-), c-kit(+) ve serilere özgü belirteçlerden yoksun. Orta ya da küçük lenfosit büyüklüğünde (? ).

Kök Hücre • Embriyonik kök hücre: Totipotent • Erişkin kök hücreler: Hematopoietik kök hücre: Myeloid, lenfoid hücreler, vb Mezenşimal kök hücre: Kas, tendon, kırkırdak, vb Epitelyal kök hücre: Kc, vb Nöral kök hücre: Nöral doku

Eritropoiezis • Sağlıklı bireyde günde yaklaşık 1012 yeni eritrosit oluşmaktadır. • Kİ’de en erken tanınabilen eritroid öncü hücre: Pronormoblast (proeritroblast) • Devamında: Erken (bazofilik) normoblast, intermediate (polikromatik) normoblast, geç (ortokromatofilik) normoblast, retikülosit, eritrosit Kİ ve periferik dolaşım

Normoblast-retikülosit-eritrosit NORMOBLAST Nükleer DNA Sitoplazmik RNA Kİ’de Periferik dolaşımda + + + - RETİKÜLOSİT + + + ERİTROSİT + +

Eritropoietin • Eritropoiezis, eritropoietin denilen bir hormon tarafından kontrol edilir. • EPO geninde hipoksi yanıt elemanı vardır. • Normal koşullarda (%90’ı) böbrek peritübüller interstisyel hücreler ve (%10’a yakını) karaciğerde yapılır. • EPO üretimi, böbrek dokusundaki p. O 2 basıncı düşmesiyle tetiklenir: Anemi, Hb-O 2 dis. eğrisinin sola kaydığı durumlar (Hb, O 2’i bırakmaz), yüksek rakım, kardiyak-pulmoner nedenlerle renal oksijen sunumunun azalması, vb. .

Mayıs 2016, Ankara

Mayıs 2016, Ankara

Polisitemi 1 -Mutlak Polistemiler A-Primer Polisitemi (PV) B-Sekonder Polisitemi • • • 2 -Rölatif Polisitemi Yüksekte yaşama Hipoksik akciğer hastalığı Sigara Siyanotik konjenital kalp hastalığı Yüksek O 2 affiniteli Hb Uygunsuz EPO yapımı Polikistik böbrek Renal tx Ailesel Androjen kullanımı • Dehidratasyon • Stres polisitemi (Gaisbück Send) Dr Toprak, Ankara

Tanı Kriterleri Dünya Sağlık Örgütü Polisitemia Vera Tanı Kriterleri (2008) Tanı için 2 majör ve 1 minör veya iki minör kriterle beraber birinci majör kriterin varlığı gerekir. • Majör Kriterler 1. Hemoglobin erkek için >18, 5 gr/dl, kadın için >16, 5 gr/dl veya eritrosit kütlesi artışının diğer bulguları 2. JAK 2 V 617 F veya JAK 2 exon 12 mutasyonu gibi diğer fonksiyonel olarak benzer mutasyonların varlığı • Minör Kriterler 1. Yaşa göre hipersellülarite gösteren kemik iliği biyopsisi; belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik çoğalma ile kendini gösteren üç dizi hiperplazisi (panmiyelozis) 2. Normal referans aralığının altında serum eritropoetin düzeyi 3. In vitro endojen eritroid koloni oluşumu

Özel Durumlar • Kişiye özel bazal hemoglobin değerinde, en az 2 gr/dl düzeyinde, belgelenmiş ve devamlılık gösteren bir artışın varlığında, erkekte 17 gr/dl, kadında 15 gr/dl hemoglobin değeri. • Eritrosit kütlesinin öngörülen normal ortalama değerinden % 25’den daha fazla artışı • Polisitemia vera düşündüren bulguların (kaşıntı, eritromelalji, atipik yerleşimli tromboz, splenomegali, trombositoz ve/veya lökositoz) varlığında “DSÖ PV sınıflandırmasındaki” birinci majör kriter yokluğu durumunda da PV araştırılmalıdır. • Prodromal hastalığa DSÖ 2008 kriterleri ile tanı konulamayabilir.

Mayıs 2016, Ankara

Barbui T, et al. Rationale for revision and proposed changes of the WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. Blood Cancer J 2015 Aug 14; 5: e 337.

Tefferi A, et al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2015 Feb; 90(2): 162 -73.

Tefferi A, et al. Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera: Focus on Clinical Practice. Mayo Clin Proc 2015 Sep; 90(9): 1283 -93.

Klinik - Laboratuvar • Genellikle asemptomatik olguların rastlantısal rutin tetkikleri sırasında farkedilir. • Eritrositoz • Trombositoz • Lökositoz • Çok düşük sedimantasyon hızı • Düşük eritropoietin düzeyi • JAK 2 V 617 F mutasyonu (%96 olguda) Dr Toprak, Ankara

Klinik - Laboratuvar • Hipervizkoziteye bağlı baş ağrısı, halsizlik, kaşıntı ve yüzde kızarıklık (özellikle ılık su teması sonrası), aşırı terleme, görme bozuklukları, paresteziler, dispepsi görülebilir. • %20 olguda trombotik olaylar (inme, geçici iskemik atak, retinal arter/ven oklüzyonu, koroner arter iskemisi) • Hemorajik komplikasyonlar olguların %510’unda ölüm nedenidir Dr Toprak, Ankara

Komplikasyon 1 -Tromboembolik olaylar 2 -Kanamalar 3 -Myelofibrozis 4 -Akut lösemi transformasyonu 5 -Hematolojik olmayan maligniteler • Çok yüksek trombosit sayısı (>1 500 000/μL) kanama açısından potansiyel risk faktörüdür. • Lökosit sayısı ve yüksek JAK 2 V 617 F allel yükü tromboz ve fibrotik transformasyon açısından potansiyel risk faktörleridir (Ancak sağkalım ve lösemik transformasyon için risk değil) • JAK 2 V 617 F: İleri yaş, yüksek Hb düzeyi, düşük PLT sayısı Dr Toprak, Ankara

Mayıs 2016, Ankara

Comparison of BT rates among 826 Mayo Clinic patients with ET vs PV vs PMF, which includes accounting for death as a competing risk. Ayalew Tefferi et al. Blood 2014; 124: 2507 -2513

Risk Sınıflaması Düşük • 60 yaş altı ya da tromboz öyküsü yok • Genel kardiyovasküler risk etkenleri yok Orta • 60 yaş altı ya da tromboz öyküsü yok • Genel kardiyovasküler risk etkenleri var Yüksek • 60 yaş üstü ya da tromboz öyküsü var • Genel kardiyovasküler risk etkenleri var/yok Kardiyovasküler risk etkenleri: HT, HL, DM, sigara

Tedavi Flebotomi • Erkeklerde ve kadınlarda hematokrit ≤ % 45 tutulmalıdır. Aspirin • Aspirin 75 -100 mg/gün, kontrendike olmadıkça, tüm PV hastalarına başlanmalıdır. Tedavi planı tromboz risk grubuna göre belirlenir.

Mayıs 2016, Ankara

Mayıs 2016, Ankara

Tromboksan A 2 / Prostasiklin Membran fosfolipidleri (Fosfolipaz A 2) Araşidonik asid (Siklooksijenaz) ASA 100 mg / 300 mg↑ Siklik endoperoksitler (Tromboksan sentetaz) Tromboksan A 2 (Trombositlerde) (Prostasiklin sentetaz) Prostasiklin (Endotelde)

Sitoredüksiyon Yüksek risk grubundaki hastalara başlanır • 60 yaşın üstündeki tüm hastalar • Daha önce tromboz geçirmiş hastalar Trombosit sayısı > 1. 500. 000/μl olan tüm hastalara başlanır. Sitoredüksiyon aşağıdaki durumlarda da düşünülebilir: • Lökosit sayısı > 15. 000/μl • 60 yaşından küçük, trombosit sayısı > 600. 000/μl olan hastalarda moleküler remisyon sağlamak için • Flebotomiyi kaldıramayan hastalarda • Semptom veya ilerleyici splenomegalisi olan hastalarda • Hastalığın ilerleyici olduğunu düşündüren işaretleri (kilo kaybı, gece terlemesi gibi) taşıyan hastalar

Sitoredüktif Tedavi Seçenekleri 1. basamak 2. basamak 3. basamak < 60 yaş INF-alfa / HU HU Anagrelide 60 -75 yaş HU IFN-alfa Anagrelide > 75 yaş HU Kombine Busulfan (HU+anagrelide ya da IFN-alfa) 4. basamak 32 p Anagrelide, trombositoz nedeniyle tedavi gereksinmesi olan, ilk seçenekleri kaldıramayan, ilk seçeneklerle trombositozu kontrol edilemeyenlerde kullanılır.

Tefferi A, et al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2015 Feb; 90(2): 162 -73. Mayıs 2016, Ankara

Tefferi A, et al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2015 Feb; 90(2): 162 -73.