Poliposis Adenomatosa Familiar Hiperatenuada Dr Jos Antonio Macas

Poliposis Adenomatosa Familiar Hiperatenuada Dr. José Antonio Macías Cerrolaza Pamplona, 23 de octubre 2019 #SEOM 2019

INTRODUCCIÓN M. Leppert, 1990 OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada (PAF-A) H. Lynch, 1992 Entre un 10 % a 15 % de familias con PAF son PAF-Atenuada, pero siempre infradiagnosticadas Ø Diferencias con la Poliposis AF Clásica – Menor nº de pólipos (10 - <100) – Distribución sobre todo en colon derecho (recto preservado) – Mayor edad de desarrollo de los pólipos y cáncer CCR edad 50 -58 a. s – Menor riesgo de CCR – Son poco frecuentes las manifestaciones extracolónicas – Gran variabilidad de expresión fenotípica inter e intrafamilias Variante fenotípica de PAF que carece de unos criterios diagnósticos claramente definidos Vasen, 2000 Nielsen, 2007 Knudsen, 2010

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES • En la Unidad de Consejo Genético de HMM entre años 2007 y 2014 se valoraron 72 individuos remitidos por sospecha de Poliposis colónica (>10 adenomas), identificándose 28 con una misma mutación en línea germinal en APC: c. 147_150 del. ACAA (exón 2). • Estas 28 familias aparentemente no relacionadas, provenían todas ellas de un área geográfica concreta dentro de la Región de Murcia, el valle de Ricote y la Vega media del Segura. • Los 28 CI aportaron un total de 314 familiares, generándose una base de datos donde se recogieron 87 variables

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Objetivos 1. Demostrar el origen común o efecto fundador de una nueva mutación en APC identificada en veintiocho individuos afectados de poliposis adenomatosa familiar en su forma atenuada. 2. Realizar una caracterización detallada del fenotipo asociado, haciendo hincapié en el carácter especialmente atenuado del mismo en comparación con otras familias similares descritas en la literatura. 3. Realizar una estimación del tiempo transcurrido desde el origen de dicha mutación en la Región de Murcia.

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS Presentación 28 Casos Índice o Probandos RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Presentación de los 314 familiares 16 hombres y 12 mujeres Edad= 61 (46 -76) Localidad de Origen APC MUTYH

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Forma de presentación de la poliposis en la colonoscopia basal Adenomas bajo grado Adenomas Nº adenomas Bajo grado 1º Col. = 4 (0 -50) Adenomas alto grado Portadores Adenomas Portadores N N % 0 9 6, 6 0 123 89, 8 1 -5 67 1 7 5, 1 6 -10 26 19 2 4 2, 9 11 -20 21 15, 3 3 2 1, 5 21 -50 14 10, 2 10 1 0, 7 >50 0 0 >10 0 0 Total 137 100 55% 74% 48, 9 Nº adenomas Alto grado 1º Col. = 0 (0 -10) Distribución de Frecuencias del nº adenomas Y en las colonoscopias sucesivas (n=465) = 9 (0 -67) Adenomas 1ª - 4ª Col. El 54 % presentan nº <10 adenomas

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Localización e Histología de pólipos colónicos Portadores N sujetos 169 Nº adenomas bajo grado (%) 2. 273 (91, 8) Nº adenomas alto grado (%) 45 (1, 8) Nº pólipos hiperplásicos (%) 133 (5, 4) Nº pólipos otras histologías (%) 26 (1) Nº Pólipos Totales 2. 477 94 % 78 % 30 % Distribución de pólipos P. Hiperplásicos 5% Otras Histologías 1% [NOMBRE DE LA CATEGORÍA]. [PORCENTAJE ] Histología de pólipos [NOMBRE DE LA CATEGORÍA]. [PORCENTAJE ]

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Factores de riesgo de nuevos adenomas: tasa de recurrencia Sexo Número de Adenomas Colono. previa P=0, 26 P<0. 05 3, 5 2, 8 Nuevos adenomas por año P<0. 0001 Nuevos adenomas por año 3, 8 P<0. 0001 Edad 28 m. 16 m. 13 m. Número de adenomas en colonoscopia previa Edad de colonoscopia previa Sexo p HR 1 -5 0, 002 >5 <30 30 -50 >50 Hombres/Mujeres 2, 3 0, 6 95% IC Inferior Superior 3, 55 1, 57 8, 02 0, 000 7, 35 3, 15 17, 15 0, 920 0, 977 0, 809 1, 04 1, 01 0, 94 0, 47 0, 42 0, 58 2, 30 2, 46 1, 52 0

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Cáncer Colorrectal : riesgo en función de la edad 70 a. -------80 a. - - - - -

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Otras Manifestaciones clínicas 1. Gastroduodenales • 145 gastroscopias: solamente 10, 3% presentaban pólipos GD, con mediana 1 (1 -3). 46% hiperplásicos. • Ningún caso de cáncer gástrico o duodenal entre los 194 portadores 2. Tumores relacionados con FAP • 2 casos de Ca. tiroides (P=1. 03) • Ningún caso de Tu. Desmoide, hepatoblastoma o Tu. SNC 3. Tumores no relacionados con FAP • Pléyade de tumores (mama, próstata, melanoma…) sin diferencias con familiares no portadores o tasas poblacionales.

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Origen común y Carácter Fundacional #P. DEST-13 1 2 3 Cromosoma 5 q Cent. 2, 6 Mb 1, 2 Mb 4 Tel. 5 6 D 5 S 2055 (3. 2 Mpb) D 5 S 421 (0. 8 Mpb) D 5 S 656 (0. 6 Mpb) D 5 S 346 (0. 3 Mpb) APC D 5 S 2027 (0. 9 Mpb) D 5 S 134 (2 Mpb) D 5 S 2084 (5. 5 Mpb) D 5 S 433 (8. 1 Mpb) 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Probando 16 17 18 Familiar 1 Portador 19 Familiar 2 Portador 20 21 Familiar 3 No Portador 22 23 Ejemplo de análisis de ligamiento D 5 S 2027 24 25 Este haplotipo compartido por los portadores, se identificó en el 1% de la población general. Análisis: Software Gene. Maper v 3. 0 26 27 28 p <0. 0001 D 5 S 433 D 5 S 2084 D 5 S 134 D 5 S 2027 APC D 5 S 346 D 5 S 656 D 5 S 421 D 5 S 2055 -1 4 2 4 Mut 3 2 6 -1 1 8 2 4 Mut 3 2 6 5 4 4 2 4 Mut 3 2 6 5 4 3 2 4 Mut 3 2 6 1 4 4 2 4 Mut 3 2 6 5 4 4 2 4 Mut 3 2 6 -1 4 4 2 4 Mut 3 2 6 5 4 -1 2 4 Mut 3 2 6 5 5 4 2 4 Mut 3 2 6 1 5 4 2 4 Mut 3 2 6 5 6 4 7 4 Mut 3 2 6 5 8 4 2 4 Mut 3 2 6 5 8 4 7 4 Mut 3 2 6 5 9 8 2 4 Mut 3 5 -1 -1 9 8 2 4 Mut 3 2 6 5 9 4 2 4 Mut 3 2 6 5 9 8 2 4 Mut 3 2 6 5 9 -1 2 4 Mut 3 2 6 7 9 8 2 4 Mut 3 2 6 5 9 4 2 4 Mut 3 2 6 5 10 8 2 4 Mut 3 2 7 3 10 -1 7 4 Mut 3 2 6 5 Alelos de cada uno de los marcadores asociado a la mutación en 28 familias

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Cálculos de datación #P. DEST-13 • • 1. 2. Nº generaciones entre alelos actuales y el Antecesor común más reciente 1 -3 Marcador Allelo Pn Pd � LD Edad r=0, 14 D 5 S 433 9 0. 22 0. 37 0, 054 0, 19 29, 86 36, 20 D 5 S 2084 4 0, 5 0, 64 0, 036 0, 28 34, 42 43, 57 D 5 S 134 2 0, 62 0, 91 0, 0135 0, 76 19, 89 36, 09 APC * * * * D 5 S 656 2 0, 55 0, 97 0, 0038 0, 93 18, 21 43, 51 D 5 S 421 6 0, 34 0, 94 0, 0050 0, 91 19, 15 42, 51 D 5 S 2055 5 0, 12 0, 8 0, 0211 0, 77 12, 10 25, 12 r=0, 14 Mediana Mínimo 38 39 25 Máximo 44 Corrección de Labuda DMLE + 2. 3 4 35 generaciones (95% CI 21 -57) Tasa de crecimiento poblacional: censos > 1494 : (r=0, 14) 5 35 -38 generaciones x 25 años = 875 - 950 años 1 Serre, 1990 2 Risch, 1995 3 Labuda, 1996 and Reeve, 2001 4 -Rannala

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR HIPERATENUADA NR= No reportado 1. Spirio, (1999) 2. Burt (2004) 3. Neklason (2008) 4. Knudsen (2010)

CONCLUSIONES – Se ha caracterizado el fenotipo de una nueva mutación en exón 2 de APC demostrando su carácter hiperatenuado. • • Mediana nº de adenomas menor Menor riesgo de CCR Mayor edad de dx de CCR Mínima incidencia de manifestaciones extracolónicas – Se ha demostrado su carácter fundacional en una zona concreta de la Región de Murcia. – Se trata de la mutación fundacional de APC más antigua de las reportadas hasta ahora (s. XII) #SEOM 2019

#SEOM 2019

INTRODUCCIÓN HIPÓTESIS OBJETIVOS MÉTODOS RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Análisis del efecto fundador Haplotipo en los 28 CIs utilizando 8 microsatélites localizados a ambos extremos de APC. Para establecer la fase del haplotipo asociada a la mutación se emplearon 3 familiares por CI: 2 portadores y 1 no portador. Cálculo de las frecuencias alélicas de estos marcadores en área: población control= 33 familiares no portadores. Análisis: Software Gene. Maper v 3. 0 Datación de la mutación q Análisis del desequilibrio de ligamiento 1. Serre 1, Risch 2 y Labuda 3 2. Cálculo del nº de generaciones hasta el ACMR DMLE+ 2. 34 = (Pd-Pn) / (1 -Pn) = http: //www. dmle. org Aprovecha información del conjunto de marcadores Haplotipos de cromosomas de portadores y población normal Fracción de alelos mutados analizados/ frente al total existente Tasa de crecimiento poblacional: censos > 1494 : (r=0, 14)5 Tiempo por generación (25 años) Serre, 1990 Risch, 1995 Labuda, 1996 1 2 3 4 -Rannala and Reeve, 2001 5 Lisón Hernández, 2008