POLIPOSI NASALE EDASMA INDOTTA DA ASPIRINA ASPETTI CLINICI

POLIPOSI NASALE EDASMA INDOTTA DA ASPIRINA: ASPETTI CLINICI DIAGNOSTICI TERAPEUTICI Lionello Muratore

Tipi di reazioni avverse a FANS Tipo Sintomi Fattore di Reazioni 1° Espos. Meccansmo rischio altri Fans I Asma rinite II SOA III IV Asa-triad Desens. SI SI Inibizi. COX-1 SI OCI SI SI Inibiz. COX-1 NO SOA Nessuno SI SI Inibiz. COX-1 ? SI SOA Nessuno NO NO Immunologico ? SI I

ASA FANS cross-reattività • E’dovuta alla capacità dei Fans di inibire la COX-1 • La reazione è quindi di tipo farmacologica e non immunologica • Può comparire alla prima somministrazione • Ogni Fans blocca in modo differente la COx • La capacità di provocare sintomi respiratori è proporzionale al grado di tale inbizione

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2

FANS-Blocco COX TRE GRUPPI DI FANS: • Blocco COX-1: ketorolac, asa, ketoprofene, diclofenac ecc. • Bloccco parziale COX-1: paracetamolo, nimesulide, meloxicam • Blocco selettivo COX-2: eterocoxib

TIPO II SOA in pz con OCI • Dopo assunzione fans, esacerbazione dell’orticaria con comparsa di angioedema • Si presenta nel 30% dei pz in remissione e nel 70% in fase attiva • Reattività crociata in relazione all’inbizione delle COX • Insuccesso della desensibilizzazione

TIPO II MANAGEMENT • Test tolleranza con nimesulide, paracetamolo • In alternativa con eterocoxib • Il pz deve essere in remissione clinica • Se in fase attiva va effettuato senza interrompere la terapia che controlla la SOA

TIPO III reazione SOA a più di un FANS • Reattivita crociata che coinvolge tutti i Fans inbenti la COX-1 • Potenziali candidati ad orticaria cronica idiopatica • Menagement: test tolleranza con paracetamolo, nimesulide • In alternativa meloxicam, eterocoxib

TIPO IV reazione SOA ad un solo FANS • Alcuni pz riferiscono reazione solo ad un Fans e buona tolleranza per altri • Secondo Stevenson possibile reazione Ig. E specifica per in farmaco ( pirazolonici, metamizolo) • Non esistono comunque test predittivi attendibili ne in vivo ne in vitro

Tipo IV Management • Può essere effettuato prick test con il farmaco indiziato con diluizione molto alte • Non effettuare nelle reazioni gravi • Se positivo: test tolleranza con altro Fans inibente la COX-1 • Se negativo: test tolleranza con paracetamolo , nimesulide

ITER DIAGNOSTICO Anamnesi accurata, in particolare: • Reazione temporale tra farmaci ed alimenti assunti e comparsa dei sintomi • Sintomatologia: sfumata (orale allergica), franca (SOA, asma, dolore addominale) durante o dopo il pasto • Reazione con altri Fans o altri tollerati dopo la reazione.

ITER DIAGOSTICO • Prick test per inalanti ed alimenti e conferma Rast • Se particolarmente indicato anche prick-by-prick per alimento indiziato • Reattività tra inalanti ed alimenti • Test tolleranza in ambiente protetto con fans sospetto se esito positivo del test per alimenti assunti • In alternativa test tolleranza con farmaco alternativo

ASMA INDOTTA DA ASPIRINA (AIA): DEFINIZIONE L’AIA E’ UNA MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA SEVERA SCATENATA DALL’ASSUNZIONE DI ASA E FANS, MA CHE EVOLVE INDIPENDENTEMENTE DALL’ASSUNZIONE DI QUESTI.

SINDROME DI WIDAL-SAMTER • • • RINITE POLIPOSI NASALE ASMA INTOLLERANZA ASA E FANS EOSINOFILIA PERIFERICA E DELLE VIE AEREE

ASMA INDOTTA DA ASPIRINA (AIA) INCIDENZA L’incidenza da studi epidemiologici varia dallo 0, 6 al 2, 5% nella popolazione normale. Negli asmatici adulti arriva al 3, 5%. Tale percentuale raggiunge il 10, 5% se la diagnosi viene effettuata con il test di provocazione.

FATTORI CHE INFLUENZANO L’INCIDENZA DELL’AIA • ASTENSIONE DAL FARMACO SE CONTROINDICATO • DIFFICOLTA’ AD INDIVIDUARE REAZIONI LIEVI O RITARDATE • MASCHERAMENTO DELLE REAZIONI DA CONCOMITANTE USO FARMACI • SCARSO USO DEI TEST DIAGNOSTICI

FATTORI DI RISCHIO • SESSO FEMMINILE (precoce esordio, andamento più aggressivo) • ETA’ ADULTA • GENE LT 4 -SINTETASI (cromosoma 5 q 35) • ATOPIA (8 volte superiore, esordio più precoce) • FAMILIARITA’(6% dei casi, esordio più precoce) • POLIPOSI NASALE, SINUSITE CRONICA, ASMA (40% intolleranti asa, 60 -85% positivo test provocazione)

INTERAZIONE FARMACI SISTEMA IMMUNE Interazioni specifiche Interazioni non-specifiche Reazione immune al farmaco “reale” (penicillina) Induzione ad una risposta autoimmune (penicillamica, procainamide) Pseudoallergia ( ASA, fans vacomicina, ciprofloxacina, iodio, oppiacei, ACE-inibitori) Interferenza con l’attivazione di cellule immuni, produzioni di citochine(ciclosporina talidomide)

REAZIONI PSEUDOALLERGICHE Reazioni Farmaci/condizioni predisponenti Liberazione diretta di istamina instabilità mastocitaria, oppiacei, iodio, vancomicina Attivazione del complemento anafilotossine, C 3 a, C 5 a, miorilassanti, protamina, iodio Broncospasmo da liberazione di anidride solforosa solfiti Blocco degrad. ne bradichinina ace-inibitori Inibizione ciclossigenasi asa, fans

PATOGENESI La capacità dei FANS di indurre broncospasmo non è legata ad una reazione immune, ma all’azione propria di questi farmaci; ovvero alla loro capacità di inibire la ciclo-ossigenasi (COX). Inoltre è proporzionale alla potenza specifica delle molecole nel bloccarla.

Dati di mortalità negli USA nel 1997 per 7 patologie selezionate (NEJM 1999; 340: 1988) N. morti 16. 500 M. M. Wolfe, et al. , N Engl J Med. , 340, 1888 -1899, 1999

Alcuni dati sul consumo di FANS Nei paesi sviluppati i FANS rappresentano una delle classi terapeutiche maggiormente utilizzate, si stima che il 20 -30% delle persone anziane li consumino abitualmente. USA: più di 100 milioni di prescrizioni nel 2000. La spesa annuale per farmaci da banco (OTC) è di circa 3 miliardi di dollari. 15 -20 milioni di consumatori abituali. 70% degli anziani (>65 anni) assume almeno un FANS alla settimana. Italia: la spesa farmaceutica (SSN+privata) nel 2002 è stata di circa 800 milioni di euro. Il FANS più prescritto è la nimesulide seguita da rofecoxib, celecoxib e diclofenac.

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, che hanno come meccanismo d’azione comune l’inibizione dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi della sintesi delle prostaglandine. Il farmaco capostipite è l’acido acetilsalicilico (aspirina)

FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, ma che condividono lo stesso meccanismo d’azione

DIFFERENTE BLOCCO COX-1 • Classici inibitori: ASA, Ketorolac, Ketoprofene, Diclofenac ecc. • Blocco parziale: Paracetamolo, Nimesulide, Meloxicam • Blocco selettivo COX-2: Eterocoxib

FANS sistemici in commercio in Italia (33 principi attivi circa 200 specialità medicinali) Derivati acido salicilico: ac. acetilsalicilico (Aspirina , Aspro , Cemirit , …) Derivati dell’acido propionico: ac. tiaprofenico (Tiaprofen , . . ), dexketoprofene (Ketesse , . . ), ibuprofene (Brufen , Moment 200 …), ketoprofene (Artrosilene , Orudis , Zepelindue. . . ), naproxene (Naprosyn , Synflex , Xenar …), flurbiprofene (Froben ) Derivati dell’acido acetico e sostanze correlate: aceclofenac (Airtal , Gladio ), acemetacina (Acemix , . . ), amtolmetina (Artromed , Eufans ), diclofenac (Novapirina , Voltaren …), etodolac (Lodine ), fentiazac (Oflam ), ketorolac (Toradol , Lixidol ), indometacina (Indoxen , Metacen , …), proglumetacina (Afloxan , . . ), sulindac (Algocetil , . . ) Oxicami: cinnoxicam (Sinartrol , Zelis ), lornoxicam (Taigalor ), meloxicam (Mobic ), piroxicam (Feldene , Reucam , …), tenoxicam ( Dolmen , . . ) Fenamati: ac. mefenamico (Lysalgo ), ac. meclofenamico (Lenidor , Movens ) Altri: nimesulide (Aulin , …), nabumetone (Artaxan , …), ac. niflumico ( Niflam ), glucosamina (Dona ), benzidamina (Tantum ), diflunisal (Artrodol , Dolobil ) Coxib: celecoxib (Celebrex), etoricoxib (Algix), parecoxib (Xapit), valdecoxib (Bextra)

FANS topici in commercio in Italia (più di 20 principi attivi) Derivati acido salicilico: metile salicilato + canfora (Vegetallumina , . . …) Derivati dell’acido propionico: ibuprofene (Brufen crema , …), ketoprofene (Artrosilene gel , Orudis ung. , Fastum gel , Lasonil CM , …. ), naproxene (Naprosyn gel , …), flurbiprofene (Transact Lat cerotto ) Derivati dell’acido acetico e sostanze correlate: diclofenac (Voltaren Emulgel …), felbinac (Traxam ung. , …) bufexamac (Viafen ung. ), indometacina (Indocil gel ), proglumetacina (Proxil pomata , . . ), bendazac (Versus crema ) Pirazolonici: fenilbutazone (Kadol pomata ), feprazone (Zepelin crema ), Oxicami: cinnoxicam (Sinartrol crema , Zelis crema ), piroxicam (Feldene cremadol , Reucam crema , …) Fenamati: etofenamato (Bayro gel ) Altri: nimesulide (Aulin gel , …), ac. niflumico ( Niflam crema ), benzidamina (Tantum gel ), associazioni varie (Mobilisin pom. , Algolisina ung. , …)

Reazioni Avverse da FANS Apparato gastrointestinale: Sono le più frequenti e vanno da manifestazioni non gravi come la dispepsia a effetti seri come l’ulcera o l’emorragia gastrointestinale Reni: In corso di terapie prolungate e in pazienti a rischio o che assumono altri farmaci nefrotossici o che agiscono a livello renale (es. diuretici), si possono verificare nefropatie e insufficienza renale Fegato: Si possono manifestare epatopatie dose-dipendenti e su base allergica anche indipendentemente dalla dose assunta Allergie: In particolare con l’aspirina ma possono verificarsi con tutti i FANS (anche per via topica). I sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla broncocostrizione all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico Blocco dell’aggregazione piastrinica: Tendenza alle emorragie soprattutto con l’aspirina

Effetti avversi INTOLLERANZA La patogenesi è incerta. * Non è chiaro il ruolo giocato dal sistema immunitario nel determinare la comparsa di reazioni di intolleranza ai FANS. * Nello scatenare reazioni di intolleranza esiste un significativo livello di "cross-reazione" tra i diversi FANS, a dispetto della loro diversità chimica. Rinite vasomotoria. Manifestazioni cutanee: orticaria, angioedema; Asma bronchiale, broncospasmo, che può essere anche intenso. Shock con collasso vasomotorio e respiratorio. Accanto a quelle che si manifestano a carico dello stomaco e dell'intestino le reazioni di intolleranza sono tra gli effetti collaterali dei FANS che si osservano con maggior frequenza.

Effetti avversi

Properties of Prostaglandins • Physiological Functions of Prostaglandins Pain: PGI 2 and PGE 2 sensitize nerve endings to bradykinin, histamine and substance P Inflammation: PGI 2, PGD 2 and PGE 2 are vasodilators (edema, erythema) Protection of the gastric mucosa: PGI 2 Maintenance of renal blood flow: PGE 2 Fever: PGE 2 Platelets: PGI 2 and PGD 2 inhibit platelet aggregation TXA 2 stimulates platelet aggregation Uterus: PGD 2 contracts uterus Other: PGE 2 keeps ductus arteriosus open following birth

Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS Acido arachidonico FANS x Cicloossigenasi (COX-1 e COX-2) Prostaglandina 2 G Prostaglandina H 2 Prostaciclina Trombossano A 2 Prostaglandine E 2, F 2α, D 2

PATOGENESI • RIACUTIZZAZIONI SCATENATE DALL’ASSUNZIONE DI ASA E FANS • SUCCESSIVAMENTE L’EVOLUZIONE CLINICA DELL’ASMA SARA’ INDIPENDENTEMENTE DALL’ASSUNZIONE DI ASA CON ASSOCIAZIONE DI POLIPOSI NASALE

TEORIA CICLOOSSIGENASICA L’inibizione della COX favorirebbe una prevalente metabolizzazione attraverso la via lipo-ossigenasica con un’aumentata produzione di cisteinil -leucotrieni (cys-LTs).

CICLOOSSIGENASI • Esiste in due isoforme: COX-1 e COX-2 • COX-1: presente nei tessuti responsabile degli effetti fisiologici delle prostaglandine • COX-2: presente solo nella prostata, cervello, follicoli, timo. Espressa nei processi infiammatori dai macrofagi, monociti, endoteli, fibroblasti. Viene inibita dagli steroidi

BLOCCO DELLA COX E SQUILIBRIO PGE/LT 4 SINT. • Normalmente la produzione di LT è controbilaciata dalla PGE che risulta il prodotto preponderante del metabolismo dell’acido arachidonico • Solo nei soggetti con alterata espressione di LT 4 -sintetasi lo squilibrio indurrebbe manifestazioni cliniche

IPERPRODUZIONE DI LEUCOTRIENI • UNA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI PGE 2 AD AZIONE BRONCODILATATRICE ED ANTIFIAMMATORIA • IPERESPRESSIONE DELLA LTC 4 SINTETASI ENZIMA TERMINALE DELLA PRODUZIONE DI CYS-LTS, 18 VOLTE SUPERIORE DEI SOGGETTI NORMALI

PATOGENESI: REAZIONI DOPO ASSUNZIONE ASA • L’assunzione di asa e fans provoca nei soggetti intolleranti, reazioni con stretta analogia con sindromi Ig. E mediate • La ricerca di un meccanismo allergico non è stato documentato sia con tests cutanei sia in vitro. • La reazione può avvenire anche alla prima esposizione • Non c’è cross-reattività con farmaci di struttura molto simile (salicilato imidazolo, salicilamide)

BLOCCO DELLA COX-1 • Nella totalità dei casi vi è una reattività crociata con la maggior parte dei FANS • Croos-reattività giustificata dalla loro capacità si bloccare la COX-1 • La capcità di indurre sintomi respiratori è propoprzionale al grado di tale inibizione • La reazione quindi è di tipo farmacolgica e non immunologica

Poliposi nas. ASA-TRIAD • Esordio terza decade (rinorrea, starnuti, ostruzione nasale, iposmia) • Rinite perenne, dolore seni paranasali • Poliposi nasale, anosmia • Asma (virosi 45%, asa, fans 15%, fattori irritanti 11%) • Asma grave 88%, rinorrea ostruzione nasale 42%, congiuntivite 15%, orticaria 20%, shock anafilattico 6% (alla successiva assunzione di asa, fans) • Asma andamento cronico indipendente dall’assunzione di asa o fans (utilizzo cronico di farmaci 80%)

DIAGNOSI • • • ANAMNESI SPIROMETRIA RINOMANOMETRIA TAC, RMN VISITA ORL TEST DI PROVOCAZIONE

TEST PROVOCAZIONE • ORALE (dosi di asa progressivamente crescenti da 10 a 350 mg ogni 3 h, il più pericoloso, il più lungo, positivo se il FEV 1 ridotto più 20%) • BRONCHIALE (L-lisil aspirina per aerosol, di rapida esecuzione, meno reazioni generali, meno specifico positivo se il FEV 1 ridotto più 20%) • NASALE (16 mg di L-lisil aspirina, valutata dopo 3 h, positivo se il flusso ridotto del 40%, il più maneggevole) • SOLO SU PZ SELEZIONATI, CONSENSO INFORMATO, AMBIENTE SPECIALISTICO, ATTREZZATURA RIANIMATORIA

TEST DI TOLLERANZA • Da effettuare solo con farmaci alternativi • La Nimesulide, paracetamolo, coxib possono essere ben tollerati, ma attenzione allo stato di gravità dell’asma e dal suo grado di controllo al momento del test. • Da effettuare solo da personale esperto in ambiente ospedaliero dotato di una struttura di rianimazione

TRATTAMENTO • Il trattamento dell’AIA segue le linee generali di terapia dell’asma in rapporto alla gravità • Educazione del paziente • Prevenzione • Induzione di tolleranza • Antileucotrieni • Altre terapie

MANAGEMENT • Renderlo consapevole ed informato del rischio collegato all’asa e fans • Lista aggiornata dei farmaci pericolosi • Lista aggiornata dei farmaci alternativi • Paracetamolo in dosi inferiori ad 1 gr frazionato, Nimesulide basse dosi 100 mg • Salicilato di sodio, triasilicati, benzidamina, clorochina, COX 2 con prudenza • Attenzione idrocortisone emisuccinato

INDUZIONE ALLA TOLLERANZA DI ASA • SOLO IN PZ IN CUI NECESSITI TERAPIA CRONICA DI FANS SENZA ALTERNATIVA ( anticoagulante) • SI RAGGIUNGONO I 100 mg DIE IN 3 GIORNI • PERIODO REFRATTARIO SEGUE PER 4 GIORNI, POSSONO ESSERE TOLLERATI ANCHE I FANS • SPESSO MIGLIORAMENTO SINTOMATOLOGIA NASALE

ANTILEUCOTRIENICI • PARTICOLARMENTE INDICATI NELL’AIA CHE VEDE NELLA IPERPRODUZIONE DI cys -LT LA PATOGENESI • RISULTATI POSITIVI SULL’ASMA SIA SUL CONTROLLO CHE SUI PARAMETRI FUNZIONALI • MIGLIORAMENTO DELLA RINITE E DELL’OLFATTO

ALTRE TERAPIE • SALMETEROLO (riduce escrezione urinaria di LTC 4) • FLUTICASONE, MOMETASONE (via nasale riduce la sintomatologia nasale e controlla la poliposi) • POLIPECTOMIA (riservata ai casi non controllabili con la terapia, recidivano frequentemente) • CONTROLLO DELLA SINUSITE

CONCLUSIONI L’AIA rappresenta una delle forme più impegnative di asma da trattare e gestire. La vera terapia è la prevenzione con l’educazione del pz ad utilizzare farmaci alternativi. Solo in casi particolari si ricorrerà ad un tentativo di desensibilizzazione.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE