POLIKLINIKA CITO SPLIT P Romac B Poljak A

POLIKLINIKA CITO - SPLIT P. Romac, B. Poljak, A. Baranović, V. Šparac, N. Aračić Uspješnost postupaka medicinske oplodnje te analiza kvalitete jajnih stanica i embrija kod pacijentica stimuliranih inhibitorom aromataze (Letrozol) i gonadotropinima

“Poor”(“Low”) responders n n n Nema jedinstvene definicije Visoki FSH, niski AFC i AMH, < 6 folikula u standardnom protokolu, otkazivanje ciklusa, nizak estradiol. . . Prema različitim studijama 10 -25% IVF pacijentica n n Različitim pristupima, dozama, dodatnom terapijom, nije nađeno potpuno rješenje Kyrou et al, 2009, meta analiza – nema “najboljeg” protokola za low respondere

CC vs letrozol n Bayar, Ü. , Basaran, M. , Kiran, S. et al. (2006) Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertility and Sterility, 86, 1447– 1451. Sličan -postotak ovulacije -živorođene djece -debljine endometrija n n Značajno niži estradiol u grupi stimuliranoj letrozolom

CC vs letrozol Atay, V. , Cam, C. , Muhcu, M. et al. (2006) Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. The Journal of International Medical. Research, 34, 73– 76. n n Značajno deblji endometrij Viši postotak ovulacije Viši postotak trudnoća Manji broj zrelih folikula

CC vs letrozol n n Polyzos, N. P. , Tsappi, M. , Mauri, D. et al. (2008) Aromatase inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome. The beginning or the end of a new era? . Fertility and Sterility, 89, 278– 280. meta analiza pokazala je statistički značajno bolje rezultate letrozola u usporedbi s klomifenom za postotak trudnoća OR 2· 0 (95% CI 1· 1– 3· 8, P = 0. 025) i živorođene djece OR 2· 4 (95% CI 1· 2– 4· 6, P = 0. 011).

Osnovna namjena letrozola n Inhibitori aromataze su trenutno najefikasniji netoksični lijekovi u liječenju raka dojke nakon menopauze Gibson, L. , Lawrence, D. , Dawson, C. et al. (2009) Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, CD 003370. DOI: 10. 1002/14651858. CD 003370

Teratogenost Studija provedena na 911 živorođene djece kod pacijentica tretiranih letrozolom ili clomiphenom n Postotak malformacija -letrozol 2, 4% -clomiphen 4, 8% n Tulandi and Casper, Fertility&Sterility, 2006

Aromataza testosteron estradiol

Djelovanje na folikulogenezu n Inhibitori aromataze blokiraju konverziju testosterona i androstendiona u estradiol i estron čime zaustavljaju negativno povratno djelovanje estrogena na hipotalamus i hipofizu. n Povećava se sekrecija gonadotropina

Djelovanje na folikulogenezu Blokadom konverzije lokalno raste koncentracija androgena n Viša lokalna razina androgena povećava osjetljivost folikula na FSH n n Posljedično, dolazi do rasta i razvoja ovarijskih folikula

Djelovanje androgena na folikulogenezu Mišji model- izaziva atreziju folikula n Primati: -receptori za androgene u preantralnim i antralnim folikulima, granuloza i teka stanicama -inducira ekspresiju receptora za FSH -stimulira razvoj folikula u ranoj fazi folikulogeneze n

Testosteron i ovariji n n Nakon 38. godine kod žena koncentracija androgena u krvi pada na razinu od približno 50% od one u dobi od 20 godina U in vitro pokusima na tkivu jajnika utvrđena je jasna korelacija između koncentracije androgena i ekspresije FSH receptora

Djelovanje na folikulogenezu Mogu se koristiti 3 inhibitora aromataze: n Arimidex (anastrozol) n Aromazin (exemestan) n Femara (letrozol)

Usporedba anastrozola i letrozola n Grupa stimulirana letrozolom u usporedbi sa anastrozolom imala je značajno viši postotak ovulacije (84% prema 60%) i trudnoća (27% prema 16, 6%) Al-Omari et al. (2004) International Journal of. Gynaecology and Obstetrics, 85, 289 – 291. Badawy, A. et al Mosbah, A. & Shady, M. (2008) Fertility and Sterility, 89, 1209– 1212.

Poliklinika Cito: letrozol u IVF n Retrospektivna studija (siječanj 2010 - svibanj 2011) n 203 postupka u kojima je korišten letrozol n 141 pacijentica (1, 4 ciklusa prosječno) n 42 kliničke trudnoće n 32 OPR i živorođene djece n 3 protokola stimulacije letrozolom n Pacijentice podijeljene u 3 grupe po godinama

Poliklinika Cito: letrozol u IVF n Dob 33, 5 ± 5, 2 n Broj prethodnih pokušaja 3, 6 ± 2, 63 n FSH 3. dan 8, 3 ± 3, 2 n LH 3. dan 4, 5 ± 2, 9 n BMI kg/m ² 25, 2 ± 3, 7 n Slaba reakcija u standardnom protokolu

Protokol 1 - letrozol bez gonadotropina n N=42 UZV h. CG Femara 3 x 2, 5 mg 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16. dan ciklusa OPU 11. ili 12. dan

Protokol 2 - letrozol+ gonadotropini N=94 Femara 3 x 2, 5 mg GT od 6. do 9. ili 10. dana 225 -300 IU 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 dan ciklusa h. CG UZV OPU

Protokol 3 - antagonist + letrozol + gonadotropini N=67 GT od 6. do 9. ili 10. dana 225 -300 IU/dan Femara 3 x 2, 5 mg Antagonist od 7. do 9. dana 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 dan ciklusa h. CG UZV OPU

Praćeni parametri n n n Vrsta protokola Potrošak gonadotropina Broj dobivenih oocita Birefringencija zone pelucide Morfologija embrija Postotak trudnoća

Morfologija embrija Prema morfološkim karakteristikama embriji su kategorizirani po kvaliteti skalom od 1 do 5. n Uspoređen je broj i prosječna vrijednost kvalitete transferiranih embrija n

Birefringencija n Birefringencija ili dvostruka refrakcija je razlaganje zrake svjetla na dvije zrake pri prolasku kroz anizotropni materijal (polimerizirana struktura sa jednom optičkom osi- diobeno vreteno i zona pelucida. )

Retardancija Kada dođe do loma polariziranog svjetla nastaju dvije zrake različite brzine. Razlika u brzini naziva se retardancija i može se izmjeriti pomoću Oosight™ sustava. Veličina retardancije ovisi o gustoći i pravilnosti strukture kroz koju zraka prolazi.

Izbor oocita u stimuliranim ciklusima pomoću BF-ZP n. U stimuliranim ciklusima prosječna vrijednost retardancije fertiliziranih oocita 2, 4 nm n Dopušteno je pokušati oplodnju 3 oocite n Ciklusi sa letrozolom -mali broj oocita -moguća usporedba T+ i T-

Potrošak gonadotropina - protokol letrozol+GT n n Godine br. ampula <35 13, 89 ± 6, 57 36 -40 12, 03 ± 5, 43 >41 14, 46 ± 6, 53

Potrošak gonadotropina- protokol antagonist/letrozol/GT n n Godine br. ampula <35 15, 24 ± 6, 34 36 -40 12, 88 ± 5, 37 >41 15, 17 ± 6, 04

Broj oocita po godinama - protokol Letrozol bez GT § § Godine <35 36 -40 >41 br. oocita 1, 79 ± 0, 78 1, 82 ± 0, 72 1, 60 ± 0, 54

Broj oocita po godinama-protokol letrozol + GT § § Godine <35 36 -40 >41 br. oocita 4, 04 ± 3, 07 3, 71 ± 3, 07 2, 43 ± 1, 26

Broj oocita antagonist/letrozol/GT § § Godine <35 36 -40 >41 br. oocita 6, 00 ± 3, 30 3, 72 ± 2, 26 4, 25 ± 1, 85

Birefringencija letrozol

Birefringencija letro/GT

Birefringencija antag/letro/GT

Birefringencija antagonist/letrozol/GT βh. CG poz 2, 29 ± 0, 03 βh. CG neg 1, 82 ± 0, 04 P<0, 0001

Birefringencija letrozol/GT βh. CG poz 2, 33 ± 0, 02 βh. CG neg 1, 80 ± 0, 05 P<0, 0001

Birefringencija letrozol βh. CG poz 2, 17 ± 0, 04 βh. CG neg 1, 75 ± 0, 06 P<0, 005

Usporedba birefringencije ukupno βh. CG poz 2, 29 ± 0, 018 βh. CG neg 1, 79 ± 0, 03 P<0, 0001

Broj embrija- letrozol + GT n n Godine <35 36 -40 >41 br. embrija 1, 98 ± 0, 83 1, 83 ± 0, 72 1, 73 ± 0, 86

Broj embrija- antagonist/letrozol/GT n n Godine <35 36 -40 >41 br. embrija 2, 37 ± 0, 72 1, 92 ± 0, 81 2, 16 ± 0, 93

Broj embrija po godinama- letrozol n n Godine <35 36 -40 >41 br. embrija 1, 36 ± 0, 49 1, 29 ± 0, 68 1, 40 ± 0, 54

Kvaliteta najboljeg embrija- letrozol n n Godine <35 36 -40 >41 kval. emb 4, 22 ± 1, 06 3, 88 ± 1, 18 4, 00 ± 1, 22

Kvaliteta najboljeg embrija po godinama- letrozol + GT n n Godine <35 36 -40 >41 kval. emb 4, 32 ± 0, 96 4, 13 ± 1, 11 3, 66 ± 1, 21

Kvaliteta najboljeg embrija- antagonist/letrozol/GT n n Godine kval. emb <35 4, 06 ± 1, 25 36 -40 4, 20 ± 0, 91 >41 3, 91 ± 0, 99

Postotak trudnoća po godinama- letrozol Godine n <35 n 36 -40 n >41 n % trudnoća 21, 05 % 11, 76 % 11, 10 %

Postotak trudnoća- protokol letrozol + GT Godine n <35 n 36 -40 n >41 n % trudnoća 24, 07 % 25, 53 % 7, 14 %

Postotak trudnoća-antagonist/letrozol/GT Godine n <35 n 36 -40 n >41 n % trudnoća 27, 51 % P<0, 05, P<0, 001 20, 00 % 8, 30 %

Postotak pobačaja n Letrozol 14, 3% + GT n Letrozol+GT+Ant 15% 16, 4%

BTH n Kliničkih n BTH trudnoća kumulativno 29, 7% po započetom ciklusu 20, 4% n BTH po pacijentici 22, 7%

Usporedba uspješnosti protokola u grupi < 35 godina Ant/let/GT 27, 50% P<0, 05 Letrozol 21, 05% Letro/GT 24, 07%

Usporedba uspješnosti protokola u grupi pacijentica 36 -40 godina Ant/let/GT 20, 00% Letrozol 11, 76% Letro/GT 25, 53% P<0, 05

Usporedba uspješnosti u grupi > 41 godina Ant/let/GT 8, 30% Letrozol 11, 10% Letro/GT 7, 14%

Zaključci Letrozol je dobar izbor kod low respondera n Cijena postupka je višestruko manja u usporedbi sa standardnim protokolom n Uspješnost je usporediva sa punom stimulacijom u svim dobnim skupinama n vrlo dobra kvaliteta oocita i embrija n Opravdana je dodatna stimulacija gonadotropinima kod pacijentica do 40 godina n