Planos de Gesto do Risco Perspectivas e Expectativas

Planos de Gestão do Risco Perspectivas e Expectativas da APIFARMA Isabel Boaventura 14 Novembro 2008

Farmaco vigilância Sistemas de Gestão do Risco OMS, 2002 Vol. 9 A, Março 2007 “Guideline on risk management systems for medicinal products for human use” “Ciência e as actividades relativas à detecção, a avaliação, a compreensão e a prevenção dos acontecimentos adversos ou quaisquer problemas relacionados com medicamentos. ” “Conjunto de actividades e intervenções de Farmacovigilância desenvolvidas para identificar, caracterizar, prevenir e minimizar o risco relacionado com medicamentos, incluindo a avaliação da eficácia dessas intervenções” Nova Ferramenta de Farmacovigilância: Plano de Gestão do Risco

PGR: Enquadramento científico & regulamentar • • Responder a uma necessidade de PS e doentes Complementaridade C&R Evidência de risco durante a I&D Suspeita devido a plausabilidade biológica • Exs. efeitos CV ou hepatóxicos de AINES, efeitos CV de ADO … • Minimizar ou prevenir a ocorrência de acidentes bem identificados com impacto na saúde pública • medicamentos que preenchem lacunas terapêuticas – Ex. teratogenicidade de medicamentos utilizados em oncologia (imunomoduladores )

PGR: Enquadramento científico & regulamentar • Orientações metodológicas de avaliação • Adequadas à obtenção de resposta aplicável à população em risco (consumidora do medicamento e alvo do PGR) • Exequível no enquadramento assistencial do país • Calendarização para a aplicação e revisão em tempo útil • Diálogo precoce entre Autoridades (EMEA e de cada EM) e TAIM (internacional e de cada país)

Plano de Gestão do Risco Parte II ICH E 2 E Parte I Recolha de Informação & Acção: 1. Especificações de segurança Informação conhecida e desconhecida 2. Plano de farmacovigilância Como obter a info desconhecida 3. Avaliação da necessidade de actividades de minimização de risco Ponderação 4. Plano de minimização de risco Acção

Plano de Gestão do Risco Parte II Recolha de Informação & Acção: 3. Avaliação da necessidade de actividades de minimização de risco Ponderação 4. Plano de minimização de risco Acção • Nível de exigência: grau de risco e o enquadramento assistencial Médico Doente Enfermeiro /Farmacêutico Distribuidor / TAIM • Validações sucessivas – oportunidade – Dispensa condicionada à verificação de resultados laboratoriais obtidos após a prescrição – hiato entre a data de prescrição e dispensa

Plano de Gestão do Risco Desenvolvimento – PGR com nível de exigência elevado: • Materiais educativos • adaptados ao PS, doentes e outros envolvidos • Documentação – compreensão e utilização dos ME – Circuito/regime de dispensa do medicamento • O PGR pode evoluir desde a dispensa por AUE (se aplicável) até à sua comercialização. • O PGR deve evoluir de acordo com o conhecimento adquirido decorrente da sua implementação – do grau de risco do próprio medicamento – da adesão / contributo dos PS Flexível Dinâmico Mensurável

Plano de Gestão do Risco - exemplos Evolução favorável – Clozapina • Aprovação FDA (1989) condicionada à vigilância de agranulocitose • TAIM: Clozaril National Registry (PS e doentes) – Distribuição limitada aos médicos e doentes que cumprissem com a contagem de leucócitos semanal – No-blood-no-drug guideline - médicos, farmacêuticos e doentes • Análise de 5 anos de registo – 99000 doentes – Incidência de agranulocitose 0, 38%, < esperado (1 a 2%) – Aumentar o conhecimento sobre a frequência de ocorrência • FDA aprovou modificações sucessivas ao programa – Contagem semanal nos 6 meses iniciais e, subsequentemente, quinzenal • Actualmente contagem mensal

Plano de Gestão do Risco - exemplos Europa – Clozapina – RCM

Plano de Gestão do Risco - exemplos Isotretínoina : SPC (1982) - warning against use during pregnancy • 1989: 78 casos de malformações congénitas • TAIM: Pregnancy Prevention Program • • Materiais educacionais, Consentimento informado Comunicação frequente aos médicos e farmacêuticos Comparticipação nos custos dos contraceptivos Embalagem específica para mulheres - redimensionamento e avisos Controlo: • 1995: Taxa de gravidez nas ♀ incluídas no PPG < população geral (aumenta após terminar o tratamento) • Inquérito: 24503 ♀, 99% disseram ter sido informadas • 2002: PGR reforçado (SMART) – Registo de gravidez • 2004: Programa de Prevenção de Gravidez (IPLEDGE)

Plano de Gestão do Risco - exemplos Talidomida : Programa de prevenção de gravidez 1965: Descoberta dos efeitos imunomoduladores Tratamento do ENL e doença de Behcet Brasil – nova geração de crianças com defeitos congénitos associados à talidomida. . . 2008: Aprovação regulamentar para regime terapêutico do Mieloma múltiplo

Talidomida - S. T. E. P. S. ® programme (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) Zeldis J et al. A Comprehensive Program for Controlling and Monitoring Access to Thalidomide. 1999. Clinical Therapeutics, Vol 21. 319 -330 • 1998 - FDA approved the marketing of Thalomid, Celgene. Because of the drug's known teratogenic effects, FDA tightly controls the distribution of thalidomide in the United States. • To comply with FDA requirements, Celgene developed the S. T. E. P. S. oversight program, which includes registration of thalidomide prescribers and pharmacies that dispense thalidomide, extensive patient education about the risks associated with thalidomide, and a registry of all patients receiving thalidomide. • The S. T. E. P. S. program is considered part of the product label.

Challenges of thalidomide distribution in a hospital setting Keravich and Daniels Am J Health Syst Pharm. 1999; 56: 1721 -1725 Identificação de aspectos de melhoria • The pharmacy requirements of the program were developed with a focus on a retail pharmacy practice model, which does not adequately reflect current hospital practice. • The pharmacy department of the National Institutes of Health Clinical Center developed a model that adapts the S. T. E. P. S. program requirements to inpatient and outpatient institutional pharmacy practice. Adaptação do PPG, mas mantendo compliance. . . • Procedures for registering patients and prescribers and dispensing thalidomide in the hospital setting were developed; the procedures were designed to meet the needs of both the inpatient and outpatient pharmacies and to comply with the requirements of the S. T. E. P. S. program

Thalidomide use in the US: Experience with pregnancy testing in the S. T. E. P. S. ® programme Drug safety 2006, vol. 29, no 4, 321 -329 UHL Kathleen et al; • • • Objective: to summarise the patterns of thalidomide use and the occurrence of pregnancy tests + in females of CBP while they were using thalidomide in the S. T. E. P. S. ® programme in the US. Study design: retrospective review of patients from Sep 1998 to 31 Dec 2004 to determine the occurrence of pregnancy tests + whilst on treatment. Results: – – – • ~124 000 (43% female) patients registered within the S. T. E. P. S. . ~ 6000 females of CBP, representing 5% of all patients and 11% of all female patients. >88% of thalidomide use was for oncological conditions. 72 females of CBP who had positive pregnancy tests. – 69 had false + pregnancy tests. – one woman was pregnant while on thalidomide ( initial negative test ). Therapy was stopped when she had a positive pregnancy test. This pregnancy resulted in a miscarriage. – Two additional patients were determined to be pregnant before receiving thalidomide. • Conclusions: – The S. T. E. P. S. ® is critical to managing the risks of thalidomide-associated teratogenicity. – Sustained vigilance among healthcare and patients receiving thalidomide is essential to its continued success. – Healthcare providers should be aware of the occurrence of false + pregnancy tests in females of CBP receiving thalidomide.

Rev. Assist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®) Drug Safety 2008, 31(9) 15 584 patients registered during the first year lenalidomide was on the market. 4 reports of false-positive BHCG in patients aged 43 -57 years. Mandatory patient and prescriber surveys: discrepant responses that were resolved by RM intervention specialists 99% of the time. Voluntary patient surveys: understanding of the risks of lenalidomide use and of behaviours necessary to minimize risks in >95% of females of CBP and adult males. To date, there have been no reports of pregnancy in ♀ patients or ♀ partners of ♂ patients. The pharmacy audit findings showed compliance with Rev. Assist was high. Although Rev. Assist is labour-intensive, time-consuming and costly, it continues to be effective in preventing fetal exposure to lenalidomide.

Rev. Assist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®) Drug Safety 2008, 31(9) Identificar o perfil de doentes A incidência de ♀ com potencial para engravidar é baixa mas não estão quantificadas as parceiras dos 56% de doentes ♂

Rev. Assist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®) Drug Safety 2008, 31(9) Detecção de discrepâncias - intervenção pré dispensa

Rev. Assist: a comprehensive risk minimization programme for preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®) Drug Safety 2008, 31(9) A compliance vai descendo ao longo do tempo

Plano de Gestão do Risco - exemplos Thalidomide em Portugal M A M S O N D J F M Aprovação Thalidomide CHMP Nacional EMEA S O N D Implementação DDL Aprovação PPG Hospitalar validação Materiais Conteúdos core Conteúdos nacionais Actualização A 2009 J F M INFARMED validação Modelos avaliação core 2008 J J TAIM Avaliação nacional Monitorização Contínua Actualização F 2007 J J A

Plano de Gestão do Risco - exemplos Thalidomide em Portugal Implementação PPG Consolidação – Follow-up - Relatório Infarmed Fev 09 Nov 01 Set Verificação compliance Análise de compliance pendente de aprovação pela CNPD

Farmacovigilância & Minimização Risco Exemplos in Scientific Discussion, EMEA 2006

Estudos do Plano de Gestão de Risco PASS (Post-Approval Safety Studies) Métodos de Vigilância Activa Centros sentinelas Monitorização dirigidas Monitorização de prescrição Registos (de exposição, doença) Estudos Observacionais Comparativos Estudos transversais Estudos de coortes Estudos de caso controlo Outros Ensaios Clínicos Estudos aleatorizados Outros Estudos de Utilização Desafios na implementação junto dos PS/Instituições ICH E 2 E Good Pharmacovogilance Practices Pharmacoepidemiol ogy Assessment

Resumo: Após determinar o que não sei … 1. Como obter a informação em falta? • Farmacovigilância pós-marketing tradicional • Registos • Estudos observacionais, epidemiologia, etc 2. Até obter a informação em falta? • Seguir a legislação e guidelines de Farmacovigilância • Avaliar necessidade de implementar Plano de Minimização Risco • Seguir o Plano Gestão Risco

Após obter a informação em falta… 1. Proposta de actividades minimização do risco: Alternativas aos sistemas de registo complexo? • Programas educacionais sobre riscos potenciais dirigidos aos profissionais de saúde • Reforço das instruções de prescrição e notificação de RA • Promover a adesão às medidas de monitorização previstas no RCM • Dispensa de medicamentos por farmácias registadas, apenas prescrições por médicos autorizados • Dispositivo para minimizar erros de administração •

Após obter a informação em falta… 2. Avaliar a eficácia das medidas implementadas: Alternativas aos sistemas de registo complexo? • Avaliações periódicas de amostras representativas de prescritores sobre conhecimento de risco e precauções? • Análise retrospectiva de base de dados de prescrição para detectar perfil de utilização (doses, interacções, análises de monitorização)? • Medição do sucesso de vigilância através avaliações periódicas de amostras dos prescritores até à obtenção de um nível de conhecimento e compreensão adequado? • Inquérito semestral aos farmacêuticos registados sobre práticas de registo e selecção dos doentes?

Desafios à implementação PGR • Harmonização: Critérios de recolha de informação e notificação Implementação sistemática e comunicação entre países • Planeamento de recursos técnicos diferenciados Preparação PGR e Programas educacionais Planeamento e condução das avaliações PASS Implementação e avaliação das medidas de minimização de risco • Adequação – permitir acesso ao medicamento (AIM) PGR demasiado “leve” compromete a segurança do medicamento Evitar PGR demasiado “pesado” estudos e programas duplicação de esforços desnecessários e de recursos

Conclusões Novo Paradigma de colaboração Indústria Farmacêutica Autoridades Reguladoras Profissionais de saúde • IF - Comunicar às Autoridades os riscos identificados, riscos potenciais e lacunas de conhecimento • Voluntariar propostas de actuação • Medição da eficácia da minimização de risco • Comunicação dos objectivos aos Profissionais de saúde • Envolvimento das partes – o mais cedo possível • Melhoria continua do processo

OBRIGADA 14 Novembro 2008