PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA NOVIEMBRE 2014

PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.

PIOGLITAZONA AGENDA Generalidades Mecanismo de acción Eficacia clínica Efectos adversos Seguridad Cardiovascular y Renal Conclusión

TZD La complejidad de la Diabetes ¯Efecto incretina TZD Efecto antiincretina Incremento Lipolisis Disminución Secreción insulina Islote célula a Hiperglucemia Incremento en la reabsorción de Glucosa Aumento en Secreción glucagon TZD Aumento en PHG Disfunción Neurotransmisores Disminución en captación de glucosa TZD

Historia natural de la diabetes tipo 2 Glucosa 350 300 250 mg/d. L 200 150 100 Glucosa post prandial Glucosa de ayuno En relación a lo normal 250 (%) Resistencia a la insulina 200 150 100 En riesgo 50 de diabetes Falla de la célula Beta 0 0 5 10 15 20 -10 -5 Niveles de insulina 25 30 Años Adaptado de International Diabetes Center

Resistencia a insulina – una respuesta reducida de los tejidos encargados de la circulación de insulina Carbohidrato G I Glucosa (G) Secreción defectuosa de insulina I Insulina (I) G G I Producción excesiva de glucosa Liberación excesiva de ácidos grasos G G G I I G Captura reducida de glucosa Resistencia a la acción de la insulina

¿Qué es resistencia a la insulina? Una respuesta biológica dañada a la insulina 1 Defecto principal en pacientes con diabetes tipo 22 Un fuerte predictor de diabetes tipo 23 Implica un grupo de factores de riesgo cardiovasculares conocidos en conjunto como Síndrome de resistencia a la insulina 4 Patogénesis genética y ambiental 1 Asociación Americana de Diabetes Care 1998; 21: 310– 314; 2 Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714– 1721. 3 Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216– 231. 4 Reaven P. Phys Rev 1995; 75: 473– 486.

MECANIISMO DE ACCION

MECANISMO DE ACCION DE LOS PPARs (PIOGLITAZONA) Los PPARs ( Receptores activados por proliferadores de peroxisomas), son receptores nucleares que funcionan como factores de transcripción, es decir; regulan la expresión de varios genes en respuesta a la unión de un ligando. El ligando natural de los PPARs son los acidos Grasos y ciertas Prostaglandinas.

La familia de receptores PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma PPAR-a Expresión de Lipoproteínas Proliferación de Peroxisomas PPAR-g Metabolismo de Carbohidratros PPAR-d Síntesis de lípidos

PPAR: Distribución y Efectos Subtipo Distribución PPAR α PPAR β/, Ϫ ᵀᴹ PPAR ϒ Hígado, Riñón Corazon, Intestino Musculo Esqueletico Tejido Adiposo Omnipotente Tejido Adiposo Intestino Grueso Células Hematopoyéticas Riñon, Higado Mucosa Intestinal Intervención Fisiológica Catabolismo de los Lípidos y oxidación Gluconegenesis Diferenciación de Adipositos Cicatrización de Heridas ¿Crecimiento Celular y Metabolismo de grasas ? Captación de glucosa y ácidos grasos Gluconeogénesis Lipogenésis Glucogénesis Diferenciación de Adipocitos Maduración del Macrófago Modulación de la Inflamación Braissant O, et al. Endocrinol 1996; 137: 354 -366 Kersten S, et al. EXS 2000; 89: 141 -151. Desvergne B et al. Endocrin Rev 1999; 20: 649 -88

MECANISMO DE ACCION PIOGLITAZONA Las Tiazolidindionas disminuyen la resistencia a la insulina uniéndose y activando al PPAR gamma, PIOGLITAZONA se une al PPAR alfa con menor afinidad. Los PPAR gamma son principalmente expresados en el Tejido Adiposo, el blanco principal de la acción de las Tiazolidindionas es el tejido Adiposo

Agonistas de los receptores nucleares TZD PPAR RXR Agonista retinoico Transcripción Lipasa de lipoproteínas Proteína transportadora de AG Acyl Co. A sintetasa GLUT, otras proteínas Aumento de la acción de la insulina TG AGL Insulina Glucosa

MECANISMO DE ACCION Al activar a los PPR gamma induce dimerización con el RXR, las Tiazolidindionas activan la expresión de varios genes: GLUT 4(>cap de glucosa) INHIBE: LPL (hidroliza trigliceridos) -PEPCK (regula la gluconeogénesis) FAT(acelera el ingreso de AA ). -Ap 2 (Promueve la Respuesta inflamatoria y antagoniza la acción de la Insulina). FABP (moviliza los AA al interior de la Cel. ) ADIPONECTINA (favorece la acción de la Insulina y tiene efecto antiaterogénico)

MECANISMO DE ACCION Mayor sensibilidad a la Insulina (captación de glucosa en el tejido adiposo. Mayor secreción de Adiponectina(mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, y por ende mayor propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas. Menor liberación de A. Grasos libres, disminuye la Insulinoresistencia en músculo e hígado y reduce la lipotoxicidad sobre cel. Beta. Acumulación de Trigliceridos en tejido Adiposo y ganancia de peso. -

Estructura de las TZDs S O Pioglitazona HCl (ACTOS™) O N NH O S O Me Rosiglitazona (Avandia®) N N O O S Troglitazona (Rezulin®) O O O NH Thiazolidine-2 -4 -dione

EFICACIA CLINICA

Farmacocinética La Pioglitazona alcanza concentraciones para una dosificación de una vez al día No hay interacciones con los medicamentos usados mas comunmente en pacientes con diabetes Sin efecto apreciable en la farmacología por: Edad Alimentos Raza Daño renal moderado a grave Daño hepático moderado

Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in new-onset, drugnaïve T 2 DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T 2 DM individuals (69). *P < 0. 01. Figure 4 - Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in newonset, drug-naïve T 2 DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T 2 DM individuals

Cambio en la GSA en todos los pacientes Dosis diaria de actos 15 mg (n = 79) 7. 5 mg (n = 80) 30 mg (n = 84) D GSA la semana 26 (mg/d. L) Placebo (n = 80) 45 mg (n = 77) * * * Semanas GSA inicial: placebo 268 mg/d. L, actos 263. 2 - 275. 5 mg/d. L * p 0. 05 vs placebo D GSA la semana 26 (mg/d. L) Cambio vs placebo al final del estudi * * * Estudio 001

Cambio en la HBA 1 C en todos los pacientes D Hb. A 1 C (%) Estudio 001 D Hb. A 1 C (%) semanas Hb. A 1 C inicial: placebo 10. 41%, actos 10. 04 -10. 34% † cambio contra placebo a la visita final * p 0. 05 contra placebo * * *

Cambio en la GSA: Actos combinado con Metformina Placebo + metformin (n = 110) ACTOS 30 mg + metformin (n= 139) D GSA vs baseline (mg/d. L) Cambio vs placebo + metformin al final del estudio 0 4 8 12 16 Semanas Análisis de los pacientes que completaron el estudio GSA inicial: Placebo + metformin 248. 9 mg/d. L, actos + metformin 246. 7 mg/d. L * p£ 0. 05 vs Placebo + metformin Estudio 027

D Hb. A 1 C (%) vs valor inicial Cambio en Hb. A 1 C vs valor inicial: Actos combinado con insulina -0. 78†* -0. 98†* 0 8 12 16 semanas Hb. A 1 C inicial Placebo + insulina 9. 71%, actos + insulina 9. 69 -9. 80% † cambio vs placebo + insulina al final del estudio * p£ 0. 05 vs placebo + insulina Estudio 014

mmol/L (para glucosa y colesterol) Efecto de Pioglitazona sobre la glucosa, metabolismo de lípidos y la presión arterial 12 10 * 8 pioglitazona 15 mg al día * 140 * 6 130 120 2 Glucosa en ayunas Hb. A 1 c Colesterol mm Hg 4 mmol/L por 12 semanas * 110 100 1. 7 90 1. 6 80 1. 5 70 * PS sistólica 1. 4 1. 3 PS diastólica * 1. 2 Basal 1. 1 1 Triglicéridos Punto final * p<0. 05 Maruyama et al. Diabetes 2001; 50

PROactive: cambio en las presiones sistólica y diastólica Presión Diastólica Mediana de Presión (mm Hg) Presión Sistólica 0 Pioglitazona Placebo 0. 0 – 1 – 2. 0 – 2 – 3. 0 – 1. 0 mm Hg P = 0. 133 – 4 – 5 – 3. 0 mm Hg P = 0. 033 – 6 http: //www. proactive-results. com

Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in Hb. A 1 c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies. Figure 1—Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in Hb. A₁c in eight of eight double-blind or placeboor active-comparator controlled studies. (See text for a more detailed discussion) Reprinted with permission from De. Fronzo (61)

PIOGLITAZONA NASH El NASH es común en la DMt 2. Esta asociada con RI hepato/muscular y acelerada aterogénesis La Pioglitazona moviliza grasa del hígado y disminuye el daño hepático. Hay mejoría histoló- gica de la Fibrosis/Inflamación. Pioglitazona disminuye la grasa del hígado y la RI en pacientes con Lipodistrofia. . Bajaj et al. Pioglitazona reduces hepatic fat content and augments splachnic glucosa Uptake in patiens with type 2 Diabetes 2003; 52. 1364 -1370. Aithal GP et al. Randomized , placebo-controlled trial of Pioglitazona in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008; 135: 1176 -1184

EFECTOS ADVERSOS

PIOGLITAZONA GANANCIA DE PESO: Aumento de peso es de 2 -3 kg/año( Estimulo de PPAR gamma en el centro del apetito en el hipotálamo ). Redistribución de la grasa es de depósitos viscerales a subcutáneo donde es metabólicamente benigna. Mayasaki et al. Effect of pioglitazona on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in tipo 2 diabetic patients. J Clin. Endocrinol. Metab 2002; 87: 2784 -2791

Figure 3—Body fat distribution in T 2 DM patients and its redistributions with thiazolidinediones (TZD). (See text for a detailed discussion. ) TG, triglyceride. Reprinted with permission from De. Fronzo and colleagues (79).

PIOGLITAZONA RETENCION DE LIQUIDOS E ICC El Edema ocurre 3 -5% de los pacientes y es relacionada con la dosis. Esto ocurre por vasodilatación periferica y por estímulo sodio epitelial en los canales de los ductos colectores. responde bien a diuréticos y ha reducción de dosis de Pioglitazona. En PROactive incidencia de ICC fue 6%. Sin embargo la mortalidad y los eventos cardiovasculares fueron menores en el grupo de pacientes tratados con PIO que desarrollaron ICC. Pioglitazona mejora la función Endotelial. -

Pioglitazona: Edema observado en los estudios clínicos controlados con placebo en los EE. UU. 20 placebo pioglitazona 18 16 14 12 % 10 8 6 4 2 0 Monoterapia Con SU Con metformina Con insulina Actos® Product Monograph, Eli Lilly Canada

PIOGLITAZONA SEGURIDAD FRACTURAS OSEAS: Hay aumento del riesgo de Fracturas óseas en miembros superiores e inferiores partes distales. El riesgo de Fracturas es de 0. 8 fx por 100 pacientes por año(1. 9 TX PIO vs. 1. 1 en TX Comparador). Este riesgo es mayor en mujeres en postmenopausia y no en la premenopausia o en hombres. Bodmer et al. Risk of Fractures with glitazonas: a critical review of The evidencia to date. Drug Saf 2009; 32: 539 -547

SEGURIDAD RENAL CARDIOVASCULAR Y CANCER

Disminución del 47% de Stroke secundario en pacientes con previo Stroke (PROactive) Disminución del IM, Stroke y Muerte en Pacientes con CKD (Proactive) Disminución del 28% de Reinfarto en pacientes con previo IM (Proactive). Disminución del 37% de Síndrome Coronario Agudo después de IM Previo. (Proactive). Disminución de la Reducción de CIMT (Engrosamiento de la Intima media de la Arteria Carótida. (CHICAGO) Disminución de la Micro Albuminuria (QUARTET) Disminución del 51% en Incidencia de Mortalidad en Pacientes con Hemodiálisis (USA). Stop de la Progresión de la Arterio esclerosis Coronaria (PERISCOPE) Reducción de la Necrosis e Inflamación en NASH. (Steatohepatitis NO Alcohólica) Disminución del 50% del riesgo de CA Hepatocelular. Diabetes Care, Volume 36, Suplemento 2, Agosto 2013, 156

A: Kaplan-Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T 2 DM patients treated with pioglitazone (PIO) or placebo (Plc) in PROactive. Figure 6– A: Kaplan –Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T 2 DM patients treated with pioglitazone (PIO) o (plc) in PROactive. Redrawn with permission from Dormandy et al. (106). B: Pioglitazone reduces recurrent MI in diabetic patients with a MI in PROactive. Redrawn with permission from Erdmann et al. (142). C: Pioglitazone reduces recurrent stroke in diabetic patients with a stroke or PROactive. Redrawn with permission from Wilcox et al. (143). D: Meta-analysis of all published studies (excluding PROactive) the effect of pioglitazone versus placebo or active comparator on cardiovascular events is examined. Redrawn with permission from Lin (145).

PIOGLITAZONA y SEGURIDAD RENAL Las TIAZOLIDINDIONAS reducen el volumen de la matriz mesangial ( marcador de la nefropatía diabética) disminuye la excreción de proteínas por la orina y evita la falla renal. En PROactive , Pioglitazona redujo MACE como punto final en pacientes con o sin daño de FGR. Hay reducción de todas las causas de Mortalidad en los pacientes tratados en Hemodiálisis. Miyasaki Y, De Fronzo et al. Rosiglitazona decrease Albuminuria en tipo 2 Diabetic patients Kindey Int. 2007; 72: 1367 -1373. Schneider CA et al. Effect of Pioglitazona on Cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 182 -187

PIOGLITAZONA SEGURIDAD CANCER: En PROactive la incidencia fue similar en PIOGLITAZONA (3. 7% y Placebo (3. 8%). Pero hubieron más casos de Ca de Vejiga en el Grupo de PIO ( n= 16) vs. Placebo (n =6). Dos Expertos externos adjudicaron que 11 casos no estaban relacionados al TX. Así 6 casos fueron tratados con PIO y 3 con placebo (P=0. 309). . En Cáncer de Mama hubo menos en el grupo de PIO vs. Placebo (3 vs. 11 ) P = 0. 034). . La FDA requirió un estudio de Seguridad y después de un seguimiento de 4 años , 193, 099 pacientes ( cohorte longitudinal) la Pioglitazona no estuvo asociada con aumento de riesgo de Cáncer de vejiga (HR 1. 2(95% CI 0. 9 -1. 5). Dormany JA. Et al. PROactive investigators. (PROspective pioglitazona Clinical Trial in macro. Vascular Events): Lancet 2005; 366: 1279 -1280

PIOGLITAZONA COMUNICACIÓN DE SEGURIDAD DE LA FDA Cinco años de toma de datos del Plan de salud permanente del KAISER del Norte de California, indica no aumento significativo en el riesgo de CA de Vejiga con Pioglitazona. HR (1. 2, 95% CI 0. 95% a 1. 15) Normalmente el riesgo podría aumentar significativamente cuando se usa más de 2 años (HR 1. 4, 95% CI 1. 03 a 2. 0). No debería usarse Pioglitazona en pacientes con CA activo de vejiga y debe usarse con precaución en pacientes con historia previa de CA de vejiga. FDA, Communication, June 2011, http: //www. FDA. goy/Drugs/Drug Safety/com 259150

CONCLUSION DE PIOGLITAZONA

Tiazolidinedionas: Raciocinio en tratamiento de DM 2 Características probadas Atacan la resistencia a la insulina Mejoran el control glucémico No causan hipoglucemia Beneficios potenciales Mejoría en el riesgo cardiovascular Preservación de la función de las células Prevención de la progresión de intolerancia a DM 2

PIOGLITGAZONA Probablemente el mejor fármaco para disminuir la grasa ectópica. ü Disminución de la Hb. A 1 C lenta pero de mayor durabilidad. ü Mejora el pérfil lipídico ü Edema, Fracturas, Aumento de peso dosis dependiente. ü No indicado en IC NY clase > II ü

PIOGLITAZONA Con el genérico el precio no es el factor En combinación con Metformina el aumento de peso es limitado. Pro-Active y Act-now nos dan confianza en su uso. El estudio de Terapia Triple de De. Fronzo (Met/Pio/Exatidina) con la mayor durabilidad. Indicado como segundo fármaco en casos de deposición de grasa ectópica.

MUCHAS GRACIAS !!!!