Physiopathologie histoire naturelle et classification de linfection VIH

Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l’infection VIH MÉDECINS – 14 JUIN 2016 Dr Cédric Arvieux – Université de Rennes 1 – DIU des Grands Lacs – P 10 S 1 – Actualisé le 11 juin 2016 1

Objectifs n Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH et expliquer ceux-ci au patient n Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH n Connaître (par cœur !) la classification OMS et savoir l’utiliser au quotidien n Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au traitements 2

Physiopathogénèse de l’infection LA RENCONTRE D’UN VIRUS AVEC SON HÔTE Le virus La cellule 3

Le virus Virus = parasitisme intracellulaire obligatoire emporte le minimum : acide nucléique + qq enzymes détourne la machinerie cellulaire pour sa réplication Virus enveloppé : fragile …. « close contact » Doit trouver rapidement cellule hôte Récepteur du virus : détermine tropisme 4

Les cellules cibles du VIH (1) q Les lymphocytes T CD 4+ - représentent plus de 90% des cellules infectées infection très stable : virus intégré (provirus) activation des cellules infectées : réplication virale infection productive CCR 5 et CXCR 4 q Les monocytes / macrophages représentent 5 à 7% des cellules infectées Infection productive CCR 5 CELLULES RÉSERVOIRS ET PRODUCTRICES 5

Les cellules cibles du VIH (2) q. Les cellules dendritiques : - rôle du récepteur de surface DC Sign, (lectine = véritable "colle" à virus) - infection transitoire : non productrice internalisation du virus (sans réplication virale) transport et transmission du virus à d'autres cellules. - ROLE DANS LA DISSÉMINATION DES PARTICULES VIRALES 6

Virus : 2 glycoprotéines d’enveloppe: GP 120 et GP 41 Cellule hôte 2 récepteurs de pénétration: CD 4 et récepteur chimiokine (CCR 5…) Lymphocytes T CD 4+, Monocytes, macrophage Cellules microglie cerveau Cellules dendritiques

Défenses : 2 mécanismes principaux/complémentaires – Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages – – – destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD 4 ++, CD 8 (lymphocyte T killer) lymphocyte T CD 4 : – très riche en récepteurs CD 4 – rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH – Humorale = lymphocyte B – production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire 8

Lymphocytes T CD 4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire Cellules présentatrices d’antigène Lymphocytes B (CPA) Lymphocytes T CD 4 Lymphocytes T CD 8 Natural Killer 9 Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008. 9

Système immunitaire normal • Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses • Organes lymphoïdes : § moelle osseuse, § rate, § ganglions, § thymus, § sites lymphoïdes : tube digestif ++ § autres 10

Dynamique de la réplication virale du VIH-1 Pool des cellules à réplication rapide Pool des cellules à réplication lente CD 4 activés infectés et productifs CD 4 au repos: infection latente t 1/2 = 10 -21 j VIH 1 2, 6 jour par génération t 1/2 = 1, 6 j t 1/2 = 6 h macrophages CD 4 activés non infectés D’après D. Ho, 1997 t 1/2 = 80 j 11

Dynamique de la réplication n 10 milliards de particules virales / jour n durée de vie de 6 heures n. Organes lymphoïdes et cellules circulantes n. Réservoirs viraux n sélection continue de variants résistant aux réponses immunes n. Variabilité génétique : V 3 gp 120, classification des VIH n. Plusieurs mécanismes de déplétion des CD 4+ 12

Histoire naturelle de l’infection HIV - Virus peu pathogène - Système immunitaire efficace - Traitement système immunitaire préservé ou restauré = réduction risque SIDA Évolution naturelle: risque SIDA par effondrement système immunitaire Virus CD 4

Cycle de réplication du VIH particule virale mature VIH bourgeonnement adhésion Récepteur CD 4 fusion membrane cellulaire Co-récepteurs assemblage pénétration cytoplasme Inhibiteurs de la fusion transcription traduction avec 1 ou 2 LTR ADN viral linéaire non intégré ARNm non épissé protéines de régulation ADN viraux circulaires complexe de pré-intégration Intégration ADN proviral intégré D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614 -22 noyau ARNm multi-épissé

Etapes initiales de l’infection VIH 15

Infection chronique : Valeur prédictive du niveau de réplication virale 1 000 cop 100 000 cop 10 000 cop Primo Mellors et al. 1 000 cop 16

Progression de la maladie HIV % 90 Progresseurs typiques 7 -10 ans % 5> Progresseurs rapides 3>ans % 10> Non progresseurs à long terme 10 -15 <ans CD 4 normaux , stables 17

Diminution du nombre de CD 4 18

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH 19

Histoire naturelle 20

Histoire naturelle de l’infection 21

Contamination Évolution naturelle Primo-infection T 4 Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… 1000 PNEUMOCYSTOSE CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE Charge virale 200 CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES 1 à 6 mois 3 à 15 ans Temps 22

Classification OMS 23

Intérêts d’une classification Prise en charge Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience 24

Classification OMS stade 1 Asymptomatique Lymphadénopathie Activité normale 25

Classification OMS Stade 2 He patosple nome galie persistante inexplique e E ruptions papuleuses prurigineuses Infection fungique des ongles Che ilite angulaire E rythe me gingival line aire Verrues e tendues (d’origine virale) Molluscum contagiosum e tendu Ulce rations orales re currentes Parotidome galie inexplique e persistante Zona Infections chroniques ou re currentes des voies respiratoires supe rieures otite moyenne, otorrhe e, sinusite ou amygdalite 26

Classification OMS Stade 3 Malnutrition mode re e ou amaigrissement ne re pondant pas de manie re ade quate au traitement standard Diarrhe e inexplique e et persistante (14 jours ou plus) Fie vre inexplique e persistante (>37. 5°C, intermittente ou continue d’une dure e > 1 mois) Candidose buccale persistante (au-dela de 6 a 8 semaines de vie) Leucoplasie buccale chevelue Gingivite ulce ro-ne crotique aigue ou parodontite Tuberculose ganglionnaire Tuberculose pulmonaire Pneumonie bacte rienne grave re currente Pneumopathie interstitielle lymphoi de symptomatique Atteinte chronique pulmonaire associe e au VIH y compris bronchectasies Ane mie inexpli. (< 8 g/dl), neutrope nie (< 0. 5 x 109/l) ou thrombocytope nie chronique (< 50 x 109/l) 27

Classification OMS stade 4 Amaigrissement grave et inexplique , retard de croissance ou malnutrition se ve re ne re pondant pas a un traitement standard Pneumocystose Infections pre sume es bacte riennes graves et re currentes (empye me, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, me ningite, sauf pneumonies) Infection chronique a virus Herpes simplex (orolabiale ou cutane e e voluant depuis au moins 1 mois, ou visce rale quelque soit la localisation) Tuberculose extra pulmonaire Sarcome de Kaposi Candidose œsophagienne (ou de la trache e, des bronches ou des poumons) Toxoplasmose du syste me nerveux central (en dehors de la pe riode ne onatale) Ence phalopathie associe e au VIH Infection a Cytome galovirus : re tinite ou infection a CMV de tout autre organe, com- menc ant au-dela de l’a ge de 1 mois Cryptococcose extra pulmonaire y compris me ningite Mycose ende mique disse mine e (histoplasmose extra pulmonaire, coccidiomycose, pe nicilliose) Crytosporidiose chronique Isosporose chronique Infection mycobacte rienne nontuberculeuse disse mine e Fistule rectale associe e au VIH Lymphome ce re bral ou non hodgkinien a cellules B Leucoence phalopathie progressive multifocale(LEMP) Ne phropathie ou cardiomyopathie symptomatique associe es au VIH 28

Évolution naturelle Contamination Primo-infection T 4 1000 Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… PNEUMOCYSTOSE 200 CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE Charge virale CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES 1 à 6 mois OMS 1 3 à 15 ans OMS 2 OMS 3 Temps OMS 4 29

Effet des trithérapies antirétrovirales sur l’histoire naturelle du VIH 30

Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH Le traitement ARV restaure l’immunité 31

Effet du traitement antirétroviral Contamination Primo-infection ARV T 4 1000 Charge virale 200 1 à 6 mois 3 à 15 ans Temps 32

Mécanismes de résistance LES MUTATIONS DE RÉSISTANCE AUX ANTIRÉTROVIRAUX 33

Conditions d’apparition de la résistance Persistance d’une réplication virale En présence d’antirétroviraux en « quantité insuffisante » 34

Traitement efficace ARVs Efficaces pas de réplication virale sous traitement Pas d’émergence de résistance 35

Traitement partiellement efficace Souche R Initialement efficace MAIS… Mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée. 36

Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances Réplication virale en présence des antiviraux 37

Jouons un peu ! 38

Classification OMS ? Candidose oesophagienne ? Stade 4 Herpès labial > 1 mois ? Stade 4 Lymphadénopathie généralisée ? Stade 1 39

Classification OMS ? n Perte de poids < 10 kg ? q Stade 2 n Leucoplasie chevelue de la langue ? q Stade 3 n Candidose buccale persistante ? q Stade 3 40

Classification OMS ? Tuberculose pulmonaire dans l’année ? Stade 3 Prurigo ? Stade 2 Tuberculose extra-pulmonaire ? Stade 4 41

Classification OMS ? Zona dans les 5 ans ? Stade 2 Fièvre > 1 mois ? Stade 3 Alitement > 50% du temps le mois précédent ? Stade 4 Diarrhée > 1 mois ? Stade 3 42