Physiologie du remodelage osseux Physiopathologie de lostoporose Fonctions

Physiologie du remodelage osseux Physiopathologie de l’ostéoporose

Fonctions de l’os 1. Soutien 2. Protection 3. Mouvement 4. Stockage des minéraux 5. Formation des cellules sanguines

Composition de l’os • Cristaux d’hydroxyapathite • Protéines : 90% collagène de type I 10% protéines non collagéniques

2 types de structures osseuses • Os spongieux = trabéculaire : réseau anastomotique – 15% os mais > 80% interface os-moelle • Vertèbres • Os plats (côtes, sternum, bassin, crâne) • (Extrémités des os longs) • Os cortical : très compact 80 -90% volume osseux – Os longs • Même composition mais structure différente

Os trabéculaire

Os cortical

L’os est un tissu vivant en perpétuel renouvellement

Déroulement d’un remodelage osseux (séquence Activation. Résorption. Formation)

Evolution du capital osseux au cours de la vie • croissance : balance positive • âge adulte : stabilité • ménopause : perte osseuse En phase de stabilité : renouvellement de 10% par an de l’os Adaptation aux contraintes remplace os « vieux » par os « jeune »

Les différents acteurs cellulaires de la physiologie de l’os • Cellules : –Ostéoclastes : destruction osseuse –Ostéoblastes : formation osseuse –Ostéocytes : régulateurs du remodelage

Le compartiment de remodelage osseux: BRC Hauge et coll. JBMR 2001 Andersen et al, Am J Pathol 09

L’ostéoclaste Lignée monocytes - macrophages

L’ostéoclaste : cellule spécialisée dans la résorption osseuse

L’ostéoclaste : cellule spécialisée dans la résorption osseuse

RANK Ligand is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival Pre-Fusion Osteoclast CFU-M RANKL RANK Multinucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines Activated Osteoclast Osteoblasts Bone Formation In the presence of M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003; 423: 337 -342. © 2007 Amgen. All rights reserved. Bone Resorption Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.

L’ostéoblaste formation matrice – régulation des ostéoclastes • issus C mésenchymateuses • forme la matrice osseuse • synthèse de facteurs régulant • formation OC • activité des OC • certains OB vont « s’enmurer » pour Devenir des ostéocytes

Many Factors Stimulate Osteoblast Expression of RANK Ligand Glucocorticoids Vitamin D PTH CFU-M PGE 2 RANKL Pre-Fusion Osteoclast RANK IL-11 Multinucleated Osteoclast IL-6 IL-1 PTHr. P TNF- Activated Osteoclast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003; 423: 337 -342. Hofbauer LC, Schoppet Ml. JAMA. 2004; 292: 490 -495. © 2007 Amgen. All rights reserved. Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.

ostéocytes • 95% des cellules osseuses • peuvent vivre jusqu’à 50 ans • sensible aux stimulations mécaniques • régule formation – activité et survie des ostéoblastes

Remodelage osseux Pre-osteoclastes Cellules bordantes Quiescence Activation Ostéoclastes Nouvel Osteon Minéralisation Secondaire Ostéoblastes Formation, Minéralisation primaire Résorption Os ancien Cellules mononuclées Phase d’inversion

PRINCIPAUX FACTEURS AGISSANT SUR LE MÉTABOLISME OSSEUX Modulateurs systémiques PTH-r. P Calcitonine Oestrogènes Testostérone 1, 25(OH)D 3 Thyroxine OCL + + + Résorption osseuse IL 1, 6, 11, 17 RANKL TNFs M-CSF, GM-CSF SCF Cytokines - + TGFb IFNg IL 4, 10, 13, 18 OPG Modulateurs locaux Corticostéroïdes PGE 2 PGs - Matrice osseuse PTH FGFs PGs PGE 2 + Contraintes OB Mécaniques mécaniques OB Formation osseuse + BMPs TGFb IGFs PDGF d’après Fleisch, 2000

2 maladies (rares) de la composition de la matrice • Ostéomalacie : maladie des os mous – Défaut de minéralisation de la matrice – Carence sévère en vitamine D • Ostéogenèse imparfaite : – Maladie des os de verres, Lobstein – Mutation du collagène de type I

Ostéoporose

Définition de l’Ostéoporose “Maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une altération de la micro-architecture osseuse qui augmentent la fragilité osseuse et le risque de fractures” 1 Normal Ostéoporose Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785 -95;

Pourquoi a-t-on de l’ostéoporose ? • Déséquilibre de la balance formation – résorption • Diminution de la résistance mécanique de l’os

Processus de rupture des travées

Micro-architecture et résistance osseuse : la qualité P = p 2 E I L 2 180 kg 20 kg L 2 = longueur trabéculaire non supportée par une travée horizontale détermine la résistance osseuse

c-fms Vitamine D Ostéoprotégérine PTH TNF Glucocorticoïdes IL-1, IL-11 RANKL Hormones thyroïdiennes PGE 2 LPS Cp. G ADN Ds ARN Cellule souche myélomonocytaire M-CSF Activateurs de RANKL = Histamine RANK Cellule stromale ostéoblastique L RANK FGF-2 Précurseur ostéoclastique IGF-1 Faible gravité = Inhibiteurs de RANKL Oestrogènes Fusion et polarisation Ostéoclaste multinucléé Actif TGF- Os

Ostéoporose Maladie diffuse du squelette caractérisée par Diminution de la masse osseuse (mesure par ostéodensitométrie) Pic de masse osseuse bas Perte osseuse post-ménopausique Perte osseuse liée à l’âge + Altération de la qualité de l’os (non mesurable en pratique courante) Propriétés structurelles: • Géométrie : taille et forme des os • Microarchitecture • répartition des travées de l’os spongieux • épaisseur et porosité corticales Propriétés Matérielles: • Minéral : - Ratio minéral / matrice - Taille des cristaux • Collagène : structure, homogénéïté • Microtraumatisme, microfracture de l’os interstitiel Remodelage osseux

Facteurs conduisant à la survenue d‘une fracture Pic de masse osseuse bas Perte osseuse post-ménopausique Masse osseuse basse Facteurs non liés au squelette (chutes) Fracture Perte osseuse liée à l’âge Autres facteurs de risque Mauvaise qualité de l’os (architecture)

Facteurs déterminant le capital osseux Facteurs génétiques Facteurs nutritionnels Pic de masse osseuse 25 – 30 ans Facteurs liés à l’environnement et l’exercice physique Facteurs hormonaux

Autres facteurs de risque Indispensables à recher – Maladies déminéralisantes • Maladies endocriniennes : – hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie primitive et secondaire – Cushing • Alcoolisme chronique • Hypogonadismes • I rénale, malabsorption digestives, dénutrition, maladies inflammatoires chroniques • Hémopathies, dysglobulinémie monoclonales, myélome multiple – Médicaments induisant une perte osseuse • Corticoïdes +++ • Anti-aromatases, anti-androgènes (analogues de la LHRH et Gn. RH) • Etc. .

Problème de Santé Publique Fréquence Gravité Coût humain Coût économique Sous-diagnostiquée Sous-traitée Loi de Santé Publique 2004

EPIDEMIOLOGIE • Une maladie silencieuse jusqu’à l’apparition de la 1ère fracture • 1/3 des femmes et 1/6 hommes de plus de 50 ans aura une fracture ostéoporotique • 200 millions de femmes ostéoporotiques dans le monde • Augmentation croissante due au vieillissement de la population et séculaire

Comparaison avec d’autres pathologies Incidence annuelle x 1000 2000 1500 1 500 000 incidence annuelle tous âges 250 000 col 1000 250 000 avantbras 250 000 autres sites 500 Estimation annuelle femmes 29+ 513 000 750 000 vertèbres 0 Fractures IDM Osteoporotiques Estimation annuelle femmes 30+ 228 000 184 3001996 nouveaux cas tous âges AVC Cancer du sein Riggs BL, Melton LJ. Bone 1995 - Heart and Stroke Facts, 1996, American Heart Association Cancer Facts & Figures, 1996, American Cancer Society

Conséquences de l’ostéoporose • Fractures non traumatiques • Altération de la qualité de vie • Augmentation de la morbidité et mortalité – Cardio-vasculaire – Infections (respiratoires) – Cancers

Fractures OP: morbidité, mortalité e r u t rac l: o c du Patients (%) f e n su Un rè p a an 80% Incapacité à marcher seul Handicap Permanent Meurt dans l’année Incapable de réaliser seul au moins une activité de la vie quotidienne 40% 30% 20% Augmentation morbidité démontrée aussi pour FV Cooper, 1997

Fractures vertébrales

Signes et symptômes chroniques dus aux fractures vertébrales Symptômes • Douleurs mécaniques chroniques du rachis • Troubles du sommeil • Anxieté/ Dépression • Perte de l’estime de soi • Peur d’une nouvelle fracture ou d’une chute • Altérations des activités quotidiennes Signes • Diminution de taille • Cyphose • Diminution de la fonction respiratoire • Troubles digestifs, perte de poids

DG d’Ostéoporose Devant une complication • Fracture par fragilité osseuse : – – Horaire mécanique Intensité variable Perte de taille, cyphose Attention, FV souvent méconnues • Circonstances de survenue : – traumatisme minime : chute d’une hauteur n’excédant pas la hauteur de son corps – absence de traumatisme : fracture vertébrale en se penchant en avant • Siège : tous les os sauf rachis cervical, crâne, orteils et doigts

Fracture • Les plus fréquentes – Poignet: âge moyen 55 ans – 35 000/an – Vertébrale: âge moyen 68 ans – 40 -70 000/an • Seule 1/3 sont diagnostiquées • Y penser devant rachialgies ou perte de taille > 3 cm chez un sujet à risque OP – Extrémité supérieure du fémur: âge moyen 81 ans – 19% fractures OP – 50 000/ an

DG d’Ostéoporose Avant la complication • Facteurs de risque • Présence de facteur de risque d’ostéoporose ou de fracture Ø indications de mesure de la densité minérale osseuse par DEXA Ø seule technique reconnue Ø critères de qualité Ø interprétation à mettre en perspective des autres facteurs de risque de fracture, indépendants de la DMO

1. Pour un premier examen Quels que soient l’âge et le sexe Signes d’ostéoporose • Fracture vertébrale ou périphérique sans contexte traumatique ni tumoral évident • sont exclues de ce cadre les fractures du crâne, des orteils, des doigts, du rachis cervical Pathologie ou traitement potentiellement inducteur d’ostéoporose • Corticothérapie ( 3 mois – 7. 5 mg d’équivalents prednisone) • Hypercorticisme • Hypogonadisme chirurgicale ou médicamenteuse prolongé (incluant l’androgénoprivation chirurgicale [orchidectomie] ou médicamenteuse [traitement prolongé par un analogue de la Gn-Rh]), • Hyperthyroïdie évolutive non traitée • Hyperparathyroïdie primitive • Ostéogénèse imparfaite

1. Pour un premier examen B/ Chez la femme ménopausée – Indications supplémentaires Y compris pour les femmes sous THM à doses < aux doses recommandées pour la protection osseuse • ATCD de fr. col sans trauma majeur chez un parent du 1 er degré • Indice de masse corporel < 19 kg/m 2 • Ménopause avant 40 ans, quelle qu’en soit la cause • Antécédent de prise de corticoïdes d’une durée d’au moins 3 mois consécutifs, à une dose > 7. 5 mg/jour équivalent prednisone.

Ostéodensitométrie Absorptiométrie biphotonique à rayons X Atténuation de deux faisceaux de rayons X Densité surfacique Compare la mesure à des courbes de références de sujets normaux du même sexe • Pourquoi même sexe ? • • – Densité surfacique – Taille des os des hommes > femmes

L ’examen d’ostéodensitométrie Simple Indolore Fiable Rapide L’OSTEODENSITOMETRIE(absorptiométrie aux rayons x)

DISTRIBUTION DES VALEURS DE BMD augmente de L 1 à L 4, du fait de la profondeur des vertèbres. Peel NA, et al. JBMR 1993: 8: 719 -723

Interprétation de la densité minérale osseuse (DMO) DMO du patient A : 0. 72 g/cm Z score: -1. 0 (age-dependent) T score: -2. 5 (age-independent) DMO g/cm 2 T 0. 72 Z + 1 SD A - 1 SD 59 Age (ans)

Evaluation du risque fracturaire et seuil d’intervention thérapeutique OMS 1994 Définition densitométrique de l’ostéoporose l Normal : T score > -1 DS l Ostéopénie : -2, 5 DS < T score < -1 DS l Ostéoporose : T score < -2, 5 DS l Ostéoporose avérée : T score < -2, 5 DS avec une ou plusieurs fractures par fragilité osseuse Seuil diagnostique # Seuil thérapeutique

DEXA: essentiel à l’évaluation du risque Relation entre DMO et risque fracturaire INCIDENCE DES FRACTURES Fémur Rachis Poignet - 1 ET RR = 1, 5 à 2, 7 DIMINUTION LA DMO Adapté de Marshall et al BMJ 1996 DE

FDR à prendre en considération pour l’estimation du risque de fracture et la décision thérapeutique Indépendants de la DMO – ge – ATCD personnel de fracture – Corticothérapie ancienne ou actuelle – ATCD de fracture de l’ESF chez des parents du 1 er degré – Augmentation des marqueurs du remodelage osseux – Baisse acuité visuelle – Insuffisance de masse corporelle (< 19 kg/m 2) – Troubles neuro-musculaires et orthopédiques – Tabagisme Risque de chute Liés à la DMO - ménopause prématurée - aménorrhée primaire ou secondaire - immobilisation prolongée - carence vitamino-calcique AFSAPPS 2004 – ANAES 2001

Un ATCD de fracture est un facteur de risque de nouvelle fracture Augmentation du risque de nouvelles fractures en fonction du nombre de fractures vertébrales pré-existantes Risque de Nouvelle fract. Nombre de fractures pré-existantes Vertèbre 1 x 3, 2 2 x 5, 4 > 3 x 10, 6 Périphérique x 1, 6 x 1, 9 x 2, 2 Hanche x 2, 0 x 2, 2 x 2, 8

La cascade fracturaire La survenue d’une fracture OP est un FDR indépendant de nouvelle fracture Dans l’année qui suit une fracture vertébrale 1 / 5 aura une nouvelle FV 1 / 4 risque une nouvelle fracture (vertébrale ou non) 28 24 20 16 12 8 4 0 26, 08 19, 18 Nouvelle fracture vertébrale Lindsay et al. JAMA 2001, 285: 320 -23 Toute nouvelle fracture Lindsay et al, Osteoporosis Int 2002 13(suppl 3) : S 47, P 106

Moyens Diagnostiques • Radiographies : s’assurer à la radio qu’il n’existe pas de signes de pathologie maligne • Densitométrie : rachis, col fémoral, hanche totale • Bilan biologique : Eliminer les causes secondaires de déminéralisation osseuse Ø Maladies endocriniennes : thyroïde, parathyroïdes, surrénales etc. . Ø Maladies rénales : i. rénale, fuite urinaire de calcium Ø Maladies digestives : alcoolisme, maladies hépatiques, défaut d’absorption etc… Ø Maladies inflammatoires, Médicaments, causes rares

OSTÉOPOROSE CORTISONIQUE

Effets osseux des corticoïdes : Directs et indirects Corticoïdes Système neuroendocrine Os Ostéocytes ↓ Fonction ↑ Apoptose Ostéoblaste RANKL Ostéoclaste ↓ GH/IGF-1 ↓ H. CSF s s ↓formatio n ↓ qualité ↑resorpti on Muscle ↓ Absorption ↑ Excretion Proteolyse Sexuelle s ↑ Genèse ↓ Apoptose ↓ Differentiatio n ↓ Fonction ↑ Apoptose Calcium Balance calcique négative Myopathie cortisonique ↓ quantité Risque de fracture ↑ Risque de chutes Faiblesse musculaire Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007; 18: 1319– 1328.

Augmentation dose-dépendante du risque de fracture van Staa et al, JBMR 2000