Pharmacologie et thrapeutiques UE 2 11 IFSI 1re

Pharmacologie et thérapeutiques UE 2. 11 IFSI 1ère année Pharmacodynamie F. Bengeloun – déc. 2015

Pharmacologie Pharmacodynamie Action du médicament sur l’organisme Pharmacocinétique Action de l’organisme sur le médicament

PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules Dissolution Absorption PA en solution Ex solution injectable PA dans les tissus Distribution PA dans le sang Récepteur Elimination Phase Biopharmaceutique PA éliminé Réponse Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique

Définition La pharmacodynamie, décrit les effets qu'un principe actif produit sur l'organisme (bénéfices ou effets secondaires). C'est l'étude détaillée de l'interaction entre un récepteur et une substance active. Lors de cette étape, la substance active quitte le système sanguin pour diffuser jusqu'au site d'action dans l'organe cible et se combine avec un récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire quelconque pour provoquer la réponse.

Action substitutive �Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme ◦ Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L dopa), facteurs antihémophiliques chez l’hemophile ◦ Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine B 12 (anémie de Biermer). ◦ Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause.

Actions non spécifiques � Action grâce à des propriétés physico-chimiques � Pas d’affinité pour les récepteurs de l’organisme ◦Action physiques - Charbon actif : Adsorption de gaz (ballonnements) - Laxatifs osmotiques - Alginates (Gaviscon*) : formation d’un gel surnageant la surface du contenu gastrique ◦Action chimique - Antiacides (Maalox*) : neutralise l’excès d’acide chlorhydrique de l’estomac -Protamine : molécule basique qui capte les molécules acides (héparine) = antidote pour neutraliser ces anticoagulants

Les différentes actions spécifique du principe actif Action sur une enzyme Action au niveau des récepteurs Ex : aspirine, Inhibiteur de la transcriptase reverse du VIH Ex : morphiniques, inhibiteur de la recapture de la sérotonine MEDICAMENT Action sur un phénomène de transport Ex : inhibiteur calcique Action sur les synthèses des macromolécules ADN, ARN, protéines Ex : antibiotiques, anticancéreux

Action sur la synthèse de macromolécules � Antibiotiques : Action sur le métabolisme de la bactérie ◦ Inhibition de la synthèse du peptoglycane de la paroi bactérienne. La paroi déficiente laisse passer l’eau dans le milieu intra bactérien : action bactéricide (ex : béta-lactamines – Amoxicilline) ◦ Inhibiteur compétitif de l’acide tétrahydrofolique (enzyme de la synthèse des acides nucléiques) : action bactériostatique car ralentissement de la synthèse des acides nucléiques (ex : cotrimoxazole = Bactrim*) ◦ Inhibiteur de la fonction de l’ADN : formation de complexe avec l’ADN qui ne peut plus être lu : action bactéricide (ex : métronidazole = flagyl*)

Action des antibiotiques

Action sur la synthèse de macromolécules � Anticancéreux : lésion sur les cellules en voie de division ◦ Action directe en - s’intercalant sur l’ADN - fixant un radical sur l’ADN ◦ Action indirecte : substance chimique proche de l’acide nucléique qui sert de leurre et empêche la transcription

Action sur les canaux membranaire ou les transports ioniques � Certains médicaments agissent sur ces transports ioniques (canaux, pompes ou transporteurs) ◦ Diurétiques thiazidiques : inhibition du cotransport Na+/K+/Cl- => élimination de Na+ et ainsi de l’eau ◦ Digitaliques : inhibition de la pompe Na+ => augmentation de la concentration intracellulaire en Na+ et Ca++ => augmentation Digoxine* de la concentration Intracellulaire Ca++ => augmentation puissance des contractions cardiaques

Action sur les transports ioniques � Inhibiteurs de la pompe à protons

Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène �Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des médicaments. ◦ Ex : Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-Co. A réductase qui assure la synthèse de l’acide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme d’action principal des statines).

o Ex : Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle d’oxydo-reduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux).

Action sur une enzyme

Action sur une enzyme • Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Þ Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse) Þ Potentialiser l’action du substrat Þ Diminuer l’action du produit de réaction

Action sur une enzyme • Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Þ Diminuer l’action du substrat Þ Augmenter l’action du produit de réaction Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants inhibent la HMG-Co. A-réductase, enzyme indispensable à la synthèse du cholestérol

Mécanisme d'action de l'aspirine L'aspirine agit comme un donneur de groupe acétyle (-CH 3 -CO-) et est transformée en acide salicylique, principal métabolite. � Il y a formation d'une liaison covalente, et donc blocage irréversible de l'enzyme. � Conséquence du caractère irréversible de l'inhibition � Le blocage de l'enzyme présente dans les plaquettes sanguines entraîne une abolition de la production de Thromboxane A 2. � Les plaquettes sont incapables de synthétiser une nouvelle enzyme � => effet antiagrégant plaquettaire très puissant, (≈ 8 à 10 jours). � effet protecteur à l'égard du système cardiovasculaire. � à trop fortes doses, risque hémorragique. �

Action au niveau des récepteurs � Les récepteurs sont des protéines membranaires ou intracellulaires capables de reconnaître et de fixer de façon spécifique des médiateurs (ou ligands) endogènes (adrénaline, dopamine, GABA…) ou exogènes(médicaments) => Cible principale des médicaments � La fixation du médiateur déclenche une réponse pharmacologique obtenue par l’intermédiaire d’un amplificateur et d’un effecteur (ex : protéines G). � Un même organe peut renfermer des récepteurs différents dont la stimulation aura des effets physiologiques variés.

Interaction avec un récepteur • Différents types de récepteurs : o récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui permet le transfert d’informations à l’intérieur de la cellule) o récepteurs couplés à une enzyme o récepteurs couplés aux canaux ioniques o récepteurs nucléaires, …. . • Pour chaque récepteur il existe un ligand endogène ( ex : Récepteur cholinergique = Acétylholine ; Récepteur dopaminergique = Dopamine …) • Médicament doit ressembler au ligands endogènes pour avoir une activité

Interaction avec un récepteur La liaison est: ü spécifique : un seul type de ligand peut se fixer en fonction de la configuration spatiale du récepteur ü réversible : liaison faible ü saturable : nombre de récepteurs limités (action identique si saturation des récepteurs) ü Notion d’affinité : capacité à un ligand à pouvoir se lier à son récepteur ü Notion de sélectivité

Interaction avec un récepteur �Développement des agonistes et antagonistes ◦ Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques ◦ Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques) ◦ Antagonistes des récepteurs H 1 et H 2 de l’histamine ◦ Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines ◦ Curares : blocage de la transmission neuromusculaire

Mode d’action des médicaments �Effet antagoniste : le médicament bloque le récepteur en se liant à la place du neuromédiateur mais sans entrainer de stimulation du récepteur �Effet agoniste : le médicaments a un effet semblable à celui du médiateur et stimule le récepteur pour entrainer le même effet que celui du médiateur �Inhibiteur de recapture : La drogue empêche la recapture du neurotransmetteur, qui reste toujours actif

Agoniste / antagoniste

Effet antagoniste Ex. Curare (antagonistes de l ’acétylcholine). Antipsychotiques (antagonistes de la dopamine). Effet agoniste Ex. Opiacés se fixent sur les récepteurs des endorphines et agissent de la même façon. Se trouvent dans les circuits de la douleur et de la régulation des émotions = bien-être et euphorie.

Inhibiteurs du recaptage • Cocaïne et amphétamines = inhibiteur de la recapture de la dopamine. • ISRS (Prozac) = inhibiteur de la recapture de la sérotonine

Dopamine Recaptage Inhibition du recaptage par la cocaïne Récepteurs de la dopamine

Neuromédiateurs �De nombreux médicaments interagissent avec les récepteurs des neuromédiateurs physiologiques (adrénaline, Noradrénaline, sérotonine…) �Les neuromédiateurs = composés chimiques libérés par les neurones agissant sur d'autres neurones ou, plus rarement, sur d'autres types de cellules (ex : cellules musculaires)

Neuromédiateurs �Les neuromédiateurs sont stockés au niveau de l'élément présynaptique dans des vésicules. Le contenu de ces vésicules est libéré dans l'espace synaptique au moment de l'arrivée d'un potentiel d’action (stimuli). Là, les molécules diffusent vers les récepteurs. � Selon la nature du neurotransmetteur, la réponse sera un potentiel postsynaptique inhibiteur ou excitateur s'opposant à, ou favorisant respectivement la naissance d'un potentiel d'action dans le neurone postsynaptique.

La synapse Synapse = point de « connexion » entre deux neurones 1 mm 3 de substance grise du cortex peut contenir 5 milliards de synapses.

La synapse

Fonctionnement d’une synapse Dépolarisation de la membrane du bouton synaptique Libération par exocytose du neurotransmetteur dans la fente synaptique Le neurotransmetteur se fixe sur son récepteur sur le neurone postsynaptique La fixation du neurotransmetteur provoque l ’ouverture de canaux ioniques

Le canal à sodium s ’ouvre lorsque le neurotransmetteur se fixe sur le récepteur.

Les principaux neuromédiateurs • les monoamines : sont synthétisées à partir d'un acide aminé : - Les catécholamines sont dérivées de la tyrosine : Dopamine, adrénaline et noradrénaline - La sérotonine (5 -HT) qui dérive du tryptophane - Le GABA dérivé de l’ acide glutamique - L’histamine dérivée de l‘histidine • les endorphine : molécules similaires aux opiacés • les acides aminés : glycine. . . • les substances chimiques diverses : acétylcholine, adénosine. . . NB : Plusieurs maladies mentales sont peut-être dues à des disfonctionnements synaptiques.

Sérotonine �Localisation ◦ Muqueuse gastro-intestinale (plus de 80 %) ◦ Plaquettes ◦ SNC �Métabolisme ◦ Elle est fabriquée à partir du tryptophane (acide aminé) �Récepteurs ◦ 5 -HT 1 à 3

Sérotonine Après libération : - captée par des récepteurs postsynaptiques - recaptée par des récepteurs présynaptiques - recaptée par des neurones (ou des plaquettes) par l'intermédiaire d'un transporteur membranaire sélectif SERT - dégradée par la monoamine oxydase MAO

Sérotonine Neurone à sérotonine Agressivité Sommeil Comportement alimentaire Migraine Comportement sexuel Dépression

Effets Agoniste Antagoniste – anorexigène – antidépresseur – analgésie (anti-douleur) – vasoconstriction ou vasodilatation selon le récepteur – Orexigène – Bronchospasme – Vasoconstriction – anti-émétique

Indications � Agonistes ◦ dépression et anxiété : clomipramine ANAFRANIL*, fluvoxamine FLOXYFRAL* ◦ douleurs : amitriptyline LAROXYL* ◦ migraine (agonistes 5 -HT 1) : sumatriptan IMIGRANE* � Antagonistes ◦ migraine (antagonistes 5 -HT 2) : dihydroergotamine SEGLOR* ◦ anorexie : cyproheptadine PERIACTINE* ◦ vomissements : ondansétron ZOPHREN* ◦ ischémie périphérique : naftidrofuryl PRAXILENE*

Dopamine �Localisation ◦ voies et récepteurs « D » ◦ pancréas, rein �Métabolisme ◦ la DA ne franchit pas la BHE (DA centrale formée in situ) ◦ inactivation de la DA : �C. O. M. T. : catéchol-ortho-méthyl-transférase �M. A. O. : mono-amine-oxydase �Récepteurs D 1 D 2

Dopamine � Max = 0, 3 % des cellules du cerveau � Mais rôle majeur => motricité et psychisme � Quand certains de ces neurones sont détruits, on voit apparaître une akinésie et les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson. � Un excès de dopamine dans certaines régions du cerveau, est à l’origine des symptômes délirants associés à la schizophrénie � Le phénomène de frisson parfois ressenti lors de l'écoute de musique est dû à la sécrétion de dopamine

Dopamine � La dopamine est le précurseur de l’adrénaline et de la noradrénaline. Les personnes ayant un taux élevé de dopamine auraient davantage tendance à poursuivre des conduites dites « à risque » ou à recher ces situations (dont l'usage de « stupéfiants » , les jeux de hasard ou les paris) � Le système dopaminergique est difficile à étudier, car les effets de la DA peuvent être attribués à la noradrénaline à laquelle donne naissance.

Dopamine

Effets Agoniste Antagoniste - Vomissements - l’agressivité - prolactinémie - débit cardiaque - Catalepsie (perte momentanée de la contractilité volontaire des muscles)

Indications � Agonistes ◦ maladie de Parkinson : L-dopa ex : MODOPAR* , SINEMET* ◦ Hyperprolactinémie ex : PARLODEL*, BROMOKIN* ◦ état de choc ex : DOPAMINE* perf I. V. � Antagonistes ◦ neuroleptiques : schizophrénies, états délirants aigus ou chroniques, troubles neurologiques divers (syndrome de Gilles de la Tourette, tics de l’enfant…) ex : HALDOL*, TERCIAN* ◦ Antiémétiques ex : MOTILIUM*, PRIMPERAN*

Drogue et neurone dopaminergique � Le plaisir procuré par la drogue provient de son interaction avec les neurones dopaminergiques au niveau cérébrale � Il y a augmentation de la libération de dopamine dans toutes ces structures. La plupart des produits agissent au niveau de la synapse entre le neurone dopaminergique et sa cellule cible. Opioïdes Cannabis Amphétamine Nicotine Cocaïne Amphétamine

Drogue et neurone dopaminergique � Alcool : blocage de la monoamine oxydase responsable de la dégradation de la dopamine � Amphétamines : augmentation de la libération de dopamine et blocage de sa recapture � Cannabis : augmentation de la libération de dopamine (faible) � Cocaïne : blocage de la recapture � Nicotine : stimulation des récepteurs nicotiniques présents à la surface du neurone dopaminergique � Opiacés : inhibition des neurones GABAergiques inhibant les voies dopaminergiques.

Système nerveux sympathique et parasympathique � Le système nerveux autonome se divise en système nerveux sympathique et parasympathique � Les fibres du SN sympathique se distribuent dans la quasi-totalité des viscères et exercent leurs effets par l’intermédiaire de la noradrénaline � L’adrénaline s’intègre au SN sympathique � Le SN parasympathique exerce ses effets par l’intermédiaire de l’acétylcholine

Système nerveux sympathique � Le SN sympathique intervient dans les situations d’urgence, en aigu � Ce système est vasoconstricteur, cardioaccélérateur, bronchodilatateur, pupillodilatateur et hyperglycémiant � L’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine sont des médicaments « sympathomimétiques » qui activent les récepteurs adrénergiques. Ils sont employés pour augmenter le débit cardiaque et/ou la pression artérielle � L’activation chronique du SN sympahique est toujours délétère (HTA, auto-aggravation insuffisance cardiaque…)

Système sympathique

Système nerveux parasympathique � Il contrôle les activités involontaires des organes, glandes, vaisseaux sanguins � Le système parasympathique utilise l’acétylcholine et est responsable du ralentissement de la fréquence cardiaque, de l'augmentation des sécrétions digestives et de la mobilité du tractus gastro-intestinal. Il intervient dans certains phénomènes pathologiques, tels les évanouissements, les diarrhées, vomissements, larmes….

Système parasympathique

Système nerveux sympathique et parasympathique

Adrénaline - Noradrénaline �La noradrénaline et l’adrénaline sont des catécholamines �L’adrénaline est essentiellement synthétisée dans la glande médullosurrénale (adjacente au rein) �Tyrosine → L- dopa → dopamine → noradrénaline → adrénaline

Adrénaline - Noradrénaline � Métabolisme Inactivation par la M. A. O. et la C. O. M. T. � Récepteurs ◦ récepteurs adrénergiques alpha : 1 et 2 ◦ récepteurs adrénergiques bêta : 1 et 2 �Les récepteurs β sont situés au niveau du système nerveux périphérique : les β 1 se situent essentiellement dans le cœur et les β 2 dans le poumon.

Agoniste alpha (alpha-stimulant) EFFETS - contraction de la pupille (myosis) - hypotension, bradycardie - contraction utérine - vasoconstriction - relaxation du tube digestif INDICATIONS - glaucome ex : PROPINE* - choc cardiovasculaire ex : NORADRENALINE*

Agoniste béta (béta-stimulant) EFFETS bêta-1 - fréquence cardiaque INDICATIONS - asthme ex : VENTOLINE* bêta-2 - menace d’avortement - bronchodilatation, ex : SALBUMOL* vasodilatation - relaxation de l’utérus et de la vessie

Antagoniste alpha (alpha-bloquant) EFFETS - hypotension orthostatique INDICATIONS - hypertension artérielle ex : MINIPRESS* - troubles de la miction ex : XATRAL*

Antagoniste béta (béta-bloquant) EFFETS - fréquence cardiaque INDICATIONS - hypertension artérielle ex : AVLOCARDYL* - vasoconstriction des petits - insuffisance cardiaque chronique vaisseaux ex : KREDEX* - infarctus du myocarde - bronchoconstriction - traitement de fond de la migraine - Hypoglycémie

Acétylcholine • Localisation : • Tous les organes périphériques • Système nerveux central • Jonctions neuromusculaires reliant les motoneurones aux muscles squelettiques. • Métabolisme : Inactivée par la cholinestérase • Récepteurs : récepteurs nicotiniques (stimulés par la nicotine présente dans le tabac) et muscariniques (stimulés par la muscarine, extraite d’un champignon). La stimulation de ces récepteurs induit de nombreux effets végétatifs : bradycardie, sécrétion salivaire et des muqueuses, sudation, vasodilatation périphérique, augmentation du péristaltisme intestinal et myosis.

Acétylcholine • Sur le plan fonctionnel : neurotransmetteur excitateur très répandu qui déclenche la contraction musculaire et stimule l’excrétion de certaines hormones. • Dans le système nerveux central : impliquée dans l’éveil, l’attention, la colère, l’agression, la sexualité et la soif. • On pense que l’acétylcholine intervient dans les processus de la mémoire.

Acétylcholine

Cholinomimétique (Agoniste) EFFETS INDICATIONS - tonus et péristaltisme - constipation sévère intestinal ex : PROSTIGMINE* - pression intraoculaire - glaucome - sécrétions ex : GLAUCOSTAT* - bronchoconstriction - Bradycardie - maladie d’Alzheimer - Muscles : excitateur ex: ARICEPT*, REMINYL* (muscles striés) ou (inhibiteurs de la inhibiteur (muscle cholinestérase) cardiaque ) CONTREINDICATIONS - Asthme - Maladie de Parkinson

Anticholinergique (Antagoniste) EFFETS - pression intraoculaire - sécheresse buccale - constipation - rétention d’urine - tachycardie - confusion mentale INDICATIONS CONTREINDICATIONS -syndrome extra-pyramidal - Glaucome dû à la maladie de Parkinson ou aux - Adénome neuroleptiques prostatique ex : AKINETON*, ARTANE*, LEPTICUR* -antispasmodique (manifestations spasmodiques et/ou douloureuses au niveau du tube digestif, des voies biliaires et urinaires) ex : VISCERALGINE*

Histamine � Localisation ◦ muqueuse gastrique ◦ poumons ◦ hypothalamus, neurones : dans les mastocytes, les PN basophiles � Métabolisme ◦ histamine formée dans le mastocyte (granule) ◦ histamine formée à partir de la L-histidine ◦ libération par mécanisme immuno-allergique � Récepteurs H 1 H 2 H 3 couplés aux protéines G

Histamine �L’HA se trouve aussi bien dans le système nerveux central que dans les cellules du tissu conjonctif et les mastocytes. �On ne connaît pas le rôle précis de l’HA au niveau du système nerveux central. On pense qu’elle intervient dans la régulation de l’éveil et de l’appétit. La sédation et la prise de poids sont proportionnelles à la capacité d’un antidépresseur ou un antipsychotique de bloquer les récepteurs de l’HA.

Histamine : effets pharmacologiques � Périphérique : o Contraction des fibres lisses (poumon et intestin) o Tachycardie o Effet secrétagogues gastriques � Centraux : o Anorexie o Analgésie, sédation, sommeil o Hypothermie

Histamine

Agoniste H 1 EFFETS - Bronchoconstriction - Tachycardie - Anorexie INDICATIONS - vertige de Ménière, insuffisance vasculaire cérébrale ex : SERC*

Antagoniste H 1 (antihistaminique H 1) EFFETS INDICATIONS - prévention des réactions - rhume des foins, rhinites, urticaires immuno-allergiques aigus ex : VIRLIX*, ZYRTEC* - anti-émétique - mal des transports ex : NAUTAMINE* - sédation - Hypnotiques ex : THERALENE*

Antagoniste H 2 (antihistaminique H 2) EFFETS - sécrétions gastriques INDICATIONS - ulcère gastro-duodénal ex : AZANTAC*, TAGAMET*

Merci pour votre attention…