PHARMACOLOGIE DANS LE CADRE DE LA PSYCHOSE A

PHARMACOLOGIE DANS LE CADRE DE LA PSYCHOSE A. Rolet et A. Laffaille 7 Mars 2011

DÉFINITION DES PSYCHOSES Affection mentale caractérisée par une désintégration de la personnalité avec troubles de la perception, du jugement, du raisonnement et du comportement, dont le malade n'a pas conscience(anosognosie)

Selon le DSM IV, la psychose se caractérise par des troubles, transitoires ou permanents, de la personnalité liés à une altération du « sens de la réalité et de soi » , et associe des symptômes positifs (délires, hallucinations), négatifs (apathie, aboulie, émoussements des affects. . . ) et dysexécutifs (attention, mémoire de travail. . . ).

Evolution vers la guérison Psychose aigue BDA Mode d’entrée dans la schizophrénie (10 à 20 %) Délires paranoïaques Délires chroniques non schizophréniques PHC Schizophrénie Paraphrénie Psychose chronique A part: le PMD , trouble de l’humeur , non abordée ici

CLINIQUE DE LA SCHIZOPHRÉNIE Trépied diagnostique : Syndrome dissociatif désorganisation de la pensée +++ • Intellectuelle • Affective • Comportementale Délire paranoïde • Non systématisé • Poly thématique • Mécanismes multiples • Adhésion totale • Participation affective pauvre ( intense dans la schizophrénie dysthymique ) Repli autistique • Evolution déficitaire • Isolement • Incurie

Dissociation intellectuelle: Altération du système de logique Diffluence(propos non organisés de façon logique et cohérents, discours peu compréhensible ) avec coq à l’âne, rationalisme morbide( établissement de liens de causalité absurdes) § Troubles du cours de la pensée Barrage(brève suspension du discours non motivée), fadings, stéréotypies, persévération , bradyphémie § Altération du langage Echolalie, néologismes, schizophasie , mutisme, paralogisme §

Dissociation affective: § Emoussement affectif( froideur du contact, indifférence, insensibilité aux réactions d’autrui) Perte des affects Athymhormie( perte de l’élan vital, négativisme refus des contacts) Réactions émotionnelles inadaptées au contexte Sexualité desaffectivée Ambivalence affective ( coexistence simultanée de sentiments contraires) § § §

Dissociation comportementale: § Bizarrerie Maniérisme gestuel Sourires immotivés Comportement d’opposition Parakinésies (décharges motrices clastiques imprévisibles ou impulsions paradoxales) Stéréotypies motrices ou gestuelles ( echomimie ) Syndrome catatonique, catalepsie( trouble du tonus, flexibilité cireuse avec maintien des attitudes ) § § §

Thèmes: § Persécution Mégalomaniaque Mysticisme Syndrome d’influence Syndrome de référence Dysmophophobie Syndrome de dépersonnalisation(altération globale de la perception de soi ) Erotomaniaques Hypochondriaques § § § §

Mécanismes: § Intuitif Interprétatif Imaginatif Hallucinatoire psychosensoriels ( auditives, verbales, intrapsychique , sensation de pensée étrangère introduite dans l’esprit, olfactives, cénesthésiques, visuelles ) Automatisme mental ( vol et devinement de la pensée, commentaires de la pensée et des actes, echo de la pensée, pensées ou actes imposés) § §

Symptômes positifs ou productifs Activité délirante Désorganisation intellectuelle , incohérence Hallucinations

Symptômes négatifs ou déficitaires Dissociation affective Repli autistique Troubles de l’humeur, troubles cognitifs

DIAGNOSTIC POSITIF SELON LE DSM-IV-TR q A. ≥ 2 (ou plus ) des manifestations suivantes pendant une partie significative du temps pendant au moins un mois: ü Idées délirantes ü Hallucinations ü Discours désorganisé ü Comportement catatonique ou désorganisé ü Symptômes négatifs q B. Dysfonctionnement social ou des activités C. Des signes permanents de la perturbation persistent au moins 6 mois dont au moins 1 des symptômes du critère A D. Exclusion d’un trouble schizo affectif et d’un trouble de l’humeur E. Exclusion d’une affection médicale générale / due à une substance q q q

PLAN v 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Les neuroleptiques Indications , AMM Mécanismes d’actions Classification Précaution d’emploi , contres indications, interactions Instauration du traitement Effets secondaires Surveillance

v Correcteurs v Les anxiolytiques Indications, AMM Mode d’action Précaution d’emploi , CI Classification E 2, surveillance 1. 2. 3. 4. 5.

LES NEUROLEPTIQUES

INDICATIONS, AMM Principale indication : troubles psychotiques de l’adulte aigus ( BDA, état d’agitation aigue) et chroniques ( schizophrénie, trouble délirant )

Autres indications : -tb bipolaires -tb psychotique , agitation dans la démence -TOC -tb du comportement -anxiété -mélancolie délirante -tb du comportement et psychotique chez le parkinsonien -délires chroniques non schizophréniques

MÉCANISMES D’ACTION NLP de 1 ere génération ou typiques : Action sur le lobe frontal et le système limbique E 2 neurologiques +++, effets extrapyramidaux et dysfonctionnement frontal NLP de 2 eme génération ou atypiques : Action sur le système limbique Préservent la fonction nfrontale Mieux tolérés sur le plan neurologique

Les neuroleptiques sont des médicaments ayant essentiellement des effets sur le système dopaminergique. ( action principalement antagoniste)

Les neuroleptiques peuvent exercer des effets non seulement sur les hallucinations, le délire et l’agitation (effets antipsychotiques ou incisifs et effets sédatifs), mais aussi, et de façon plus modeste, sur les symptômes négatifs ou déficitaires de la schizophrénie (effets désinhibiteurs et/ou antidéficitaires)

PROPRIÉTÉS DES NLP Activité antidélirante. Action anti-hallucinatoire. Action anti-confusionnel. Action désinhibitrice : création d'un état d'indifférence psychomotrice. Action sédative avec réduction des états d'agitations et sédations.

DIFFÉRENTES CLASSIFICATIONS: La plus simple: � neuroleptiques typiques ou de première génération � neuroleptiques atypiques ou de deuxième génération Classification chimique Classification clinique

NEUROLEPTIQUES TYPIQUES: Nom commercial Nom générique Profil thérapeutique Posologie moyenne en mg/j Largactil Chlorpromazine Anxiolytique, sédatif 50 à 600 mg/j Tercian Cyamémazine Anxiolytique, sédatif 50 à 300 mg/j Nozinan Lévomépromazine Anxiolytique, sédatif 50 à 200 mg/j Clopixol Zuclopenthixol Antiagressivité, sédatif 50 à 100 mg/j Dipipéron Pipampérone Sédatif 40 à 120 mg/j Tiapridal Tiapride Sédatif 200 à 800 mg/j Moditen Fluphénazine Sédatif 20 à 300 mg/j Haldol Halopéridol Polyvalent 5 à 30 mg/j Loxapac Loxapine Polyvalent 100 à 600 mg/j Fluanxol Flupentixol Polyvalent 50 à 300 mg/j Piportil Pipothiazine Bipolaire Désinhibiteur de 5 à 10 mg/j Antiproductif de 15 à 30 mg/j

NEUROLEPTIQUES ATYPIQUES: Nom commercial Nom générique Profil thérapeutique Posologie moyenne Solian Amisulpride Bipolaire Désinhibiteur de 50 à 200 mg/j Antiproductif de 200 à 1000 mg/j Risperdal Rispéridone Polyvalent 2 à 8 mg/j Zyprexa * Olanzapine Polyvalent 5 à 30 mg/j Abilify Aripiprazole Polyvalent 10 à 30 mg/j Leponex Clozapine Polyvalent Réservé aux formes résistantes 200 à 600 mg/j Seroquel Quétiapine Polyvalent 400 à 800 mg/j * également utilisé avec un bon niveau de preuve dans le traitement de fond des troubles bipolaires (Association britannique de psychopharmacologie)

NEUROLEPTIQUES INJECTABLES À LIBÉRATION IMMÉDIATE: Indication des neuroleptiques d’action rapide en urgence dans les états d’agitation extrême � Loxapac: 1 amp. de 50 mg IM 2 à 3 fois/j * Délai d’action: 10 à 20 minutes � Tercian: ½ à 1 amp. de 25 mg IM 2 à 3 fois/j * Délai d’action: 15 à 30 minutes Association possible avec des benzodiazépines: potentialise l’effet sédatif En cas de refus de traitement per os: � Haldol IM voire IV � Largactil, Zyprexa, Solian, Nozinan, Tiapridal IM *Selon AMM

NEUROLEPTIQUES INJECTABLES Nom Dose moyenne Haldol Décanoas 50 à 300 mg Toutes les 4 semaines DRT=10 à 20 DOJ Risperdal Consta 25 à 75 mg Toutes les 2 semaines DRT=10 DOJ Fluanxol LP 20 à 200 mg Toutes les 2 à 4 semaines DRT=5 DOJ Modécate 25 à 250 mg Toutes les 3 à 4 semaines DRT=1/2 à 1 DOJ Clopixol LP 100 à 400 mg Toutes les 2 à 3 semaines DRT=5 à 8 DOJ Clopixol ASP 50 à 150 mg Tous les 2 à 3 jours DRT=2 à 3 DOJ Piportil LP 25 à 200 mg Toutes les 4 semaines DRT=5 DOJ Zyp. Adhéra 210 à 405 mg Toutes les 2 ou 4 semaines ? Par voie IM profonde Fréquence d’injection RETARD: Conversion DOJ/DRT

NEUROLEPTIQUES RETARD: Avantages: �Aide à l’observance �Libère de l’obligation du traitement per os �Encourage le contact avec le soignant �Réduit la fluctuation d’absorption: doses plus faibles, sevrage moins brutal

CONTRE-INDICATIONS DES NL: Aucune contre-indication absolue! Phéochromocytome: éviter Solian, Tiapridal et Dogmatil Allergie Glaucome à angle fermé et troubles urétro-prostatiques: éviter Largactil, Nozinan, Tercian et Neuleptil Neutropénies, ATCD d’agranulocytose ou hémopathie toxique: éviter le Leponex Porphyrie: préférer le Largactil Maladie de Parkinson: préférer le Risperdal, Zyprexa ou Leponex +Prise d’anticoagulants pour les neuroleptiques en IM

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES: Alcool, opiacés, anxiolytiques, potentialisation des effets sédatifs Antidépresseurs cardiaque Anticholinergiques: secondaires tricycliques: trouble potentialisation hypnotiques: du rythme des effets

NEUROLEPTIQUES ET GROSSESSE: Risque pour la mère Risque tératogène Syndrome de sevrage Effets à long terme?

NEUROLEPTIQUES ET GROSSESSE: Recherche efficace de la posologie la plus faible Diminuer les doses avant la naissance et augmenter immédiatement après pour prévenir les rechutes Privilégier Zyprexa, Largactil ou Haldol

BILAN SOMATIQUE RÉALISÉ: Examen clinique Examens biologiques Etat général Pouls, TA, température ECG IMC Bilan neurologique Examen clinique Etat général NFS, électrolytes Glycémie, Hb. A 1 C Fonction rénale Bilan hépatique TSH Bilan lipidique Toxicologie Recherche de toxiques et drogues (urine et sang) Grossesse βHCG

BILAN SOMATIQUE RÉALISÉ: Examen clinique Examens biologiques Etat général Pouls, TA, température ECG IMC Bilan neurologique Examen clinique Etat général NFS, électrolytes Glycémie, Hb. A 1 C Fonction rénale Bilan hépatique TSH Bilan lipidique Toxicologie Recherche de toxiques et drogues (urine et sang) Grossesse βHCG

EFFETS SECONDAIRES DES NLP Ø Effets neurologiques : Effets extrapyramidaux précoces Dyskinésies aigues Syndrome parkinsonien Akathisie Dyskinésie tardives Epilepsie ( surtout avec clozapine ) Céphalées AVC ( surtout chez le sujet âgé)

Dyskinésies aigues : Contracture musculaire affectant l’extrémité cephalique ( trismus, protusion de la langue, blépharospasme, crises oculocéphalogyres avec extension de la tête et plafonnement oculaire) Syndrome parkinsonien : Hypertonie plastique ( roue dentée) , akinésie ( difficulté d’initier des actions, rareté des mouvements, amimie , réduction du balancement des bras) , tremblement de repos , abolition du reflexe nasopalpébral

Akathisie: Incapacité à garder une position Sensation angoissante d’impatience dans les MI à expression motrice impérieuse Tasikinésie( déambulation impérieuse), piétinement forcé, impossibilité de rester assis Dyskinésies tardives : Mouvements anormaux, involontaires, incontrôlables et répétitifs touchant la face , rarement le tronc et les membres Régression lors du sommeil et des gestes intentionnels Apparition au bout de 3 mois de ttt

DYSKINÉSIE TARDIVE:

Ø Métaboliques et endocriniens Prise de poids DNID Dyslipidémies( hyper TG, hypercholestérolémie ) Hyperprolactinémie( galactorrhée aménorrhée) SIADH (hyponatrémie de dilution, asthénie, nausée, céphalées, troubles de la vigilance, polydipsie ) Baisse de le libido, troubles sexuels impuissance ( inhibition sécrétion FSH LH )

Ø Neurovegétatifs Anticholinergiques centraux -aggravation ou production de symptômes confusionnels -modification de l’humeur -troubles mnésiques et attentionnels Anticholinergiques periphériques -sécheresse buccale , hyposialie -constipation -troubles mictionnels ( dysurie RAU ) -troubles de l’accommodation ( mydriase GAFA)

Antagoniste du système adrénergique -sédation -hypotension orthostatique -Syndrome malin des neuroleptiques ( SMN) Hyperthermie, sueurs profuses + rigidité extrapyramidale + collapsus cardiovasculaire+ troubles de la conscience et coma CPK élevées+cytolyse+hyperleucocytose RARE>URGENCE ( arrêt du NLP mesures de réanimation et CI à vie )

Ø Cardiaques Palpitations Tachycardie Hypotension orthostatique QT allongé >TP >FV> mort subite Intervalle situé entre le début de la dépolarisation et la fin de la repolarisation ventriculaire Troubles du rythme Ø Hématologiques Agranulocytose ( clozapine +++)

Ø Cardiaques Palpitations Tachycardie Hypotension orthostatique QT allongé >TP >FV> mort subite Intervalle situé entre le début de la dépolarisation et la fin de la repolarisation ventriculaire Troubles du rythme Ø Hématologiques Agranulocytose ( clozapine +++)

Ø Respiratoires DR faible aux doses thérapeutiques Ø Dermatologiques 5% Photosensibilisation Eruption cutanées Pigmentation excessive de la peau

Ø Oculaires Rétinites pigmentaires Opacités cornéennes Cataracte Ø Syndrome de sevrage Troubles digestifs, sueurs, insomnie, irritabilité, anxiété si interruption brutale du ttt

Ø Tératogénicité Traversent la barrière placentaire Malformations cardiovasculaires Hypertonie, tremblements, agitation psychomotrice, DR, hypothermie , hypotension artérielle , convulsions , obstruction intestinale ( fin grossesse) Proscrire l’allaitement

CHOIX DU NEUROLEPTIQUE: Histoire de la maladie « Environnement » somatique Symptômes cibles

DEVANT LE PREMIER ÉPISODE: En première intention devant un épisode aigu:

DEVANT LE PREMIER ÉPISODE: En première intention devant un épisode aigu:

DEVANT LE PREMIER ÉPISODE: En première intention devant un épisode aigu: �Moins d’effets secondaires �Impact positif sur les symptômes négatifs et affectifs

DEVANT LE PREMIER ÉPISODE: Augmentation Traitement de la posologie sur 7 jours environ pendant 1 à 2 ans Si pas de récidive: arrêt progressif du ttt et surveillance pendant 2 ans En cas de récidive: poursuite du ttt pendant au moins 5 ans

EN CAS D’AMÉLIORATION PARTIELLE OU PERSISTANCE DE SYMPTÔMES DÉPRESSIFS: Recher et traiter les causes de mauvaise réponse • Posologie inadaptée, mauvaise observance, mauvaise tolérance, abus de substance… Changer d’antipsychotiques • Essai pendant 3 à 6 semaines (voire 8) avant de juger de l’inefficacité Associer à d’autres familles de psychotropes • Antidépresseurs, thymorégulateurs, anxiolytiques…

EN CAS DE RECHUTES: Leponex NL atypiques Retard NL typiques Retard

RÉSISTANCE THÉRAPEUTIQUE: Définition: absence de réponse thérapeutique malgré: � La prescription successive de 2 NL � Durant au moins 6 à 8 semaines � Avec une posologie adaptée et une bonne observance Traitement de choix: Leponex � Même si 40 à 60% des patients résistants seront également non répondeurs au Leponex Place de la sismothérapie et de la r. TMS?

EN PRATIQUE: Privilégier �Lors la monothérapie sauf: d’un changement d’antipsychotique �Lors de la résistance à un traitement par Leponex �Exacerbation de symptômes chez un patient traité par NAP

SURVEILLANCE: Dans les premiers jours de l’introduction du ttt � Surveillance de la température � Surveillance clinique: neuro++

ATCD perso/fam + Poids + Tour de taille + TA + Glycémie à jeun Bilan lipidique Puis 12 mois 9 mois 6 mois 3 mois 2 mois 1 mois Examen initial SURVEILLANCE: + 1/an + 3 mois + 1/an + + + + 5 ans

ATCD perso/fam + Poids + Glycémie à jeun + + Bilan lipidique + + + + Puis 12 mois 9 mois 6 mois 3 mois 2 mois 1 mois Examen initial SURVEILLANCE: + 1/an + 3 mois + 1/an Cas particulier du Leponex: surveillance de la Tour de + + 1/an taille NFS toutes les semaines pendant 18 TA + + 1/an semaines puis tous les mois + 5 ans

LES TRAITEMENTS « CORRECTEURS »

Utilisé pour pallier aux effets secondaires des NL ATTENTION: � Jamais utilisé de manière systématique � Ce sont des médicaments à part entière avec leurs contre-indications et leurs effets secondaires!

SYNDROME MALIN DES NL: Prise en charge en réanimation! Dantrium® (dantrolène) Contre-indications: � Insuffisance hépatocellulaire grave � Myasthénie Effets indésirables: � Hépatites cytolytiques � Psychiques: somnolence, confusion, vertiges… � Digestifs: gastralgies, nausée, vomissements… � Urinaires: incontinence, coloration des urines en orange

SYNDROME PARKINSONIEN DES NL: Artane 10 mg ou Lepticur 10 mg IM ou Po en 2 à 3 prises Ou Parkinane LP 2 ou 5 mg en 1 prise Inefficace sur l’akathisie et les dyskinésies tardives Contre-indication: � Glaucome à angle fermé � Obstacle urétro-prostatique � Cardiopathie décompensée � Prise d’anticoagulant pour forme injectable Effets secondaires: � Effets atropiniques dose-dépendants: bouche sèche, constipation, mydriase, rétention urinaire, élévation de la pression intra oculaire… � Excitation, euphorie, hallucinations, confusion…

HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE: Hept-A-Myl: 1 à 2 cp 3 fois par jour (DHE) Contre-indications: � Hypertension artérielle � Hyperthyroïdie Interaction médicamenteuse: � Association aux IMAO non sélectifs (Marsilid)

SÉCHERESSE BUCCALE: Sulfarlem S 25, 1 à 2 cp 3 fois par jour Contre-indication: � Obstruction des voies biliaires extra-hépatiques Effets secondaires: Troubles digestifs mineurs: diarrhée, météorisme, flatulences…

LES ANXIOLYTIQUES

INDICATIONS AMM -Anxiété, crise d’angoisse ( trouble anxieux, TAG, trouble panique, trouble phobique, TOC, ESPT) -dépression -accès maniaque -schizophrénie -Prévention et traitement du delirium tremens et du sevrage alcoolique - Insomnie -Contractures musculaires dans les affections rhumatismales - Crise convulsive.

MODE D’ACTION PROPRIÉTÉS Effet anxiolytique. Effet hypnotique. Effet sédatif. Effet myorelaxant. Effet anticonvulsivant. Effet amnésiant.

CONTRE INDICATIONS Allergie connue. Insuffisance respiratoire, apnée du sommeil. Insuffisance hépatique. Myasthénie.

CLASSIFICATION BENZODIAZEPINES Lormétazépam Noctamide Zolpidem Stilnox Zopiclone Imovane Alprazolam Xanax Lorazépam Témesta Oxazépam Séresta Prazépam Lysanxia Méprobamate Equanil Clonazépam Rivotril Diazépam Valium Clobazam Urbanyl Hydroxyzine Atarax AZAPIRONE Buspirone. Buspar

EFFETS SECONDAIRES Somnolence, difficultés de concentration, sensation d'ébriété ou irritabilité, agressivité, excitation. Amnésie. Hypotonie musculaire : risques de chutes. Par voie intraveineuse : dépression respiratoire, hypotension, troubles de la conscience. Syndrome de sevrage : irritabilité, anxiété, myalgies, tremblements. Antidote : flumazénil (Anexate®).

SURVEILLANCE Surveillance des effets secondaires. Syndrome de sevrage : arrêt très progressif lorsque la prise dure plus de 15 jours.

BIBLIOGRAPHIE: Encyclopédie médico-chirurgicale de psychiatrie Mise au point de l’Afssaps Avis de commission de transparence de la Haute Autorité de Santé du 16 mars 2005 Conférence de Consensus du 13 et 14 janvier 1994 et du 23 janvier 2003 Vidal CRAT