PETTAC INDICACIONES E INTERPRETACIN EN MIELOMA MLTIPLE M

PET-TAC: INDICACIONES E INTERPRETACIÓN EN MIELOMA MÚLTIPLE M. Simó H. U. Vall d’Hebrón

PET-TAC: INDICACIONES E INTERPRETACIÓN EN MIELOMA MÚLTIPLE INDICE: - Consideraciones generales - Radiofármacos - 18 F-FDG-PET en la detección / estadificación inicial M. M - Mieloma Quiescente / Plasmocitoma Solitario - Pronóstico - Respuesta a la terapia - Conclusiones

PET scan (C-PET ADAC). Any 2000

C-PET ADAC. Any 2000. “Sin CT/ resolución anatómica ~ 1. 5 cm”

PET-CT SIEMENS m. CT (64 slices). Any 2012

“CT 64 slices// resolución mm” PET-CT SIEMENS m. CT (64 slices). Any 2012

2. RADIOFÁRMACOS: 18 F-FDG 11 C-Metionina 11 C-Acetate 18 F-Timidina 11 C/18 F-Colina 68 Ga-Pentixafor

Radiofármaco Características 18 F-Colina vs FDG Más sensible que FDG en MM en recaída/refractario 11 C-Colina Más sensible que FDG para lesiones en calota Autor Cassou-Mounat. 2016 Nanni. 2007 11 C-Metionina Alta captación en lesiones con MM Correlación infiltración M. O/parámetros clínicos Luckerath. 2015 Lapa. 2016 18 F-Timidina Captación relacionada con síntesis DNA y elevada prolif. Agool. 2006 18 FNA Captación en relación con el flujo vasc óseo y correlación con remodelamiento. FDG >> FNA detección lesiones de M. M FNA >> FDG detección fracturas/cambios degenerativos Ak. 2015 11 C-Acetato Captación depende síntesis lípidica en la membrana así como de la Acetil. Coa. Posibles ventajas en pacientes recién diagnosticados Ho. 2014 Lin. 2014 68 Ga-Pentixafor Excelente imagen PET y dosimetría favorable Hermann. 2016 “Theranostics”

2. RADIOFÁRMACOS: PET-F 18 - Fluorodesoxiglucosa (FDG) FDG Glut 1 -3 Hexoquinasa FDG-P Glucose-6 -asa METABOLISMO GLUCOSA. . viabilidad celular. . ≠ “células tumorales”. . .

Indicaciones PET/CT en M. M Estadificación: – Mieloma quiescente – Plasmacitoma solitario Mieloma múltiple: – Detección enfermedad extra-medular – Valor pronóstico – Estudio de respuesta terapéutica (“estudio basal”)

Indicaciones PET/CT en M. M Nova proposta de la Agencia Avaluadora de Tecnologies Sanitaries (2016) Indicacions de la PET o la PET/TAC en adults (oncologia) F 18 -FDG Càncer colorectal: diagnòstic/ estadificació Càncer colorectal: recidiva/ reestadificació Càncer colorectal: avaluació de la resposta al tractament Limfoma: diagnòstic/ estadificació Limfoma: recidiva/ reestadificació Limfoma: avaluació de la resposta al tractament Limfoma: Previ a trasplantament de medul·la òssia per avaluar el volum de la malaltia i si és candidat per a trasplantament Càncer de mama: diagnòstic/ estadificació Càncer de mama: recidiva/ reestadificació Càncer de mama: avaluació de la resposta al tractament Càncer de pulmó: diagnòstic/ estadificació Càncer de pulmó: recidiva/ reestadificació Càncer de pulmó: avaluació de la resposta al tractament Càncer de pulmó: planificació de radioteràpia Mieloma: diagnòstic/estadificació Mieloma: recidiva/reestadificació Nòdul pulmonar solitari: diagnòstic/ estadificació

2014 * 18 F-FDG • Increased uptake on PET is not adequate for diagnosis M. M. Underlying osteolytic bone desctruction is needed. • Recommended in smouldering M. M and solitary plasmocytoma “Each focal lesion must be 5 mm or more in size”

Conventional whole body skeletal radiography “ 30 -50% destrucción ósea” Vs Whole-body CT PET-CT FDG MRI 1. Nuevas técnicas tienen una mayor sensibilidad que seriada ósea * (Detectan ≥ 80% lesiones con respecto WBXR) 2. CT≈ MRI (PET-CT) 3. Más sensibles en todas localizaciones a excepción calota/costillas (WBXR > RMI in skull “ 43 vs 10%”. Walker et al) 4. FDG-PET y RMI detectan patrón infiltración medular 5. FDG-PET es la técnica más sensible en la detección enfermedad extra-medular 6. A diferencia del CT, la MRI y la PET tienen valor prónostico documentado

PET sensitivity - compared XR and MR • Systematic review: van Lammeren-Venema D et al, Cancer 2012; 15: 1971 -81 – PET vs XR: PET > 46 – 63% (Lytic lesions XR > 30% bone mineral density) – PET vs MR: MR > PET • Diffuse bone marrow involvement • Spine: small size lesions MRI > PET 30% • PET > FOV of MR 30% • Moreau P et al, 2016 (abstract Menton Sept 2016) – 134 patients (trial IFM/DFCI 2009): PET vs MRI spine and pelvis PET MRI Lesion 122 127 Sensitivity 91% 94% No significant differences

PET compared MRI PET - >> Enf extra-medular (Sensib ≈ 96) - Enf activa antes y después del tratamiento - Pronóstico - Plasmocitoma Solitario/ Mieloma Quiescente - Predictor de supervivencia RMI - Infiltración M. O - Pacientes neurológicos / Compresión medular - > Sensib detección masas partes blandas - Pronóstico - Guía de biopsia CT, cirugía o RT

Mieloma Múltiple Diferentes patrones de captación por PET: Afectación difusa y homogénea compatible con infiltración M. O (bx: 20 -50%) (> al hígado)

NHC: 14251465 Afectación ósea poliostótica + medular

NHC: 426386 Afectación extra-medular

BM 3: Bone marrow uptake (3 means > Med pero < Liver) F 2: Focal lesions 2 means 1 to 3 lesions Extra. Sp “outside the spine” L “LIVER”, EM “extramedullary” EN “extranodal”

Mieloma Quiescente “Descartar presencia lesiones óseas” Criterios consenso de IMWG ; Lancet Oncology 2014; 15: 38 -48 • CT cuerpo entero (WBCT) • MRI de cuerpo entero o MRI de columna • 18 F-PET/TC RMI: Hillengas et al. (J Clin Oncol 2010; 28: 1606 -1610) 149 pacientes con MQ con whole-body RMI • Lesiones focales en 42 pacientes (28%) • Más de una lesión en 23 patients (15%) – Alto riesgo de progresión to M. M

Mieloma Quiescente Zamagni E. (Leukemia 2016; 30: 417 -422) Prospective study PET : 120 patients with MQ Without bone lytic lesions Risk of progression to MM 2 years Time to Progression (y) Probability of Progression (%) PET - PET + 4, 5 1, 1 33 58

Mieloma Quiescente PETHEMA y SEMNIM: “Role of PET/TC in the evaluation of risk to progression to MM in patients with smoldering Myeloma” Prospective multicenter study that includes PET/TC at initial evaluation and every 6 months during 3 years.

Plasmocitoma Solitario Definición “En 3 años alrededor del 10% progresan a M. M” - Única lesión ósea o de partes blandas con cel plasmáticas clonales en BX - M. O normal sin evidencia de cel plasmáticas clonales - No alteraciones óseas en columna ni en pelvis - No evidencia de afectación visceral secundaria (Hipercalcemia, I. R, anemia, lesiones óseas) Papel de la PET-CT: – Descartar otras lesiones • Segundo plasmacitoma • Lesiones líticas – Captación FDG – “Up-staging disease” a MM – Cambio de Pronóstico y Tratamiento

Plasmocitoma Solitario Fouquet et al (Clin Cancer Res 20(12) June 15, 2014) PET en 43 pacientes con Plasmacitoma Solitario * ≥ 2 lesiones focales en 33% casos * ≥ 2 lesiones focales > riesgo de progresión a MM (23 vs 71 meses) 1 2 “ 41 meses” 3 “ 21 meses” Normal serum-free light chain (s. FLC) & < 2 lesiones hipermetabólicas Alteración serum-free light chain (s. FLC) & < 2 lesiones hipermetabólicas (o inrevés) Alteración serum-free light chain (s. FLC) & > 2 lesiones hipermetabólicas

Plasmocitoma Solitario Otros trabajos: • PET detecta lesiones no detectadas por WBXR o fuera del campo de RMI en 30 -50% • Sin embargo no detectó infiltración M. O en columna y pelvis en 30% con respecto la RMI

M. M: Valor Pronóstico Basal – FDG-PET/CT PET BASAL: Bartel et al, 239 patients. (Blood 2009; 114: 2068 -76) • Nº de lesiones activas ≤ 3 FL >3 FL 30 -Month estimate 90% (86, 95) 73% (64, 83)

M. M: Valor Pronóstico Basal – FDG-PET/CT PET BASAL: Bartel et al, 239 patients. (Blood 2009; 114: 2068 -76) • Nº de lesiones activas ≤ 3 FL >3 FL • Enf extramedular 30 -Month estimate 87% (82, 91) 50% (24, 76)

M. M: Valor Pronóstico Basal – FDG-PET/CT PET BASAL: Zamagni et al, 192 patients (Blood 2011; 118: 5968 -95) Haznedar et al (EJNM 2011, 38: 1046 -53) (Tto inducción Talidomida + dexametasona plus Tx autólogo) < 5 year OS en todos los pacientes • Grado de captación FDG con lesiones captantes FDG SUV > 4. 2 50% VS 92% • Enf extramedular (5 -fold higher risk) • Nº lesiones (< o > 3) Un estudio retrospectivo con pocos individuos en pacientes candidatos a trasplante alogénico muestran similares resultados. . .

VOLUMEN METABÓLICO TUMORAL (MTV) CARGA TUMORAL!!! TMV 2 TMV 1 TMV 3 TMV global = ∑ (TMV 1) + (TMV 2)+ (TMV 3). . . Sasanelli M. EJNM 2014

Masa tumoral células plasmáticas

Papel de la FDG-PET en M. M “VALORACIÓN DE LA RESPUESTA A LA TERAPIA” * La PET con FDG es una técnica óptima en la valoración de la respuesta a la terapia * Experiencia bien documentada en Linfoma Hodgkin & LDCGB, con numerosos estudios randomizados/prospectivos: Importante valor Pronóstico “VPN” * Masa residual normo-metabólica = Respuesta Completa (no RCIncierta)

Papel de la FDG-PET en M. M “VALORACIÓN DE LA RESPUESTA A LA TERAPIA” * En MM más tardía y menos protocolizada…. . . * Marcador Proteína “M” * Más precoz y específica que técnicas morfológicas (RMI)…. . cambios en T 2…. * Identifica aquellos pacientes con Enf Mínima Residual negativa radiológica o por imagen. * 25 -30% pacientes considerados en Remisión Completa (CR) por otras técnicas tienes lesiones captantes FDG y un peor pronóstico. * La NEGATIVIDAD de un estudio FDG-PET previo al trasplante autólogo (ASCT) es un Factor Pronóstico independiente de periodo libre de enfermedad (PFS) y supervivencia global (OS). “Información Pronóstica y Clínica”

Bibliografía:

Valoración Respuesta a la Terapia Basal 7 días post-Tto Previo Trasplante autólogo Usmani 2013 N=302. Prospectivo * Lesiones focales * 0 vs > 3 Bartel 2009 N=239. Prospectivo A los 3 a PFS: 84% vs 36% OS: 87% vs 63% * Normalización FDG vs persistencia A los 30 meses PFS: 89% vs 63%

Criterios de respuesta a la terapia: Recomendaciones Validado en ensayos clínicos: “French criteria” Lesión focal Positiva: Pre-tratamiento FDG > captación fisiológica de MO “columna y pelvis” y/o > captación hepática con o sin correspondencia en CT Negativa: Post-terapia Lesión lítica estable en CT, nueva lesión osteolítica o captación focal FDG > hígado Captación asociada a lesión lítica por CT que muestra halo escleroso captante Equivocal: Captación en Fx costales o en otras FX óseas con cambios esclerosos por CT Infiltración M. O Positiva: Captación esquel axial/apendicular > hígado Negativa: Captación esquel axial/apendicular ≤ hígado Captación heterogénea > hígado Mesguich C. et al, Eur J Radiol 2014; 83: 2203 -2223 (Mount Sinai, NY)

Respuesta a la terapia: Mujer 58 años. MM stadio III ISS y IIIA Durie-Salmon Interim PET Respuesta parcial: * Resolución de la mayoría de lesiones focales (lesión esternal +) * Persiste signos de infiltración medular en húmero derecho (> hígado) “Reborde escleroso en TC es un signo de respuesta”

Respuesta a la terapia: Varón de 50ª con MM Ig. D estadio I. Después del Tto “RC” Posteriormente dolor óseo con valores de Ig. D normales y leve ascenso cadenas Kappa/lambda.

Falsos positivos: Fractura por insuficiencia sacra Estimulantes de las colonias granulocíticas

“Extramedulladry disease > 10% patients with MM” Negatividad Intramedular (Citometría de flujo/Secuenciación) + + Negatividad Extramedular (FDG-PET negativo)

Conclusiones: Papel de la PET en Mieloma Múltiple (M. M) * WBXR persiste como método estandard en la detección enfermedad ósea Lesiones osteolóticas (CT) Infiltración M. O (RMI & PET-CT) Infiltracion extra-medular (PET-CT) Plasmocitoma Solitario (PET-CT) Mieloma Quiescente MTV Pronóstico basal/post QT (RM & PET-CT) Respuesta a la terapia ESTANDARIZACIÓN PET-RM

PET-RMI

Conclusions Role of PET in multiple myeloma X-Ray remains a standard method for assessing bone disease. • PET: Allows a whole-body evaluation in a single session – – Solitary Plasmacytoma Extramedullary disease Smoldering Myeloma Multiple myeloma: • Accurate stage of active disease • Prognostic value • Treatment response assessment: – Non validated – Non standardized – Role in the future

Conclusiones: Papel de la PET en Mieloma Múltiple (M. M) * WBXR persiste como método estandard en la detección enfermedad ósea Lesiones osteolóticas (CT) Infiltración M. O (RMI & PET-CT) Infiltracion extra-medular (PET-CT) Plasmocitoma Solitario (PET-CT) MTV Pronóstico basal/post QT (RM & PET-CT) Respuesta a la terapia ESTANDARIZACIÓN PET-RM

Limitation PET/CT treatment response lack of an standardized level of FDG uptake Mesguich C. et al, Eur J Radiol 2014; 83: 2203 -2223 (Mount Sinai, NY) Recomendaciones – Estudio PET/TC basal (previo a la terapia) – Comparar todas lesiones focales: • No muestra lesiones focales activas en estudio basal: – No seguimiento mediante PET • Muestra lesiones focales activas en estudio inicial: – PET persiste positivo: Captación FDG > Hígado – PET negativo: Captación FDG ≤ Hígado • Validado en ensayos clínicos: “French criteria”

Prognostic value – PET/CT Treatment response assessment Bartel et al, Blood 2009 • PET 10 days from starting the first induction cycle of VDT-PACE Zamagni et al Blood 2011 • PET 3 mounts post-ASCT • Patients achieve CR with conventional criteria; 23% persistent PET/CT positive • PET + post - TAPH - - • PET – post - TAPH ______

Treatment response assessment • Lytic lesions XR and CT → sclerotic rim after treatment Baseline PET Residual tissue XR-CT Size Not differentiate from active disease • • PET Metabolic activity Differentiate from tumor viability PET/TC could be useful in the assessment of treatment response: – Extramedullary disease – After chemo, after induccióntreatment, before and after SCT – Metabolic Response: CMR; PMR; Non-MR, PMD PET not indicated/validated to evaluate treatment response in MM – Uniform response criteria from IMWG: • Disappearance of any soft tissue plasmacytoma • > 50% reduction in size of soft tissue plasmacytoma PET after treatment

Valoración Respuesta a la Terapia Enfermedad residual XR-CT Tamaño No diferencia Enf activa vs Enf residual • Baseline PET Actividad metabólica Detecta viabilidad tumoral Ventajas PET/TC: – – – • PET Enfermedad extramedular. Después de la QT, después Tto inducción, antes y después de SCT Precoz que técnicas morfológicas (RMI) Identifica aquellos pacientes con Enf Mínima Residual negativa radiológica Respuesta metabólica: CMR; PMR; Non-MR, PMD Desventajas PET/TC: – Falta de estandarización. – Alto coste – Disponibilidad PET after treatment

MTV >> Bulky “ 10 cm”