Perspectiva actual y de progreso en el ca

Perspectiva actual y de progreso en el ca ncer renal Hospital Universitario Central de Asturias Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban González

DISCLOSURES: • Emilio Esteban González has served as consultant/advisory for: • • Astra. Zeneca Pfizer MSD Roche Bayer Novartis Lilly Takeda

VHL; Gen supresor de tumores, inactivado en aproximadamente el 80% de los casos esporádicos de CCRcc -Enfermedad mediada por VEGFs Tanto en la publicación de “Sato et al. ” 1 como en “The Cancer Genome Atlas” 3 se han identificados algunos genes que aparecen frecuentemente mutados en muestras de pacientes con CCR. La expresión del VEGF-A es 3. 2 veces más alta en el cáncer renal que en el tejido normal Se muestran genes mutados seleccionados. Consultar el articulo para ver la lista de todos los genes mutados Los carcinoma de riñón, mostraron el más amplio rango y máxima expresión de VEGF-A 2. 1. Sato X. et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet 2013; 45: 860– 7; Asterisks indicate selective deep sequencing of frequently mutated tumour suppressors in additional samples, in the study by Satoet al. (n = 240). CCRcc, CCR célula Clara ; VHL, von Hippel–Lindau. 2. Jubb AM, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1 alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J Clin Pathol 2004; 57: 504– 12. 3, The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013; 499: 43– 9; doi: 10. 1038/nature 12222

ANTIANGIOGÉNICOS Presented By Marco Gizzi at 2018 ESMO

Factores Pronósticos en la época agentes antiangiogénicos Heng DY et al. JCO 2009 • KPS<80 • Diagnosis to treatment interval < 1 y • Anemia • Neutrophilia • Thrombocytosis • Hypercalcemia • 0 factors: favorable prognosis – m. OS 43 m • 1 -2 factors: intermediate prognosis – m. OS 22, 5 m • 3+ factors: poor prognosis -- m. OS 7, 8 m

Actores implicados en el desarrollo del cáncer Nueva perspectiva del CCRm actual según riesgo NIVO IPI PEMBRO AVELUMAB LENVATINIB Nueva perspectiva del CCRm actual según riesgo CABOZANTINIB Extraido de Hanahan &Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 144, March 4, 2011, 646 -674

CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO? INMUNO (INM)+/-ANTIANGIO • SG: 7, 8 m SG: 26 m SG: ? TIVO I N M U N O + A X I SG: ?

Nuevas estrategias en el tratamiento de 1ªL del CCRm; Anti PD-L 1 + Anti CTLA 4 vs Anti PD-L 1 + anti-angiogénico Checkmate 214 - NCT 02231749: Combination PDJavelin Renal 101 - NCT 02684006: 1 + CTLA-4 inhibition 1 Combination PD-L 1 + VEGFR TK inhibition 2 Powered for intermediate and poor risk Phase III N=1082 Co-Primary endpoint: PFS, OS (Int/poor) RANDOMISATION Nivolumab + ipilimumab √ Sunitinib Keynote 428 - NCT 02853331: Combination PD-1 + VEGFR TK inhibition 4 Phase III N=871 Co-Primary endpoint: PFS, OS RANDOMISATION Pembrolizumab + axitinib Phase III N=886 Primary endpoint: PFS, OS (PDL 1+) RANDOMISATION Avelumab + axitinib Phase III N= 1050 Primary endpoint: PFS Lenvatinib + everolimus RANDOMISATION X Sunitinib Checkmate 9 ER- NCT 03141177: Combination PD-1 + VEGFR TK inhibition n 6 Phase III N=630 Primary endpoint: PFS RANDOMISATION Lenvatinib + pembroliz. Phase III N=915 Co-Primary endpoint: PFS, OS (PDL 1+) Atezolizuma + bevacizumab Sunitinib CLEAR - NCT 02811861: Combination VEGFR TK + m. TOR /PD-1 inhibition 5 √ Sunitinib √ IMmotion 151 - NCT 02420821: Combination PD-L 1 + VEGF inhibition 3 Sunitinib Nivolumab + Cabozantinib Sunitinib Pendientes de resultados (2019 -2020? ) 1, www. clinicaltrials. gov (NCT 02231749) ), Presented by Bernard Escudier at 2017 ESMO Symposium; 2. www. clinicaltrials. gov (NCT 02684006), Presented by Toni Choueri at 2019 Genitourinary Cancers Symposium; 3. www. clinicaltrials. gov (NCT 02420821) Presented By Robert Motzer at 2018 Genitourinary Cancers Symposium; Ninguna de las combinaciones representadas en esta diapositiva, dispone de precio y reembolso para su uso en España actualmente 4. www. clinicaltrials. gov (NCT 02853331) Presented By Thomas Powles at 2019 Genitourinary Cancers Symposium; 5. www. clinicaltrials. gov (NCT 02811861) [Last accessed Jan 2019]. 6, www. clinicaltrials. gov [NCT 03141177] [Las accessed Feb 2019]

Treatment Landscape for Metastatic RCC Presented By Rana Mc. Kay at 2019 ASCO Annual Meeting

ANTIANGIO (sunitinib) versus INMUNO (Nivo + Ipi) versus ANTIANGIO+INMUNO (Axitinib + Pembro) (Axtinib + Avelumab) Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

ANTIANGIO (Lenvatinib+Everolimus? ) versus INMUNO (Nivo + Ipi? ) versus ANTIANGIO+INMUNO (Cabozantinib + Nivo? ) (Lenvatinib + Pembro? ) Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Nuevos modelos pronósticos y predictivos ¿como integrar la clínica con los biomarcadores? The Future Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual Meeting

GRUPOS PRONÓSTICOS

CARMENA Median Overall Survival (ITT) Intermediate patients Presented By Arnaud Mejean at 2019 ASCO Annual Meeting

RESUMEN RESULTADOS IMDC GRUPO PRONÓSTICO Supervivencia Libre de Progresión (SLP) Mediana (Meses) Grupo pronóstico Bueno Intermedio Malo Intermedio-Malo Agente IPI+NIVOLUMAB 15 AXI+PEMBROLIZUMAB 17 14 4, 9 15 AXI+AVELUMAB NR 13, 8 5, 6 13, 8 8, 4 6, 3 8, 3 10, 7 2, 5 -2, 9 8, 4 -11 CABOZANTINIB SUNITINIB TEMSIROLIMUS 25 -16 11, 6 5, 5

RESUMEN RESULTADOS IMDC GRUPO PRONÓSTICO Supervivencia Libre de Progresión (SLP) Mediana (Meses) Grupo pronóstico Bueno Intermedio Malo Intermedio-Malo Agente IPI+NIVOLUMAB 15 AXI+PEMBROLIZUMAB 17 14 4, 9 15 AXI+AVELUMAB NR 13, 8 5, 6 13, 8 8, 4 6, 3 8, 3 10, 7 2, 5 -2, 9 8, 4 -11 11, 6 CABOZANTINIB SUNITINIB 25 -16 TEMSIROLIMUS 5, 5 Antiangio Algo mas que antiangio-inmuno Debate: Inmuno vs Antiangio+Inmuno

BIOMARCADORES-HISTOLOGÍA

Análisis retrospectivo de 182 pacientes tratados con sunitinib en la práctica clínica habitual en el HU Central de Asturias: 65 pacientes evaluables - 95% con grupo de riesgo intermedio/pobre 47% con expresión de PD-L 1. Los pacientes con expresión de PD-L 1 tratados con sunitnib, mostraron menores SLP y SG Clara Iglesias et al. Abstrac 603, Poster presentado en ASCO GU San Francisco, CA, EEUU. 16 Febrero del 2019

Tumor Characteristics: PD-L 1 Expression Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Slide 4 Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

PFS according to PD-L 1 IHC Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

Derivation of the 26 -gene JAVELIN Renal 101 signature Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

Slide 12 Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

PD-L 1 in Sarcomatoid RCC Presented By James Brugarolas at 2019 ASCO Annual Meeting

Slide 9 Presented By James Brugarolas at 2019 ASCO Annual Meeting

NEFRECTOMÍA-METASTATECTOMÍA

CARMENA SEGÚN Nº VARIABLES PRONÓSTICO Slide 20 Presented By Arnaud Mejean at 2019 ASCO Annual Meeting

CARMENA-NEFRECTOMÍA DIFERIDA Slide 32 Presented By Arnaud Mejean at 2019 ASCO Annual Meeting

Pazopanib vs Placebo post-metastatectomía E 2810 Phase III Study Presented By Rana Mc. Kay at 2019 ASCO Annual Meeting

SECUENCIA

¿Como afectan las nuevas estrategias de 1ªL en las líneas posteriores? - ESMO Guidelines 2ª y subsiguientes Líneas. A- Si i. TK en 1ªL, siguen nivolumab , cabozantinib, axitinib se mantienen B- Si nivolumab+ipilimumab en 1ªL, cualquier i. TK en 2ªL está recomendado? C-Si Inmuno+axitinib en 1ªL? ANTIANGIO (ITK) INMUNO (INM) INMUNO+ANTIANGIO ? ?

¿Como afectan las nuevas estrategias de 1ªL en las líneas posteriores? - ESMO Guidelines 2ª y subsiguientes Líneas. A- Si i. TK en 1ªL, siguen nivolumab , cabozantinib, axitinib se mantienen B- Si nivolumab+ipilimumab en 1ªL, cualquier i. TK en 2ªL está recomendado? C-Si Inmuno+axitinib en 1ªL? ANTIANGIO (ITK) ITK-INM-ITK ITK-INM+ITK? INMUNO (INM) INM-ITK? INM-ITK+INM? INMUNO+ANTIANGIO ? ?

GRUPOS PRONÓSTICO EN SEGUNDA Y SUBSIGUIENTES LÍNEAS ¿APLICAR EN ESTUDIOS PROSPECTIVOS TRAS INMUNO +/PERFILES MOLECULARES ? Re-Biopsia Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual Meeting