PEROXISOME PROLIFERATORACTIVATED RECEPTORS PPARs ET SYNDROME METABOLIQUE Les

PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS (PPARs) ET SYNDROME METABOLIQUE Les systèmes de régulation du métabolisme lipidique Rôles du Tissu Adipeux dans la régulation du métabolisme lipidique Rôles du Muscle Squelettique dans la régulation du métabolisme lipidique Les PPARs cibles pour les traitements du diabète de type 2 et de l ’obésité GRIMALDI Paul A. Inserm U 907, « Dysfonctions Métaboliques et Diabètes » Faculté de Médecine, Tour Pasteur Tél. 04 93 81 84 96 ; E mail: grimaldi@unice. fr

LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE REGIME HYPERLIPIDIQUE VIE SEDENTAIRE FACTEURS GENETIQUES AGLs Lipides Epidémie Mondiale: 280 millions de personnes Augmentation de 2 fois durant les 10 dernières années chez les adolescents OBESITE RESISTANCE A L'INSULINE DIABETE DE TYPE 2 HTA

HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS Lipides nutritionnels AG Heart ADIPOKINES (Adiponectine, Leptine) Oxydation et Lipogenèse Stockage et Lipolyse

HOMEOSTASIE DES LIPIDES, PHENOMENE COMPLEXE FAISANT INTEREVENIR PLUSIEURS TISSUS: LES DIALOGUES ENTRE TISSUS AG Alimentaires Adipocytokines Adiponectine, Leptine VLDL Foie Adipocytokines Adiponectine, Leptine AG AG Alimentaires Tissu Adipeux Myocytokines IL 6, IL 15 Muscle Rouge

METABOLISME LIPIDIQUE DEVENIR DIFFERENT SUIVANT LE TISSU Muscle squelettique + LPL TG AG CO 2 Exercice Physique FAT/CD 36 AG h-FABP ATP Acyl Co. A ACS b-oxydation CPT 1 Jeûne Adipocyte + LPL TG AG AG FAT/CD 36 AG a-FABP ACS Acyl Co. A TG HSL AG

REGULATIONS METABOLIQUES RAPIDES: HORMONES ET METABOLITES Post-prandial Glucose GLUT-4 + Insuline Hépatocyte b-oxydation Malonyl Co. A Glucose AG Acyl Co. A Lipogenèse Insuline Triglycéride + Jeûne VLDL Glucose Tissu adipeux TG Néoglucogenèse Lipolyse + Glucose Glycerol AG Glycerol b-Adrenergiques Glucagon AG + b-oxydation Acyl Co. A Hépatocyte Triglycéride ATP

HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS Lipides Nutritionnels AG Heart REDUCTION DU CATABOLISME DES AG ACCUMULATION LIPIDIQUE INSULINO-RESISTANCE ADIPOKINES

LIPIDES, OBESITE NUTRITIONNELLE, SYNDROME METABOLIQUE, etc …. « Dis-moi ce que tu manges, je te dirai ce que tu seras dans 10 ans »

LE SYNDROME METABOLIQUE CONSEQUENCE ULTIME D'UN DESORDRE DU METABOLISME LIPIDIQUE 1. Déséquilibre entre l'apport et l'utilisation des acides gras = Augmentation des AG libres 2. Accumulation des lipides (AG et TG) dans les tissus (tissu adipeux, muscle, foie) = Augmentation de la disponibilté des substrats, Obésité Diminution de la réponse à l'insuline, Insulino-résistance Dépôt de lipides dans les parois vasculaires, Athérosclérose 3. Augmentation de la production d'insuline (pancréas) et de la production de glucose (foie) = Hyperinsulinémie et hyperglycémie 4. Effets lipotoxiques et glucotoxiques = destruction des cellules b du pancréas = Diabète 5. Complications du diabète = néphropathies, rétinopathies, neuropathies

LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE CHANGEMENTS DES COMPORTEMENTS REGIME HYPERLIPIDIQUE VIE SEDENTAIRE FACTEURS GENETIQUES AGs Lipides RESTRICTION CALORIQUE EXERCICE PHYSIQUE AGs Lipides DIMINUTION DE L'OBESITE AUGMENTATION DE LA SENSIBILITE A L'INSULINE OBESITE RESISTANCE A L'INSULINE DIABETE DE TYPE 2 HTA

Diabetes Prevention Program Research Group But: comparer l'efficacité d'un traitement Metformine ou du changement de style de vie (perte de poids et exercice physique modéré) pour la prévention du diabète chez des personnes à risque. The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp 393 -403 Critères d'inclusion: ≥ 25 ans, BMI≥ 24, Glyc. à jeun 0, 95 / 1, 25, 1, 40 / 1, 99 g/l 2 h après HPO Les groupes: Placebo (1082): Recommandation standard Metformin (1073): Recommandation standard + Metformin 850 mg x 2/jour Lifestyle (1079): amaigrissement de 7% du poids + activité physique modérée ≥ 150 min/semaine Critère d'évaluation de l'incidence du diabète: HPO annuelle ou GAJ semestrielle (1, 26 / 2, 0). Si diabète, 2° mesure de confirmation et GAJ Continués avec Hb. A 1 c annuelle. Year

Diabetes Prevention Program Research Group But: comparer l'efficacité d'un traitement Metformine ou du changement de style de vie (perte de poids et exercice physique modéré) pour la prévention du diabète chez des personnes à risque. The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp 393 -403

LE TISSU ADIPEUX: STOCKAGE DES LIPIDES ET REGULATEUR DU METABOLISME Le tissu adipeux est nécessaire à l'équilibre métabolique par . Son rôle tampon dans la gestion des acides gras. Ses fonctions endocrines

La souris Fatless, un modèle de diabète lipoatrophique Le modèle transgénique A-ZIP/F-1 a été développé en 1998 par expression dans le tissu adipeux (promoteur a. P 2) d'un mutant dominant-négatif des C/EBPs, facteurs de transcription nécessaires à la différenciation adipocytaire. Les souris Fatless sont diabétiques, résistantes à l'insuline, hyperinsulinémiques et présentent une forte hyperlipémie et une accumulation de triglycérides dans le foie et les muscles. Ce phénotype ressemble à celui des humains lipoatrophiques et des patients sidéens sous trithérapie. 2 hypothèses non exclusives pour expliquer le diabète lipoatrophique: - le tissu adipeux joue un rôle crucial dans la gestion des substrats énergétiques: hypothèse du "fuel partitioning". - le tissu adipeux contrôle le métabolisme de différents tissus en emettant des signaux biologiques: hypothèse des "Adipocytokines".

ROLE DU TISSU ADIPEUX DANS LA REGULATION DU METABOLISME Gavrilova, O. , Marcus-Samuels, B. , Graham, D. , Kim, J. K. , Shulman, G. I. , Castle, A. L. , Vinson, C. , Eckhaus, M. , and Reitman, M. L. (2000). Surgical implantation of adipose tissue reverses diabetes in lipoatrophic mice. J Clin Invest 105, 271 -8. Approche: transplantation de tissu adipeux provenant de souris normales en sous-cutané chez des souris Fatless de la même portée. Le tissu adipeux est fragmenté en morceaux de 100 -150 mg et 900 mg sont transplantés par souris. Les différents essais sont réalisés après 1 semaine environ.

Le tissu adipeux est nécessaire à la régulation de la glycémie: l ’exemple de la souris « Fatless »

ACTIVITE ENDOCRINE DU TISSU ADIPEUX Prostaglandines TNF Acides Gras Adipsine Leptine Angiotensinogène Adiponectine Petits Adipocytes: Adiponectine TNF Acides Gras Gros Adipocytes: Adiponectine TNF Acides Gras Stimulation du catabolisme des acides gras dans le foie et le muscle squelettique

Adiponectin, Acrp 30 (Adipocyte Complement-related protein 30), Adipo. Q or ap. M 1 Protease cleavage site AA 104 COOH NH 2 Collagen domain Globular domain Protéine de 30 k. Da d'origine exclusivement adipocytaire et sécrétée dans la circulation sous la forme complète ou plus courte. Concentration plasmatique: - Diminuée chez les rongeurs et humains obèses - En corrélation inverse avec les risques de diabète de type 2 et l'athérosclérose chez l'homme - Augmentée après restriction calorique et perte de poids chez les obèses - La diminution précède l'apparition de l'insulino-résistance chez le singe obèse - Le gène a été localisé en 3 q 27 qui est un locus de susceptibilté pour le diabète de type 2 UN LIEN ENTRE L'OBESITE ET LE SYNDROME METABOLIQUE ?

MECANISMES MOLECULAIRES DE L'ACTION DE L'ADIPONECTINE Adipocyte Adiponectine Adipo. R 2 Adipo. R 1 AMPK Oxydation AG Fibre musculaire Oxydation AG Néoglucogenèse Hépatocyte Clonage des récepteurs Adiponectine: Yamauchi et coll. , Nature 2003, 423, 762 -69 7 domaines trans-membranaires, activent l'AMPK et l'oxydation des AG

LE MUSCLE SQUELETTIQUE DIVERSITES METABOLIQUES ET FONCTIONNELLES DES MYOFIBRES ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE

LE MUSCLE SQUELETTIQUE: DIFFERENTES FIBRES POUR DIFFERENTES FONCTIONS Les fibres musculaires diffèrent: - Par leur équipement en protéines contractiles (Myosines, troponines, …): Contraction LENTE (Fibres de type 1) ou RAPIDE (Fibres de type 2). 1 Act. ATPase MHC a b c a: Fibre 2 b b: Fibre 1 c: Fibre 2 a 2 3 MHC 2 a MHC 1 1: Fibre 2 a 2: Fibre Hybride 2 a/1 3: Fibre 1 - Par leur type de métabolisme: GLYCOLYTIQUE (Fibres 2 b) ou OXIDATIF (Fibres 2 a et 1) Activité Succinate Deshydrogénase Fibre glycolytique (2 b) pauvres en mitochondries (Glucose) Fibre oxydative (2 a ou 1) riches en mitochondries (AG et glucose)

LE MUSCLE SQUELETTIQUE: DIFFERENTES FIBRES POUR DIFFERENTES FONCTIONS Type de Fibre Contraction Résistance à la fatigue Myoglobine Mitochondries Capillaires Glycogène Lipides Enzymes glycolytiques Enzymes mitochondriales Métabolisme 2 b 2 a 1 Rapide - Rapide ++ Lente +++ ++++ ++++ + Glycolytique ++++ +++ Oxyd. /Glyc. + ++++ Oxydatif La composition en fibres diffère suivant le type de travail du muscle étudié Soléaire: 60% Type 1, 40% Type 2 a = Oxydatif, lent/rapide; Posture EDL: 80% Type 2 b, 20% Type 2 x = Glycolytique, rapide; Course Tibialis Ant. 60% Type 2 b, 40% Type 2 a = Glycolytique/Oxydatif, rapide; Marche, Endurance

ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DU MUSCLE SQUELETTIQUE LE MUSCLE SQUELETTIQUE ET L’EXERCICE PHYSIQUE Le muscle s ’adapte au type d ’exercice physique lors des entraînements de longue durée: CROISSANCE, HYPERPLASIE et TRANSITION des fibres SPRINT ENDURANCE INTENSE ENDURANCE MODEREE Augmentation de la taille des Fibres Glycolytiques Type 2 b CROISSANCE Augmentation du nombre de Fibres oxydatives Type 2 a et Type 1 HYPERPLASIE Augmentation du nombre de Fibres oxydatives Type 2 a (rapides) Diminution des Type 2 b TRANSITION

ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DU MUSCLE SQUELETTIQUE INACTIVITE, DIABETE, OBESITE L’inactivité, le diabète de type 2 et l’obésité provoquent: - une diminution de la capacité oxydative du muscle (diminution du métabolisme mitochondrial) et (pour certains auteurs) - une diminution de la proportion de fibres oxydatives (Types 2 a et 1) Augmentation de la proportion En Fibres Glycolytiques Type 2 b (rapides) TRANSITION

EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE 1. Le travail musculaire augmente la dépense énergétique. L’exercice modéré et de longue durée (Ex: 150 min. de marche/semaine) mène à une utilisation importante des lipides. 2. L’exercice modéré et de longue durée (Ex: 150 min. de marche/semaine) mène à une augmentation de la proportion en fibres de type 2 a et de la capacité oxydative intrinsèque des muscles. EFFET HYPOLIPEMIANT 3. L’exercice physique affecte les activités endocrines du muscle squelettique et la sécrétion des MYOKINES (IL 6, IL 8, IL 10, IL 15, …). EFFETS SUR LE MUSCLE ET LES AUTRES ORGANES

Contracting muscle fibers produce and release IL-6, which induces several metabolic effects Autres Myokines: IL 8, IL 10, IL 15, Muscline, Myostatine, …. . Petersen, A. M. W. et al. J Appl Physiol 98: 1154 -1162, 2005 Copyright © 2005 American Physiological Society

Marathonien Obèse Individu Normal T. Adip. Adiponectine AGL TG Muscle Foie Réponse Normale à l ’insuline Muscle AGL TG Foie Insulino-Résistance Muscle Foie Hyper Sensibilité à l ’insuline

LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE APPROCHES PHARMACOLOGIQUES REGIME HYPERLIPIDIQUE VIE SEDENTAIRE FACTEURS GENETIQUES AGs Lipides RESTRICTION CALORIQUE EXERCICE PHYSIQUE Médicaments AGs Lipides DIMINUTION DE L'OBESITE AUGMENTATION DE LA SENSIBILITE A L'INSULINE OBESITE RESISTANCE A L'INSULINE DIABETE DE TYPE 2 HTA

APPROCHES PHARMACOLOGIQUES LES PPARs Pancréas Sulfonylurées GLP-1 Cerveau Rimonabant Tissu adipeux PPAR Foie Biguanines Intestin -glucosidase inhibiteurs PPAR Muscle Squelettique

RECEPTEURS NUCLEAIRES AUX HORMONES: UNE SUPER-FAMILLE DE FACTEURS DE TRANSCRFIPTION Liaison à l'ADN A/B C D/E/F Liaison du Ligand La SOUS-FAMILLE PPAR Récepteurs nucléaires -aux hormones thyroïdiennes -aux rétinoïdes -aux glucocorticoïdes -à l'echdysone 101 m. PPAR A/B 166 C 71 m. PPAR 26 20 D 137 86 107 m. PPAR 244 E/F 252 62 173 85 468 440 71 249 57 470 63 PPAR AGIs, LTB 4 Fibrates Foie, Cœur, macrophages, etc PPAR AGs, PGI 2 GW 1516 Muscle, cœur, intestin, etc PPAR 15 d-PGJ 2 Thiazolidinediones Tissu adipeux, placenta, etc

ACTION TRANSCRIPTIONELLE DES PPARs: MULTIPLES NIVEAUX DE REGULATION LIGANDS COFACTEURS PARTENAIRES PPAR RXR P RNA Polymerase II PHOSPHORYLATION PPRE GENES CIBLES Métabolismes des lipides et du glucose, différenciation, inflammation, etc

REGULATION TRANSCRIPTIONNELLE PAR LES PPARs Sans Ligand + Ligand AF 2 Corepresseur Coactivateur HAT CBP RXR PPAR Machinerie Basale de transcription PPRE Transcription inactive Active +

INDIRECT TRANSCRIPTIONAL ACTIONS OF PPAR ACTIVATION PPARs , b, MAPK ? Calcin ? Transcription PI 3 K BCL 6 Wnt NFk. B Metabolism Inflammation Proliferation Differentiation Development MULTIPLE BENEFICIAL ACTIONS POSSIBLE ADVERSE EFFECTS THROUGH MULTIPLE PATHWAYS LONG-TERM TREATMENTS AND POTENT AGONISTS

ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPAR Foie, Coeur, Muscle Intestin, Derme Macrophages LTB 4 PUFAs Autres? Differenciation de la Peau Réduction de la Réponse inflammatoire (NF-k. B pathway ) PPAR Fibrates Métabolisme des lipides sanguins LPL Apo C-III Apo A-I, Apo A-II Captation & Catabolisme des Acides Gras FAT/CD 36, FATP L-FABP Oxydation

ACTION HYPOLIPEMIANTE DES FIBRATES PAR L ’ACTIVATION DE PPAR : AUGMENTATION DU CATABOLISME HEPATIQUE DES ACIDES GRAS FIBRATES + + + CO 2 b-oxydation LPL TG + AG FAT/CD 36 AG AG FABP ACS Acyl Co. A CPT 1 AG AG

ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPAR Tissu Adipeux Blanc Côlon, Placenta, Macrophages THIAZOLIDINEDIONES GLITAZONES Differenciation Adipocytaire 15 d-PGJ 2 PUFAs Autres ? PPAR Glitazones Action Anti-Proliférative (Traitements Anti-cancéreux) Insulino-Sensibilisation (Action Antidiabetique) Action Anti-Inflammatoire (NF-k. B, AP-1, STAT )

PPARg JOUE UN ROLE CENTRAL DANS LE CONTROLE DE LA DIFFERENCIATION TERMINALE DES ADIPOCYTES - Les activateurs/ligands de PPAR sont des facteurs adipogéniques très puissants (15 d-PGJ 2, Thiazolidinediones). - Expériences "Gain de fonction": l'expression forcée de PPAR induit la différenciation en adipocytes de fibroblastes et de myoblastes. PPAR TZD, 15 d. PGJ 2 Fibroblaste "Adipocyte" -Expériences "Perte de fonction": . L'expression de mutants "dominant-négatif" dans des cellules préadipocytaires abolit la différenciation terminale. . Le traitement de prédipocytes par un antagoniste de PPAR interdit la différenciation adipocytaire. PPAR -DN Préadipocyte BADGE (antagoniste) X - L'invalidation du gène PPAR abolit la formation du tissu adipeux "Adipocyte"

Regulation de la sensibilité à l ’insuline et de l ’adiposité par PPAR chez des animaux en régime hyperlipidique (Yamauchi et al. , J Biol Chem, 276, 41245, 2001) Activation normale De PPAR Règime Hyperlipidique Tissu Adipeux Adiponectin AGL TNF TZD Tissu Adipeux Adiponectin AGL TNF AGL Foie Muscle TG TG Insulino-sensibilité Pas d ’obésité Activation Pharmacologique de PPAR Tissu Adipeux Adiponectin AGL TNF AGL Foie Muscle TG TG Insulino -resistance Obésité Insulino-sensibilité Obésité

PPAR , UN ROLE CENTRAL DANS LA CAPACITE DE STOCKAGE DES LIPIDES DANS LE TISSU ADIPEUX EFFETS ANTI-DIABETIQUES DES THIAZOLIDINEDIONES PPAR + Glitazones AGL Adipocytokines Apparition de "petits" adipocytes Oxydation dans Le Muscle et Le Foie

ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPAR TAB, Coeur, Muscle Intestin, Côlon, Macrophages, Placenta Effets Adipogéniques des Acides Gras LCFAs PGI 2 Autres GW 1516 L 165041 Captation des AG (Intestin) PPAR Action Proliférative (Development, Cancer du Côlon) HDL/LDL ratio TG Insuline Implantation embryonnaire

PPAR ET CONTROLE METABOLIQUE ACTIONS BENEFIQUES DES ACTIVATEURS SYNTHETIQUES GW 1516 - Le traitement de singes obèses par un agoniste PPAR normalise les taux de triglycérides et l'insulinémie et augmente le HDL-choléstérol (Oliver et al, PNAS 98, 5306 -11, 2001). - Le traitement par un agoniste PPAR empêche le développement des obésités génétiques (db/db et ob/ob) ou nutritionnelles chez la souris. Ce traitement s ’accompagne d ’une augmentation de la capacité de b-oxydation des acides gras dans le MUSCLE et le TISSU ADIPEUX (blanc et brun). (Wang et al. Cell 113, 159 -70, 2003 ; Tanaka et al. PNAS 100, 15924 -29, 2003) Mode d'action et tissu(s) cible(s)? LE MUSCLE SQUELETTIQUE

FONCTIONS DE PPAR DANS LE METABOLISME MUSCULAIRE PPAR est l’isotype PPAR majoritaire dans le muscle squelettique (rongeurs, Homme). L’expression de PPAR augmente dans le muscle pendant le jeûne chez la souris. L’exercice physique augmente l’expression de PPAR dans le muscle (souris, Homme). b c d PPAR FAT/ CD 36 GAPDH a: Contrôle b: Jeûne 24 h c: Jeûne 48 h d: jeûne 24 h, re-nourris 24 h 6 Sem. 3 x 15 min natation/ jour * 3 protéine PPAR (induction) a 2. 5 2 1. 5 1 0. 5 0 3 Sem. Cl **

ROLES PHYSIOLOGIQUES DE PPAR DANS LE MUSCLE METHODOLOGIES 1 - Modèles cellulaires myoblastiques - Holst et al. 2003, Biochim Biophys Acta 1633, 43 -50 - Dressel et al. 2003 Mol Endocrinol, 17: 2477 -2493 - Tanaka et al. 2003 Proc Natl Acad Sci USA, 100: 15924 -15929 2 - Modèles transgéniques pour la surexpression PPAR dans le muscle - Luquet et al. 2003, FASEB J. 17, 2299 -2301 -Wang et al. 2004, PLOS Biology 2, 1 -8

PPAR CONTRÔLE LE CATABOLISME DES ACIDES GRAS DANS LES CELLULES MUSCULAIRES EN CULTURE Cellules C 2 C 12 Différenciées en myotubes + COCO 2 PPAR / GW 1514 + + LPL TG FFA FAT/CD 36 FABP ACS CPT 1 MYOTUBE Dans les cellules musculaires en culture , l’activation de PPAR augmente l’expression de l’ensemble des protéines impliquées dans la b-oxydation des acides gras et stimule le catabolisme lipidique. 2

ETABLISSEMENT D’UN MODELE TRANSGENIQUE POUR LA SUREXPRESSION MUSCULAIRE DE PPAR (Système Cre/Lox) +/CAG Stop Lox. P +/PPAR Cre h. SA C Lox. P M TA F I R transgenique endogène Cre in Muscle GAPDH CAG PPAR -+-+-+ -+ Lox. P Plantaris - + Tibialis - + Soléaire - + PPAR Transgenic RNA in Muscle TBP - Contrôle. + Muscle-PPAR

EFFETS METABOLIQUES DE LA SUREXPRESSION DE PPAR ACTIVITES ENZYMATIQUES EXPRESSION DES GENES 2. 5 Oxydation Citrate Synthase 160 GPDH LDH 120 80 40 160 % OF CONTROL % DU CONTROLE x 1. 47 120 (12 semaines, n= 4) 2. 0 * x 1. 58 ** 1. 5 PGC-1 FAT NS 1. 0 80 40 0 0 ** BOAC Induction Glycolyse H-FABP 2. 1 UCP-2 * 1. 9 0. 5 0. 0 Contrôle Muscle-PPAR La surexpression de PPAR augmente l’expression des fonctions Oxydatives du muscle (Tibialis anterior) NS

EFFETS TISSULAIRES DE LA SUREXPRESSION DE PPAR MODELES TRANSGENIQUES DE SUREXPRESSION MUSCULAIRE DE PPARb Luquet et al. , 2003, Faseb J, 17, 2299 ; Wang et al. , 2004, PLo. S Biol, 2, e 294 Contrôle PPARb Augmentation du nombre de fibres oxydatives (capacité oxydative) Augmentation du nombre de capillaires (Oxygénation) Diminution de la masse grasse Réduction de la taille des adipocytes La surexpression musculaire de PPAR mime le remodelage induit par l’exercice physique d’endurance

ROLES DE PPAR DANS LA PHYSIOLOGIE MUSCULAIRE DONNEES OBTENUES AVEC LES ANIMAUX TRANSGENIQUES La surexpression musculaire de PPAR PROVOQUE Une augmentation des capacités oxydatives du muscle par: - L’augmentation des enzymes du catabolisme des acides gras - L’augmentation du nombre de fibres oxydatives (Type 2 a) - L’augmentation de l’oxygénation (Angiogenèse) CONSEQUENCES -Réduction des taux d’acides gras et triglycérides sanguins (régime gras) - Réduction des contenus musculaires en lipides (régimes gras) - Réduction de la taille des dépôts adipeux et protection partielle contre l’obésité - Amélioration de la réponse à l’insuline MAIS ELLE NE MODIFIE PAS - La prise alimentaire (standard, régimes gras ou occidental) - La température corporelle - L’activité physique volontaire

ROLES DE PPAR DANS LA PHYSIOLOGIE MUSCULAIRE TRAITEMENT DE SOURIS NON TRANSGENIQUES PAR UN AGONISTE Souris mâles adultes traitées pendant 3 semaines par GW 0742 (5 mg/kg) Type et nombre de Fibres 2500 Nombre Total Fibres Glyco. Fibres Oxyd. Nombre de Capillaires Nombre de Fibres 2400 Nombre de Capillaires 2000 1600 1200 800 2000 1500 1000 500 400 0 0 Contrôle GW 0742 Cont. GW 0742 L’activation pharmacologique de PPAR produit le même effet de remodelage musculaire que la surexpression du récepteur ou l’exercice physique

PPAR , REGULATEUR DE LA CAPACITE OXYDATIVE DU MUSCLE EFFETS HYPOLIPEMIANTS ET ANTIDIABETIQUES ? Exercice Physique PPAR Agonistes AG AG ACTION HYPOLIPEMIANTE Réduction de la Taille des adipocytes MYOKINES ? Lipolyse ? Augmentation des Capacités oxydatives Catabolisme des AGs Normalisation de la Production des Adipokines ACTION ANTIDIABETIQUE

AGONISTES PPAR POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME METABOLIQUE CHEZ L’HOMME ? Agonistes PPAR PHENOTYPE « FATTY » ALTERNATIVE ? ? ? PHENOTYPE « MARATHONIEN »

Lipides Alimentaires PPAR /Fibrates PPAR /TZD AGL Capacités d ’Oxydation PPAR /GW 1516 Recrutement de « Petits » adipocytes