Per una vita come prima malati di cancro

“Per una vita come prima” malati di cancro, sintomi, terapie 19 – 24 aprile 2008 Il dolore neuropatico da cancro: diagnosi e terapia Oscar Corli Direttore medico C. E. R. P. (Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore) Ist. MARIO NEGRI, Milano

aspetti epidemiologici, classificatori e definitori

cause del dolore nel malato con cancro – dovuto allo sviluppo delle masse tumorali – dovuto alle terapie antitumorali – concomitante 65% 20 -25% 10% – dolore solo nocicettivo 50% – dolore solo neuropatico 10% – dolore misto 40%

dolore nocicettivo e dolore neuropatico Stimolo a partenza dai nocicettori Firing periferico a intensità e frequenza non molto elevate Modello del dolore nocicettivo Firing periferico a intensità e frequenza molto elevate Stimolo a partenza ectopica Modello del dolore neuropatico

prevalenza del dolore neuropatico nel malato oncologico – nel 31% dei casi (Twycross, 1982) – nel 50% dei casi (Cherny, 1994) – nel 40% dei casi (Caraceni, 1999) – nel 25% dei casi (Corli, 2003) Dolore neuropatico da cancro Dovuto ai trattamenti Dovuto alle masse tumorali

dolore neuropatico: che cosa succede a livello periferico fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

lesione completa dell’assone 3 2 Sprouting Si crea un “end-bulb” a. Possibile ricongiunzione con recupero funzionale (fisiologico o anomalo) b. Non ricongiunzione con formazione di neuromi + degenerazione distale Aree a rischio di ectopie Retrazione + demielinizzazione 1

lesione incompleta: fibre lese e illese (situazione distale) Adrenosensibilità con ipereccitazione dei nocicettori residui (iperalgesia) Sprouting trasversale Azione demielinizzante-eccitatoria Citochine Assone integro Fattori di crescita (NGF) Liberazione Degenerazione walleriana del tratto distale della fibra lesa Assone leso

– In caso di lesione dell’assone aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri) – Tali sostanze stimolano la sintesi delle proteine strutturali che costituiscono i canali ionici voltaggio-dipendenti – Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo l’assone e la membrana cellulare del neurone a livello gangliare – Si osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei canali ionici (in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti) da cui deriva una massiccia depolarizzazione neuronale conseguente elevato firing in partenza dal 1° neurone afferente sensitivo, diretto verso il SNC Canali del K+ Canali del Na+ Canali del Ca++ Recettori alfa-adrenergici Canali di trasduzione attivati dallo stiramento Modificata da: Devor M, 2005.

dolore neuropatico: che cosa succede a livello centrale fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

1° Neurone 2° Neurone m glu r GLU fibre C + Mg Rimozione Lo stimolo prosegue NMDAr SP Depolarizzazione NK-1 r Attivazione Canali del calcio v-d

processo di “sensibilizzazione centrale”

che cosa comporta la sensibilizzazione centrale (spinale) un neurone post-sinpatico iperattivo, da cui: • maggior intensità del dolore • allargamento del campo recettoriale • prolungamento temporale del dolore

principali cause del dolore neuropatico da cancro

dolore neuropatico iatrogeno • Post-toracotomia • Post-mastectomia • Post-amputazione RADIOATTIVO • Flogosi, fibrosi, necrosi post-attiniche • • • Derivati della vinca Platino e derivati Taxani Bortezomib Talidomide ……

neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica di nervi, radici nervose o plessi Neoplasie di testa-collo Neoplasie della gabbia toracica (es. mesotelioma) Metastasi ossee (in particolare al rachide) Neoplasie a sviluppo pelvico Sarcomi dei tessuti molli

la massa che comprime un nervo comporta: 1. compressione dei nerva nervorum 2. edema perinervoso 1. compressione e sofferenza del nervo 2. ev. infiltrazione 3. ev. distruzione (rara) “nerve trunk pain”: prevalentemente nocicettivo prevalente dolore neuropatico

un modello fisiopatologico particolare: le metastasi ossee

aspetti clinici del dolore neuropatico

il dolore neuropatico può presentare problemi di diagnosi e di valutazione – il malato, in genere, non conosce le differenze, in termini sia sintomatologici sia semantici, fra dolore nocicettivo e dolore neuropatico – in particolare, non conosce le caratteristiche di ciò che attiene al dolore neuropatico – di fronte al sospetto di neuropatia dolorosa (ubicazione documentata delle localizzazioni primitive e secondarie del tumore), è necessario che il medico interroghi e valuti in modo attivo la presenza di dolore neuropatico

come valutare un malato con dolore neuropatico

che cosa valutare – Intensità del dolore – Sedi del dolore – Caratteristiche del dolore (in particolare, presenza di sintomi/segni tipici del dolore neuropatico) – Aspetti temporali del dolore – Tipo di risposta a precedenti trattamenti antalgici

caratteristiche del dolore neuropatico 1. Chiedere al malato • Che tipo di dolore provi (da qualificare mediante aggettivi appropriati) • Se sia presente un dolore di fondo che persiste nel tempo • Se, oltre a tale dolore, si manifestino crisi dolorose acute di intensità molto elevata (tipo “pugnalate”, “fulmini” che attraversano un arto ecc. ) • Se toccando certe aree di cute o mucose provi delle sensazioni anomale (alterazioni della sensibilità) • Se in determinate aree cutanee percepisca sensazioni come di aghi, spilli, formicolii ecc. • Se siano presenti aree cutanee poco sensibili al tatto o del tutto “anestetizzate” 2. Valutare la presenza di allodinia e/o iperalgesia

trattamenti

trattamento del dolore neuropatico da cancro Numerosi sono i meccanismi ritenuti responsabili del dolore neuropatico, ma almeno tre sono da ricordare ai fini delle scelte terapeutiche 1. Iperespressione e up-regulation dei canali del sodio in periferia 2. Aumentata attività dei recettori del glutammato, in particolare dei recettori N-metil-D-aspartato 3. Up-regulation dei canali del calcio a livello centrale e forte aumento della penetrazione intracellulare dello ione

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitorio discendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Sensibilizzazione periferica SNP Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Midollo spinale Sensibilizzazione centrale Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitorio discendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Sensibilizzazione periferica SNP Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Midollo spinale Sensibilizzazione centrale Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG, ziconotide NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitorio discendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Sensibilizzazione periferica SNP Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Midollo spinale Sensibilizzazione centrale Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone

quali farmaci per il dolore neuropatico Dolore neuropatico periferico Antidepressivi triciclici 397 Valproato Carbamazepina /lamotrigina/fenitoina 83 109 149 Oppioidi Tramadolo 150 Gabapentin/pregabalin 1057 Mexiletina 120 Antidepressivi, SNRI 193 NMDA-antagonisti 466 Capsaicina 389 Antidepressivi, SSRI 81 Topiramato 214 Lidocaina topica NA 0 2 4 6 8 10 12 NNT Modificata da: Finnerup NB, 2005.

valutare affidabilità ed efficacia • affidabilità dell’evidenza – quantità del campione x qualità (Jadad’s 2 -5) • vantaggio effettivo guadagno netto con il preparato attivo (% responder meno % dropout) meno guadagno netto con il placebo (% responder meno % dropout) Modificata da: Cruccu G, et al. In press.

diagrammi di affidabilità/efficacia 100 Efficacia 75 Bassa affidabilità Elevata efficacia Migliore Peggiore Elevata affidabilità Bassa efficacia 50 25 0 0 25 50 Affidabilità 75 100

diagrammi di affidabilità/efficacia Neuropatie dolorose periferiche Pregabalin/GBP Oppioidi Capsaicina SNRI Valproato Mexiletina TCA Na+-bloccanti NMDA-antag. Lamotrigina Topiramato 100 90 80 Efficacia 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 Affidabilità 70 80 90 100

Sintomi Descrizione del paziente Sintomi spontanei “positivi” Alterazioni della sensibilità Percezione sensoriale alterata a stimoli tattili e/o termici Percezioni anomale spontanee Percezione di sensazioni come “spilli”, formicolii” ecc. Parestesie: sensazioni abnormi non dolorose Disestesie: sensazioni abnormi sgradevoli/dolorose Dolore spontaneo Persistente (urente, penetrante, strappante) Parossistico (episodi di dolore molto intenso “a pugnalata”, o come “una scossa elettrica”)

Sintomi/segni Descrizione del paziente Sintomi spontanei “negativi” Ipo/anestesia al tatto Ipoalgesia al pizzicamento Ipo/anestesia a stimoli termici (caldo/freddo) Aree di riduzione o perdita di sensibilità Fenomeni provocati Iperalgesia Risposta dolorosa sproporzionata a uno stimolo nocicettivo Allodinia Sensazione dolorosa e spesso disestesica suscitata da stimoli di per sé non dolorosi