PENGEMBANGAN OBAT Ashfar Kurnia Pengembangan Pada awalnya cobacoba
PENGEMBANGAN OBAT Ashfar Kurnia
Pengembangan • Pada awalnya coba-coba (trial & error) biaya sangat mahal. • Untuk 1 senyawa obat baku memerlukan: – Waktu 15 -20 tahun. – Biaya mencapai ± Rp. 1 -2 triliun. • Uji yang minimal dilakukan: – Analisis fis-kim-bio – Bioaktivitas – Toksisitas - Farmakokinetik - Farmakodinamik - Uji klinik
Skema pengembangan obat baru Pencarian senyawa aktif Penapisan farmakologis Fase 1 • Uji Keamanan • Pada orang sehat terbatas (60 orang) Fase 2 • Uji Efikasi • Pada pasien terbatas (60 -300) Fase 3 Uji farmakologis lanjut • Efikasi multi centre • Pada orang sakit dan sehat double blind ribuan orang Fase 4 • Post market • Mencapai jutaan • Monitoring 1 -3 tahun
Definisi Obat • Dahulu obat hanya digunakan untuk pengobatan diagnostik. • Kini obat adalah semua senyawa kimia yang dapat mempengaruhi atau menimbulkan efek pada sistem biologis, termasuk insektidisa, fungisida, herbisida, flavoron, odoran, penaik/pengusir serangga, senyawa yang digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.
TAHAPAN Mencari Senyawa Penuntun Pengembangan Obat Rancangan Obat Rasional
MENCARI SENYAWA PENUNTUN 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Penapisan acak senyawa Produk Alam Senyawa kimia aktif dari kejadian tidak disengaja/kebetulan Uji metabolit yang mungin memberikan aktivitas Studi biomolekul dan endokrinologi Studi perbandingan biokimia Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten Efek samping obat Uji hasil antara proses sintesis Merancang struktur kimiabaru dan penapisan aktivitas biologis
1. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam • Penemuan antikoagulan dikumarol Sapi yang mengkonsumsi tanaman sweer clover hay, apabila perdarahan akan mati. tanaman tersebut diisolasi dan diidentifikasi senyawanya adalah dikumarol MK: menghambat sintesis protrombin dan pembekuan darah • Penemuan kokain dari Erythroxylon coca • Penemuan morfin dari Papaver somniverum
2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian Tidak Disengaja/Kebetulan • Cahn & Hepp (1886) memberikan resep yang salah (seharunya naftalen untuk parasit) yaitu asetanilid (untuk antipiretik). • Fleming (1929) menemukan efek antiakteri dari penisilin secara kebetulan karena adanya pengotor jamur pada media bakteri. • Fox (1952) dalam suatu uji senyawa antituberkolosis iproniazid mendapatkan bahwa senyawa tersebut mempunyai efek antidepresi
2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian Tidak Disengaja/Kebetulan • Sprague & Bayer (1958) mencoba mensintesis 5 -kloro-2, 4 disulfamoilanilin dengan cara formilasi turunan amino dari diklorfenamid, tetapi tidak berhasil, dan justru menghasilkan produk yang tidak terduga yaitu klorotiazid (penghambat enzim karbonik anhidrase potensial dan berkhaiat sebagai diuretik)
2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian Tidak Disengaja/Kebetulan • Atas dasar tersebut, maka kini dikenal istilah: – Efek samping obat – Efek tambahan – Eek sekunder – Multi efek • Efek yang dominan akan menjadi efek utama obat. • Probenesid dahulu EU untuk memperpanjang kerja penisilin tapi ES nya reabsorbsi asam urat di tubulus jadi kini efek utamanya untuk asam urat (urikosurik)
3. Uji Metabolit Aktif • Umumnya proses metabolisme akan merubah struktur, polaritas, dan efektivitas menjadi tidak aktif. • Ada beberapa obat yang apabila dimetaboisme oleh tubuh kemudian menjadi aktif (pro-drug) dan digunakan sebagai senyawa penuntun. • Prontosil (tidak aktif) dalam tubuh diubah menjadi sulfanilamid (aktif).
3. Uji Metabolit Aktif • Reaksi prontosil sulfanilamid
4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi • Proses biokimia termasuk biologi molekuler dan endokrinologi pada mamalia memungkinan kita untuk melihat interaksi makromolekul dengan senyawa. • Berkembangnya pengetahuan tentang peran replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer memungkinkan kita untuk menemukan senyawa penuntun pada tingkat molekuler, DNA, RNA, asam nukleat.
4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi • Antibiotika Mitomisin C bekerja sebagai anti kanker dengan menghambat sintesis DNA melalui reaksi alkilasi. • Doksosubisin bekerja sebagai anti kanker dengan menghambat proses replikasi dan transkripsi DNA melalui interaksi dengan pasangan basa pada dobel heliks DNA.
5. Studi Perbandingan Biokimia • Turunan penisilin dapat mempengaruhi sintesis mukopolipeptida yang diperlukan untuk pembentukan dinding sel bakteri, hal ini tidak terjadi pada hewan dan tumbuhan. • Turunan sulfonamid dapat menghambat secara bersaing dengan asam p-aminobenzoat pada proses pembentukan asam dihidropteroat yang diperlukan untuk pebentukan asam nukkleat, yang berperan penting pertumbuhan sel bakteri.
6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten • Aktivitas alfa dan beta adrenergik turunan katekolamin, substitusi gugus yang terikat pada aton N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas alfa adrenergik, sedangkan inti katekol berhubungan dengan aktivitas beta adrenergik.
7. Efek Samping Obat • Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembagkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjai senyawa tranquilizer yang poten, seperti klorpremazin.
8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat • Senyawa antara adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis. • Ciri-ciri: – Mengandung gugus yang mirip – Memiliki bioaktivitas yang mirip/hampir mirip • Senyawa antara dapat digunakan sebagai senaywa penuntun.
PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN 1. Substitusi potensiasi meningkat, keamanan >>, ES << a. Amfetamin metamfetamin b. Sulfanilamid sulfatiazol, sulfadiazin, ftalilsulfatiazol c. Asam salisilat (iritasi lambung) karbetilsalisilat 2. Merubah spektrum aktivitas a. Merubah agonis menjadi antagonis (histamin antihistamin) b. Kombinasi aktivitas (lidokain & vasokonstriksi adrenalin) c. Aldosteron (mineralokortikoid) prednison (glukokortikoid) 3. Modulasi farmakokinetik
PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN 1. Modulasi farmakokinetik a. Modulasi hubungan dosis-efek ampisilin (tidak tahan asam lambung) benzilpenisilin a. Modulasi hubungan waktu-kadar deksametason base deksametason Na (sediaan steril) a. Modulasi hubungan distribusi sulfatiazol suksinil sulfatiazol (sangat hidrofil sehingga untuk infeksi sal cerna)
Prosedur Pengembangan Obat 1. Pembuatan dari senyawa homolog 2. Mengubah jenis atau kedudukan substantif pada rantai samping 3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada 4. Melakukan penyederhanaan struktur 5. Konversi produk alami 6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituen 7. Penggunaan prinsip isosterik 8. Memisahkan campuran isomer 9. Pembentukan senyawa kembar 10. Modifiksi molekul secara alami 11. Transformasi mikroba
Rancangan Obat Rasional • Impian seorang Ahli Farmasis dan Ahli Kimia adalah membuat obat ideal, dengan cara: – Membuat obat yang aktif secara farmakologis – Membuat obat yang Selektif – Efek samping minimal • Rancangan obat adalah suatu seri program ang digunakanuntuk menemukan senyawa kimia baru yang bermanfaat secara idel
Merancang Obat Secara Rasional • • • Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan elektronik Hubungan Kualitatif dan Kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis Reseptor obat dan topologi tiga dimensi Model interaksi obat-reseptor Efek farmakologis dari gugus yang spesifik Hubungan parameter sifat fisika kimia Mekanisme reaksi kimia dan biokimia Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup Perbedaan sitologi dan biokimia antara manusia dan parasit
Metode yang digunakan • Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer Assisted Drug Design, CADD) melihat parameter kimia • Grafik molekul mengetahui bentuk konformasi danmoel molekul • Pengenalan pola (Pettern Recognition) untuk seleksi senyawa • Kesesuaian reseptor (Receptor Fit)
Contoh obat yang ditemukan melalui metode ini: • PRALIDOKSIM suatu reaktivator kolinesterase, digunakan sebagai obat penunjang atropin pada pengembangan keracunan oleh organofosfat. • ASIKLOVIR antivirus yang efektif terhadap herpes, dapat mengikat secara kuat dan spesifik enzim timidin kinase pada virus herpes. • BROKRESIN peghambat histidin dekarboksilase, enzim yang berperan pada biosintesis histamin, sebagai antihistamin yang poten. • KAPTOPRIL penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor), digunakan sebagai antihipertensi. • ALFA-METILDOPA penghambat enzim l-asam amino aromatik dekarboksilase, pengobatan hipertensi.
[Pralidoksim-asetilkolin esterase]
Pralidoksim
Terima Kasih
- Slides: 28