PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI Rustamaji OUTLINE PENDAHULUAN REGULASI UJI

PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI Rustamaji

OUTLINE PENDAHULUAN REGULASI UJI BE INDONESIA PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI

PENDAHULUAN Pemerintah berkewajiban menjamin obat yang beredar memenuhi standar efikasi, keamanan dan mutu yang dibutuhkan. Obat yang beredar di Indonesia : - Inovator - Generik (bermerek dan generik berlogo) yang memerlukan bukti hasil uji bioekivalensi atau hasil uji disolusi terbanding Dalam rangka Harmonisasi ASEAN bidang Uji BE, Regulasi terkait Pelaksanaan uji BE harus disesuaikan dengan Standar Teknis yang telah disepakati di ASEAN.

Jenis Obat Baru • obat dengan zat aktif baru, • zat tambahan baru, • bentuk sediaan/rute pemberian baru, • kekuatan baru, atau • kombinasi baru belum pernah disetujui di Indonesia Produk Biologi • Vaksin, imunosera, antigen, hormon, enzim, produk darah dan produk hasil fermentasi lainnya (termasuk antibodi monoklonal dan produk yang berasal dari teknologi rekombinan DNA) Obat Copy/Generic • obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan, bentuk sediaan, rute pemberian , indikasi dan posologi sama dengan obat yang sudah terdaftar. • Ekivalen farmasetik dan terapetik

Tahap. Pengembangan Obat Copy / Generik Pemilihan zat aktif, zat tambahan, & bahan kemasan yg berkualitas Pemantapan: • Pengembangan produk / trial formula sertifikasi obat • Validasi proses • Validasi / verifikasi MA • Uji Ekivalensi BPOM Pemantauan: • IPC • Stabilitas obat • Pemenuhan c. GMP (Konsistensi Bets) Perubahan spesifikasi produk, formula, proses produksi, dll. Proses Registrasi & Evaluasi IZIN EDAR / PMS MESO PERSETUJUAN PERUBAHAN Penggunaan

KEBUTUHAN JAMINAN EKIVALENSI (INTERCHANGEABLE) Ekivalensi farmasetik, ekivalensi terapeutik Obat Copy ( in vivo /in vitro) Jaminan khasiat, keamanan dan mutu obat Obat Inovator

Proses pengembangan obat copy UD/UDT, Protokol BE Ide/ Pemilihan Product Start 4 -6 bulan Pengembangan Produk Pra-reg 1 -2 bulan 6 bln data stabilitas 2– 3 bulan 6– 9 bulan Scale up batches Uji BE Evaluasi Dokumen Registrasi 8 – 12 bulan Persetuj uan Stabilitas min 12 bln

HAL YANG HARUS DIPERHATIKAN SEBELUM UJI BE Pastikan formula obat yang akan diuji BE sama dengan obat yang telah dibuktikan uji disolusi terbandingnya sudah sangat cepat/similar dengan obat inovator Pastikan batch size obat Uji dan jumlah obat komparator cukup untuk menyisakan obat setelah uji BE dilakukan untuk antisipasi hal-hal dalam Uji BE Metodologi dalam Protokol Uji BE sesuai dengan Pedoman/Standar yang berlaku Pastikan ED obat uji untuk mengantisipasi waktu pelaksanaan Uji BE Jenis Studi : Farmakokinetik atau Farmakodinamik Pastikan Laboratorium Uji BE melakukan validasi metoda bioanalitik dengan parameter validasi yang lengkap (spesifisitas, akurasi, presisi, recovery, linearitas, stabilitas dan Lo. Q memadai) Lakukan Audit terhadap quality system dari Lab Uji BE 8

Regulasi Uji Bioekivalen Tanya Jawab Pedoman Uji BE Jilid I Pedoman 2009 Uji Bioekivalens i 2004 Tanya Jawab Pedoman Uji BE Jilid II 2011 Pedoman Metodologi Spesifik Zat Aktif, 2011 Revisi Pedoman Uji BE sejalan dengan ASEAN GL dan regulasi internasional Diskusi terakhir tgl 4 4 Desember 2015

REGULASI UJI BE DI INDONESIA (1) Pedoman Uji Bioekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No. HK. 00. 05. 3. 1818 tanggal 29 Maret 2005) • ASEAN Guideline For the Conduct of BABE Studies 2004 • Kriteria Obat Uji Bioekivalensi: • Obat yang memerlukan Uji Ekivalensi In Vivo • Obat yang memerlukan Uji Ekivalensi Uji Invitro (UDT) • Obat yang tidak memerlukan Uji BE • Desain & Pelaksanaan Uji BE • Pelaporan Hasil Uji BE = Format Laporan harus sesuai dengan Format ASEAN BE Study Report

UJI EKIVALENSI Uji Ekivalensi In vivo • Dapat berupa studi bioekivalensi farmakokinetik, studi farmakodinamik komparatif atau uji klinik komparatif • Diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaan bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi Uji Ekivalensi In vitro • Ekivalensi farmasetik • Uji disolusi yang dibandingkan dengan obat inovator

Obat yang Memerlukan Uji Ekivalensi in vivo 1. Obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik dengan satu atau lebih kriteria berikut: • untuk kondisi serius • batas keamanan /indeks terapi sempit • ada masalah BA • absorpsi bervariasi • farmakokinetik nonlinear • eliminasi presistemik yang tinggi • Sifat fisiko kimia: sukar larut dalam air, permeabilitas rendah, tidak stabil, dll • eksipien dan proses produksi mempengaruhi BE 12

Lanjutan… 2. 3. 4. 5. Obat non-oral & non-parenteral yang bekerja sistemik - transdermal - supositoria - dll Obat lepas lambat yang bekerja sistemik Obat kombinasi tetap yang bekerja sistemik, dengan salah satu zat aktifnya memerlukan uji in vivo. Bukan larutan yang bekerja lokal : diperlukan studi klinik atau farmakodinamik komparatif. 13

Obat yang cukup dilakukan Uji Ekivalensi in vitro (Uji disolusi terbanding) Obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak termasuk kriteria untuk uji ekivalensi in vivo) Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification System=BCS) dari zat aktif, karakteristik disolusi, serta profil disolusi 14 produk obat.

REVISI PEDOMAN UJI BE Sejalan dengan Revisi ASEAN Guideline For the Conduct of BABE Studies yang mengadopsi dari EMA GL 2010 Persyaratan Uji BE dalam revisi Pedoman Uji BE sesuai ASEAN GL : • Pemilihan obat komparator • Studi 2 Tahap • Enantiomer • Replicate Design untuk obat Highly Variable Drugs • Incurred Sample Reanalysis • UDT sebagai penunjang Uji BE • Format Laporan Uji bioekivalensi, sesuai ASEAN BE Study Reporting Format

REGULASI UJI BE DI INDONESIA (2) Tata Laksana Uji Bioekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No. HK. 00. 05. 1. 3682 tanggal 18 Juli 2005) • Lab uji BE minimal harus diakui BPOM atau sertifikat akreditasi untuk pemenuhan ISO/IEC 17025: 2005/2008 • Pelaksanaan uji BE harus disetujui oleh komisi etik dan BPOM (PPUB) • Wajib mempunyai peneliti utama dan penanggung jawab medis • Pelaksanaan Uji BE harus sesuai dengan prinsip GCP dan GLP • Kejadian serius yang tidak diinginkan : peneliti sponsor/pemegang NIE melaporkan ke komisi etik dan Badan POM • Inspeksi Lab BE: untuk memastikan pelaksanaan Uji BE sesuai aspek GCP dan GLP. Pemeriksaan fasilitas, dokumen, rekaman dan sumber lain yang terkait dengan pelaksanaan Uji BE oleh BPOM

Alur Persetujuan Protokol Uji Bioekivalen (PPUB) di BPOM Industri Farmasi Dokumen Uji BE Kajian dengan Tim Expert BA/BE Terkait Metodologi Uji BE Badan POM • Ijin pemasukan obat impor (jika diperlukan) Evaluasi Metodologi Persetujuan Protokol Uji BE

REGULASI UJI BE DI INDONESIA (3) Obat Wajib Uji Ekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No. HK. 03. 1. 23. 12. 11. 10217 tanggal 30 Desember 2011) • Obat Copy wajib dilakukan Uji Ekivalensi. • Uji Ekivalensi terdiri atas: Uji Bioekivalensi atau Uji Disolusi Terbanding. • Terhadap Obat Copy pertama dapat dipersyaratkan untuk wajib dilakukan Uji Bioekivalensi berdasarkan hasil pengkajian.

Obat Wajib Uji Ekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No. HK. 03. 1. 23. 12. 11. 10217 tanggal 30 Desember 2011) • Uji Ekivalensi terhadap Obat Copy dilaksanakan sebagai persyaratan dalam: a. Registrasi Baru; dan b. Registrasi Ulang. • Ketentuan Pemilihan Obat Komparator • Daftar Obat Uji BE (10 kelas terapi, 88 obat, 1 bentuk sediaan modified release, bersifat dinamis bisa bertambah melalui pengkajian obat dalam prareg/permintaan IF)

Obat Wajib Uji Ekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No. HK. 03. 1. 23. 12. 11. 10217 tanggal 30 Desember 2011) KETENTUAN PERALIHAN Obat Copy yang masih dalam proses registrasi, Obat Copy yang didaftarkan sebagai Registrasi Baru, dan Obat Copy yang didaftarkan sebagai Registrasi Ulang yang wajib Uji Bioekivalensi sampai dengan 2 (dua) tahun sejak Peraturan ini berlaku, dapat dilakukan Uji Disolusi Terbanding dengan komitmen dan wajib menyerahkan laporan hasil Uji Bioekivalensi paling lambat 3 (tiga) tahun sejak Peraturan ini berlaku.

HARMONISASI ASEAN BIDANG BA/BE

ASEAN Harmonisasi bidang BE • Ruang lingkup ASEAN MRA on BE Studi: Saling menerima Laporan Hasil Uji BE untuk dievaluasi oleh ASEAN Member States • Laporan Hasil Uji BE dapat diterima jika Uji BE dilaksanakan di lab Uji BE yang telah di recognize oleh AMS dan masuk dalam listed BE Center ASEAN • Pelaksanaan Uji BE harus sesuai dengan ASEAN GL dan ketentuan terkait serta memenuhi ketentuan GCP dan GLP • Capacity Building Lab BE dan IF terkait Ketentuan Uji BE • Capacity Building Regulator untuk perkuatan regulasi dan pemantapan Fungsi Laboratorium Uji BE

Harmonisasi Ketentuan Uji BE ASEAN • Definition of ASEAN comparator product and criteria for selection of ASEAN comparator product (accordance with WHO TRS 937 2006, Annex 7) • Content and format of BE study report, • Standards on the clinical and bioanalytical aspects of BE study (ICH GCP E 6 GL and applicable GLP principles)) • Criteria and Checklist for Inspection of BE Study.

ASEAN Guideline on The Conduct of BA/BE Studies • 4 th draft revised GL - menunggu konsensus AMS untuk diendorsed pada PPWG • Adapted from "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, London, 2010) • 5 versions of Question and Answer (Q&A) of the Guidelines adopted: • Version 1 → 15 th Meeting, 2008 • Version 2 → 16 th Meeting, 2009 • Version 3 → 17 th Meeting, 2010 • Version 4 → 18 th Meeting, 2011 • Version 5 → 19 th Meeting, 2012

Kebijakan Pelaksanaan Uji BE di Indonesia sejalan dengan Harmonisasi ASEAN Bidang BA/BE (1) NO ASEAN INDONESIA 1 ASEAN Guideline for The Conduct of Bioavailibility and Bioequivalence Studies q Pedoman Uji Bioekivalensi 2005 , revisi sesuai revisi ASEAN GL –adopsi EMA GL 2010 q Daftar Obat Wajib Uji BE : q Kajian berdasarkan kriteria obat yang memerlukan Uji Ekivalensi In-vivo: q 88 zat aktif dan sedian Modified Release Tablet 2 ASEAN SOP & Checklist on BE Study Inspection q SK Tata Laksana Uji BE Tahun 2005 Lab Uji BE harus terakreditasi sesuai ISO 17025 dan atau Mendapat Pengakuan dari BPOM q Penyusunan Standar Laboratorium Uji BE (finalisasi) q Penyusunan Checklist Inspeksi Uji BE sesuai ASEAN Inspection Checklist (finalisasi) 3 Q& A on BA/BE GL q Buku Tanya Jawab Pedoman Uji BE (2009 dan 2011) 4 ASEAN Bioequivalence Study Reporting Format q Laporan Hasil Uji BE sesuai dengan format ASEAN

Kebijakan Pelaksanaan Uji BE di Indonesia sejalan dengan Harmonisasi ASEAN Bidang BA/BE (1) Selection of ASEAN Comparator Product Peraturan Kepala BPOM Nomor HK. 03. 1. 23. 12. 11. 10217 TAHUN 2011 (1) Innovator product. (1) Obat Komparator yang digunakan Multiple manufacturing sites of the dalam Uji Ekivalensi harus obat same innovator registered in the inovator yang memiliki Izin Edar di country are acceptable. Indonesia. (2) If the innovator used as (2) Dalam hal obat inovator comparator is not registered in the sebagaimana dimaksud pada ayat country, justification is required (1) berasal dari tempat produksi from the generic company to yang berbeda dengan tempat prove its interchangeability with produksi obat inovator yang the registered innovator (in vitro terdaftar di Indonesia, maka harus or in vivo). dilakukan Uji Disolusi Terbanding untuk membuktikan ekivalensi kedua obat inovator.

Kebijakan Pelaksanaan Uji BE di Indonesia sejalan dengan Harmonisasi ASEAN Bidang BA/BE (1) Selection of ASEAN Comparator Product Peraturan Kepala BPOM Nomor HK. 03. 1. 23. 12. 11. 10217 TAHUN 2011 (3) If innovator product cannot be (3) Jika Obat Komparator sebagaimana identified, it was proposed that the dimaksud pada ayat (1) tidak tersedia, choice of comparator must be made maka dapat dipilih dengan urutan carefully and be comprehensively prioritas sebagai berikut: justified by the applicant. a. Obat yang telah terdaftar di negara The selection criteria of a comparator in yang tergabung dalam International order of preference are: Conference on Harmonization (ICH) - Approval in ICH and associated dan negara asosiasinya (associated countries); - Pre-qualified by WHO b. Obat Copy yang telah terbukti Additionally, a well selected comparator bioekivalen terhadap obat inovator must conform to compendial quality dengan hasil paling mendekati obat standards, if applicable. inovator; atau c. Obat yang termasuk dalam daftar prakualifikasi World Health Organization (WHO).

PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI l o c oto Pr Re por t ♦ „A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical consideration and organisation of a trial. It usually gives the background and rationale of the trial …“ Ref. : ICH GCP Guidance

Protokol Uji BE/Laporan UJI BE INFORMASI UMUM ♦ JUDUL ♦ Nomor Protokol ♦ Versi/tanggal ♦ Identitas Sponsor ♦ Nama, alamat, telefon, email ♦ Personel Uji Tanggung jawab personel

Protokol Uji BE/Laporan UJI BE Informasi umum ♦ Peneliti ♦ Daftar peneliti, Dokter penanggung jawab ♦ Lab lain yang terlibat Dijelaskan tanggung Jawab masing-masing

Protokol Uji BE/Laporan UJI BE Definisi dan tanggung jawab ¨ Menjelaskan tanggung jawab personel ¨ ¨ Tahap Uji Klinik Pengambilan cuplikan darah Tahap Pdenetapan Kadar di Lab Analisis Statistik dan penyusunan laporan Pengarsipan semua dokumen terkait

Design • Randomized controlled double-blind cross-over design Parallel Cross-over A B B A R

Penetapan waktu pengambilan cuplikan darah • Sebanyak 16 cuplikan yang mencakup waktu absorbsi, kadar puncak, dan masa pembersihan

Kriteria subyek ♦ Ciri-ciri subyek; perokok ? , vegetarian, EU: healthy, BMI; FDA: both sexes, > 18 y; WHO/ASEN: 18 -55 y) ♦ Pemeriksaan untuk memastikan kesehatan(EKG, lab kimia darah, tekanan darah…) ♦ Jumlah subyek tergantung jenis obatdan hasil statistik (minimal 12)

JUMLAH SUBYEK Berdasarkan hasil perhitungan statistik ¨ Diperlukan data uji statistik intra-individual variability yang diketehui dari pengujian sebelumnya atau dihitung setelah uji selesai ¨“low” variability: ~ 12 – 20 subyek ¨“high” variability: ~ 24 – 26 (plus) subyek • • WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7 Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 )

Standarisasi pelaksanaan Pengujian ¨ Makanan selama di tempat ¨ Waktu pemberian obat (puasa atau bersama makanan) ¨ Jumlah makanan ¨ Ketertelusuran pencatatan

Standarisasi pelaksanaan Pengujian dan Peran Tenaga Pendukung ¨ Kondisi Puasa ¨ Puasa 10 jam sebelum pemberian obat ¨ Makanan ~10 jam sebelum pemberian obat ¨ Tidak makan miunum 2 jam sebelum pemberian obat ¨ Obat diminum dengan 200 ml air ¨ Makanan dapat diberikan setelah 2 - 4 jam pemberian obat (jumlah dan jenisnya sebanding untuk 2 periode penelitian)

Pengambilan cuplikan darah ¨ Peralataan untuk pengambilan cuplikan darah ¨ Pertimbangan pemilihan ¨ Volume ¨ Anti koagulan ¨ Sentrifugasi ¨ Pengambilan serum/plasma ¨ labeling ¨ Penyimpanan ¨ Transportasi

Hasil Uji biavalilabilitas

Gambar hasil uji bioekivalensi perbandingan inovator vs generiknya

Parameter yang di uji ¨ Dalam protokol harus disebut ¨ Metode perhitungan parameter ¨ AUC, Cmax dan Tmax

Pharmacokinetics: drug concentrations in plasma over time Plasma drug concentration Cmax Minimum Toxic Concentration Kel and T 1/2 AUC Tlag Tmax Minimum Effective Concentration Sub-therapeutic concentrations Time

Data Keamanan Obat ¨ Definisi ¨ Jika ada efek yang serius (memerlukan tindaakaan medis, perlu dirawat di rumah sakit, . . . )

Peran Tenaga Administrasi Dan Laboran Dalam uji BE • Regulasi uji BE mengikuti pola ISO “ catat yang dikerjakan dan kerjakan apa yang tertulis” • Segala sesuatu terkait uji BE harus tercatat dan dapat ditelusuri kebenarannya

Peran Tenaga adminsitratif • Dokumentasi arsip – Terkait sponsor – Terkait komisi Etik dan BPOM – Terkait rekruitmen subyek – Skrining subyek – Pelaksanaan Uji klinik pengambilan cuplikan darah – Penetapan kadar – Uji statistik – Laporan

Peran laboran • Pra uji – Validasi metode • Selama uji klinik dan penetapan kadar – Pelaksanaan uji – Pencatatan kegiatan dan hasilnya dalam log book – Uji statistik

Peran Peneliti • • Merancang uji Mengembangankan protokol Melaksanakan uji Melaporkan hasil uji

Terima Kasih