PDEIn dalla ricerca clinica alla pratica ambulatoriale Fulvio

PDE-In: dalla ricerca clinica alla pratica ambulatoriale Fulvio Colombo Direttore SSD Andrologia Policlinico S. Orsola Malpighi fulvio. colombo@aosp. bo. it 051 - 636. 2461

STRUTTURA degli INIBITORI della PDE-5 O O N H 3 C N HN O S O N N H 3 C O Sildenafil (Viagra) CH 3 H O N N N H H CH 3 O N Vardenafil (Levitra) CH 3 O O - efficaci - sicure - costi analoghi CH 3 HN S 3 MOLECOLE: O Tadalafil (Cialis) O CH 3 N N N O CH 3

1998 2010 12 anni di PDE 5 -In per la DE Che cosa è cambiato ? - Evoluzione del costume (spinta mediatica) - Emersione del problema - Riconoscimento del ruolo dello Specialista - Impulso alla ricerca di base migliori conoscenze sui meccanismi d’azione nuove indicazioni Dove stiamo andando ? - Somministrazione cronica (problema situazionale malattia) - Nuove indicazioni (riabilitazione post-chirurgica, EP, problematiche relazionali, priapismo, DSF, LUTS …. )

I PDE 5 -I POSSONO ESSERE EFFICACI ANCHE IN ALTRE APPLICAZIONI? Lo Studio di Aversa et al è il primo studio randomizzato, placebo controllato che verifica l’efficacia di vardenafil 10 mg on demand vs placebo nel trattamento della EP-LL in uomini senza DE I risultati dimostrano che vardenafil 10 mg on demand rispetto al placebo migliora significativamente lo IELT riduce significativamente il PERT migliora significativamente il punteggio PEDT nei parametri controllo soddisfazione sessuale e stress eiaculatorio,

FARMACOLOGIA CLINICA FARMACO INIZIO D’AZIONE DURATA DELL’EFFETTO TEMPO DI ASSUNZIONE PRIMA DELL’ATTIVITA’ SESSUALE VARDENAFIL 10 min 5 -7 h (up to 12) 0, 5 - 1 h SILDENAFIL 30 min 4 -6 h (up to 12) 1 h TADALAFIL 20 min 24 -36 h (up to 72) 0, 5 -1 h Raheem et al, Patient Preference and Adherence 2009

PDE-5 -Inhibitors: Dose-Effect-Relationship % „Yes" Responses Efficacy of medium and low doses in relationship to the highest investigated dose according to GAQ* 100 100 80 82. 7 91. 6 95 60 82. 5 61. 7 66. 6 40 20 0 High Dose Medium Dose Efficacy of the highest investigated dose set to 100% *GAQ – Global Assessment Question: „Has the treatment you have been taking over the past 4 weeks improved your erections? ″ 5, 10, 20 mg (Tadalafil), Brock et al. J Urol 2002; 168: 1332 -1336 25, 50, 100 mg (Sildenafil), Goldstein et al. N Engl J Med 1998; May 14; 338 (20): 1397 -404 5, 10 20 mg (Vardenafil), Porst et al. Int J Imp Res 2001; 13 Low Dose Tadalafil Sildenafil Vardenafil

2° Princeton Consensus Conference - 2005 Grado di Rischio Basso Categorie • Asintomatico, <3 fattori di rischio per CAD escluso il sesso maschile • Ipertensione controllata • Lieve angina stabilizzata • Rivascolarizzazione coronaria con esito positivo • IMA pregresso (>6 settimane) non complicato • Insufficienza valvolare lieve • NYHA classe I Raccomandazioni Immediata ripresa di attività sessuale controlli ogni 6 -12 mesi Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006

2° Princeton Consensus Conference - 2005 Grado di Rischio Intermedio Categorie • 3 fattori di rischio maggiori per CAD escluso il sesso maschile • Moderata angina stabile • Recente infarto (>2 ma <6 settimane) • Presenza di aterosclerosi periferica senza apparente intressamento cardiaco • NYHA classe II (Frazione di Eiezione <40%) Raccomandazioni Attività sessuale posticipata a test di secondo livello (Ecocardiogramma, test ergometrico) per riclassificare il paziente in basso o alto rischio Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006

2° Princeton Consensus Conference - 2005 Grado di Rischio Alto Categorie • Angina instabile o refrattaria • Ipertensione non controllata • Recente MI (<2 settimane) • Aritmie refrattarie • Cardiomiopatie • Malattia valvolare moderata-severa (particolare stenosi aortica-gradiente sistolico > 40 mm. Hg) • NYHA classe III-IV Raccomandazioni Attività sessuale posticipata alla stabilizzazione della cardiopatia di base Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006

Endothelial Repair by Endothelial Progenitor Cells

Studio in aperto ü 26 pz con DE e con o senza fattori di rischio CV trattati con tadalafil 20 mg/3 volte a settimana 3 mesi ü 23 soggetti controlli: placebo Parametri Funzione Endoteliale: FMD, Conta delle EPC RISULTATI ü Al termine del trattamento rispetto al basale nel gruppo trattato con Tadalfil aumenta in modo significativo il numero delle EPC e migliora significativamente FMD. L’effetto è significativo sia nei pazienti con e/o senza fattori di rischio CV.

Effect of Vardenafil on the Number of Endothelial Progenitor Cells (EPCs) circulating EPCs (number/ml) 2500 2000 1903. 5 (1655. 8– 2151. 2) 1500 1000 862. 4 (728. 6– 996. 2) 500 circulating EPCs (number/ml), change per patient * 3000 0 * 3500 2500 2000 1500 n=10 Means (95% CI) 1000 controls n=22 baseline ED patients n=28 4 h after intake of vardenafil 20 mg (single dose) significant increase of circulating EPCs In men with ED, the number of EPCs is reduced = Indicator of endothelial dysfunction Foresta et al. Int J Impot Res 2005; 17: 377 -380 4 h after vardenafil *p<0, 001 EPCs = circulating Endothelial Progenitor Cells

Effect of Vardenafil on the Number of EPCs Dependent on Degree of Vascular Wall Damage 68 ED patients with different degrees of vascular wall damage, 25 healthy subjects as control group baseline Proportion EPCs/ml 160 4 h after single dose of vardenafil 20 mg 140 120 * 100 ** 80 60 40 20 0 controls n=25 normal IMT n=24 mild increase of IMT n=24 plaque n=20 ED patients, groupsaccording to IMT state *p<0, 01; **p<0, 001 vs. control group Foresta et al. Eur Urol 2007; 51: 1411 -1419 EPCs = circulating Endothelial Progenitor Cells, IMT = Intima Media Thickness

Studio randomizzato, doppio cieco, cross over, 20 pz con DE e con o senza comorbilità associate trattati con T 20 mg on demand (OD)versus T 20 mg a giorni alterni (AD) Parametri di valutazione ET 1, VCAM, ICAM, CRP, PSV, FMD, IMT CONCLUSIONI Tadalafil AD rispetto al basale migliora significativamente la funzione endoteliale e la funzione erettile (erezioni mattutine). L’effetto permane anche dopo 2 sett dall’interruzione della terapia Tadalafil OD rispetto al basale NON migliora significativamente la funzione endoteliale e la funzione erettile (erezioni mattutine) Non esiste una differenza significative tra i due bracci terapeutici.

Studio Randomizzato 32 pazienti con DE e con fattori di rischio CV, trattati con: Tad 20 mg giorni alterni (AD) o placebo per 4 settimane. Parametri di valutazione: FMD, Endotelina 1, NO. Le misure sono state eseguite al basale, alla fine del trattamento e dopo 2 settimane di follow up CONCLUSIONI ü La terapia cronica con Tad migliora significativamente i fattori di rischio cardiovascolare indipendentemente dal grado di DE. ü Il beneficio di questa terapia permane anche dopo due settimane dall’interruzione ü Per affermare l’effetto sono necessari studi più ampi.

Studio in doppio cieco, placebo controllato, cross over sildenafil 50 mg vs placebo. 10 volontari sani, in modello di ischemia riperfusione Paramentri FMD misurato 2 h dopo IR indotta. La misura è stata ripetuta dopo 7 giorni CONCLUSIONI Sildenafil rispetto al placebo migliora significativamente la protezione endoteliale. L’effetto sembra essere dovuto all’apertura dei canali del K ATP

236 pz con DE Lieve-Moderata e Comorbilità associate Vardenafil Once A Day vs Vardenafil On Demand sia al termine della terapia, sia dopo un periodo di interruzione (dopo 4 settimane). Disegno dello studio: Studio Randomizzato, Placebo controllato, Doppio-Cieco, Multicentrico, 1. 12 wk V 10 mg /die + Placebo on demand N° pz 76 2. 24 wk Vardenafil 10 mg/die + Placebo on demand N° pz 79 3. 24 wk Vardenafil 10 mg on demand + Placebo daily - N°pz 74 Parametri IIEF-EF, SEP 2, SEP 3, SEP 5 , TSS CONCLUSIONI Once-daily vardenafil did not produce greater sustained effects on EF than on-demand vardenafil in men with mild-to-moderate ED, suggesting that daily dosing of PDE 5 inhibitors does not produce sustained clinical benefits beyond cessation of treatment above those observed with on-demand administration.

Studio Prospettico in aperto, 112 pazienti con DE Sildenafil 50 mg nightly vs Sildenafil 50 -100 mg on demand 12 mesi + follow up 6 mesi Parametri: IIEF-EF; PSV CONLUSIONI Dopo 12 mesi Sildenafil nightly migliora la FE e l’effetto permane anche dopo il termine del trattamento I risultati di questo studio open label dovrebbero essere confermati da uno studio in doppio cieco, placebo controllato.

• • Studio multicentrico, randomizzato, cross over in aperto 1058 pazienti con DE • Tadalafil 20 mg on demand vs Tadalafil 20 mg 3 v/sett. • • Durata 5 -6 settimane Dopo 1 sett di wash out cambio regime terapeutico per 5 -6 sett Paramentri: IIEF-EF, SEP Risultati 59, 1% dei pazienti ha preferito il regime on demand vs il 41, 9% alle 3 v/sett Entrambe i regimi erano efficaci anche se un aumento maggiore, ma non significativamnete diverso, dell’IIEF-EF e SEP è stato riscontrato nel gruppo 3 v/sett CONCLUSIONI: Tadalafil è efficace e ben tollerato sia on demand sia 3 v/sett Al paziente dovrebbe essere data l’opzione di scegliere il miglior regime in accordo alle proprie esigenze

112 con DE moderata/severa tadalafil, daily vs tadalafil 10 -20 mg daily doses per 12 sett. Parametri: IIEF-EF, SEP, GAQ CONCLUSIONI Tadalafil Daily (10/20 mg) era efficace e ben tollerato ed efficace nel recupero del 30% dei non responders

Studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, placebo controllato. 268 pz con DE Tad 5 mg/die vs Tad 10 mg/die vs Placebo 12 sett CONCLUSIONI Once-a-day Tadalafil 5 mg or 10 mg once a day è ben tollerato e migliora significativamente la FE in pz con DE

Dall’estensione di precedenti studi 234 pz con DE sono stati trattatti per 1 anno con Tad 5 mg/die e 238 pz con Tad 5 mg/die per 2 anni CONCLUSIONI L’uso a lungo termine di Tad 5 mg/die è risultato ben tollerato ed efficace : valida alternativa al corrente utilizzo on demand per gli uomini con DE

Pharmacokinetic differences should be obvious to consider a truly better option for patients. Patients must be aware of all treatment options since no ideal treatment exists and physicians must offer personalized medicine to their patients in the future. The development and adaptation of a patient-centered care model in sexual medicine will increase efficacy and safety of current and future treatments. Hatzimouratidis K, Hatzichristou DG Phosphodiesterase type 5 inhibitors: unmet needs. Curr Pharm Des. 2009; 15(30): 3476 -85.