PDE 5LERNN ED TEDAVSNDE KULLANIMI 3 ila mevcuttur

PDE 5İ'LERİNİN ED TEDAVİSİNDE KULLANIMI

3 ilaç mevcuttur: Sildenafil (Viagra®) Vardenafil (Levitra®) Tadalafil (Cialis®)

PDE 5 İnhibitörleri Aktif bağlanma bölgesinin yapısal temeli O N HN H 2 N N O HN N 0 H O O P O 0 H c. GMP O O S O N N N Sildenafil (Viagra™) N Vardenafil (Levitra™) N N N O O O Tadalafil (Cialis™) Haning H, Niewohner U, Bischoff E, Prog. Med. Chem. 2003; 41: 249 -306

Benzer Etki Mekanizması Nitrikoksit Kavernozal düz kas hücresi Guanilat siklaz GTP PDE 5 c. GMP (aktif) (inaktif)

Erkekler ED tedavisinden ne beklemektedir? 2001 (n = 2, 912) 2004 (n = 808) Eardley I, et al. J Sex Med 2004; 1: 146 -156.

Erkekler ve partnerleri ED tedavisinden ne beklemektedir? ED’li erkekler (n = 808) Partnerler (n=289) M. A. L. E. S. 2004 Data on file.

İn-vitro etkinlik • IC 50 oranı enzimi %50 inhibe etmek için gerekli ilaç miktarıdır. • Bu oran ne kadar düşük ise ilacın laboratuar ortamında etkinliği o derece fazladır. İlaç Sildenafi l IC 50(n. M 3. 5 -6. 6 ) Vardenaf Tadalafil il 0. 14 -0. 7 0. 94 -9

PDE 5 Inhibisyon oranları 100 Vardenafil % İnhibisyon 80 60 Tadalafil IC 50 Sildenafil 40 (n. M) SILD TAD VARD 20 3. 7 1. 8 0. 09 0 0 3 6 9 PDE 5 Inhibitor (n. M) Blount MA et al. Mol. Pharmacol. 2004; 66: 144 -152 12 15

Etki Zamanı n Vardenafil ve sildenafil daha kısa etki süreleri ile tadalafilden ayrılır. n Yine her 3 ilaç da Tmax sürelerinin altında etki gösterir. Bu durum da bazı hastalarda etkinin 30 dakika içinde görülmesini sağlar. İlaç Silde nafil Tmax 1. 16 (saat) T 1/2 3. 82 Vard enafil 0. 66 Tadal afil 2. 0 3. 94 17. 5

Cialis ile zaman-cinsel ilişki başarı oranı 100 90 Başarılı Cinsel 80 ilişki oranı 70 60 73% 80% 79% >12 Saat – 24 Saat >24 Saat – 36 Saat 59% 50 40 30 20 10 0 30 Dk Brock G et al. J Urol 2002; 168: 1332 -1336 >30 Dk – 4 Saat >4 Saat 12 Saat

PDE 5 İnhibitörleri kinetiği İlacın etkin olduğu dönem Tmax T 1/2: Plazma düzeyinin, pik düzeyin %50 sine düşünceye kadar geçen zaman Plazma konsantrasyonu Zaman

Selektivite Oranı IC 50 - PDE izoenzim IC 50 - PDE 5 Düşük oran ilacın izoforma karşı yüksek aktivitesini gösterir

Fosfodiesterazlar İzoenzim Ailesi İlgili Substrat İlgili dokular İnhibitor PDE 1 c. AMP Beyin, AC, Kalp Vinposetin PDE 2 c. AMP/c. GMP Beyin, KC, Adrenal korteks, olfaktor nöronlar PDE 3 c. AMP Düz kas, trombosit, kalp kası, KC Milrinon PDE 4 c. AMP Çoğu dokuda Rolipram PDE 5 c. GMP PDE A 1/A 2: Beyin, AC, Kalp, böbrek, mesane, prostat, uretra, penis, uterus, iskelet kası PDE 6 c. GMP Retina PDE 7 c. AMP İskelet kası, T-lenfositler PDE 8 c. AMP Testis, Over, GİS PDE 9 c. GMP Dalak, GİS, Beyin PDE 10 c. AMP/c. GMP Beyin, Testis, Tiroid PDE 11 c. AMP/c. GMP Düz kas: kalp kası, prostat, pitutier ve salgı bezleri, testis, KC, Böbrek, iskelet kası Papaverin, Sildenafil, vardenafil, PDE A 3: kalp, mesane, prostat, uretra, penis, uterus, tadalafil zaprinast Carson CC and Lue TF, BJU 2005: 96; 257 - 280

Yan Etki Sıklığı n Bu durum da doza bağlı artmaktadır. n Başağrısı, yüzde kızarma, dispepsi ve burunda tıkanıklık en sık rastlanan yan etkilerdir. n Yüzde kızarma en az tadalafil ile gerçekleşir. Ancak sırt ağrısı ve myaljide sadece tadalafil ile gözlenir.

PDE 5 İnhibitörlerinin rölatif selektivitesi Selektivite Oranı vs PDE 5 Aile & Gen Tadalafil Sildenafil Vardenafil PDE 1 a b c PDE 2 a 20, 000 21, 000 11, 000 49, 000 290 110 19, 000 630 5000 460 72, 000 PDE 3 a b 38, 000 12, 000 17, 000 7700 15, 000 PDE 4 a b c d 30, 000 22, 000 23, 000 13, 000 6000 5800 5200 3600 46, 000 33, 000 34, 000 16, 000 Kuan J. Brock G. Expert Opin. Investig. Drugs 2002; 11 (11): 1605 -1613

PDE 5 İnhibitörlerinin rölatif selektivitesi (devam) Selektivite Oranı vs PDE 5 Aile & Gen Tadalafil Sildenafil Vardenafil PDE 5 1 1 1 PDE 6 780 6, 8 2, 9 PDE 7 a 47, 000 22, 000 200, 000 PDE 8 a 30, 000 19, 000 310, 000 PDE 9 a 19, 000 540 3600 PDE 10 a 9000 12, 000 PDE 11 a 14 1500 640 Kuan J. Brock G. Expert Opin. Investig. Drugs 2002; 11 (11): 1605 -1613

n Tadalafil PDE 6 üzerine hiçbir anlamlı etkiye sahip değildir n Yine sildenafil ve vardenafilin PDE 11 üzerine hiçbir anlamlı etkisi yoktur

Yan Etki Farklılığı n Sildenafil özellikle PDE 6 farklılığı nedeniyle elektroretinogarmda geçici de olsa bazı değişikliklere neden olur. Bu nedenle retinitis pigmentosada kontrendikedir. n Vardenafilin etkisi klinik açıdan önemsizdir.

Yan Etki Farklılığı-2 n PDE 11 testis, kardiyak miyosit ve pituiter dokularda saptanmıştır. Ancak tadalafilin testis ve kardiyak fonksiyon üzerine tanımlanmış yan etkiler yoktur.

Cialis ile tedavi sonrası sperm parametreleri Sperm parametreleri %50’den fazla değişen olgular Placebo Cialis 20 mg P değeri* 3. 4% 5. 7% NA 78. 6 -4. 2 76. 8 -4. 0 0. 913 210. 1 -25. 8 189. 0 -10. 0 0. 231 63. 2 -2. 3 62. 4 -1. 1 0. 138 61. 4 -4. 4 59. 7 -1. 7 0. 040 Sperm konsantrasyonu (106/ml) Sperm sayısı/ejakülat (106) Normal sperm morfolojisi (%) Normal sperm motilitesi (%)

Cialis ve Hormonal Denge Total testosterone (nmol/L) Placebo Cialis 20 mg P value 14. 7 -0. 1 14. 7 -0. 3 0. 954 4. 3 0. 3 4. 5 0. 2 0. 948 5. 2 0. 1 5. 2 0. 3 0. 090 LH (U/L) FSH (U/L)

Sitokrom p 450 enzimi n n Sildenafil oral alım sonrası %90 oranında hızlıca emilir ancak yoğun ilk-geçiş metabolizmasına bağlı bioyararlılık %40 oranına düşer. Primer metabolit olan N-desmetil sildenafil de sitokrom p 450 tarafından (CYP 3 A 4) etkilenir (%80 oranında, %20 de CYP 2 C 9). Greyfurt suyu intestinal CYP 3 A 4 inhibitörüdür. Bu şekilde sildenafil bioyararlılığını arttırarak emilimi geciktirir. Ritonavir, indonavir, eritromisin, ketokanozol, simetidin bu açıdan dikkatli kullanılmalıdır.

n 250 ml. Greyfurt suyu sildenafilen 1 saat önce ve eş zamanlı olmak üzere 2 kez verildiğinde sildenafil bioyararlılığı %23 artmaktadır. Jetter et al. 2002 Clin Pharmacol Ther n Ritonavir, indonavir, eritromisin, ketokanozol, simetidin bu açıdan dikkatli kullanılmalıdır.

Sitokrom p 450 - Tadalafil n Sitokrom p 450 - CYP 3 enzimini etkileyen midazolam ve lovastatin tadalafil (10 -20 mg) eşleşmelerinde belirgin etkilenme saptanmamıştır. Ring et al. 2005 Clin Pharmacol Ther

Yaş n Vardenafil ile yapılan çalışmalarda ereksiyonda düzelme (GAQ) şeklindeki soruya <45, 45 -64, >65 gruplarda sırasıyla %85, 76 ve 71’lik artışlar şeklinde yanıt alınmıştır. n Yüzde kızarma dışında tüm yan etkiler gençlerde daha sık gözlenmiştir. Giuliano et al. BJU 2005

Yemek ile İlişki n Sildenafilin yağlı diyet ile emilimi azalırken n Vardenafilden bu durum çok yağlı diyet için geçerlidir. n Tadalafil emilimi daha uzun Tmax süresi nedeniyle diyetten daha az etkilenir.

PDE 5 i: Etki başlangıcı 20 dk da erekte olan hastalar Yemeklerle etkileşim Sildenafil %51 Yağlı yemekler Tadalafil %36 Çok az Vardenafil %40 Çok yağlı yemekler

PDE 5 İnhibitörlerinin kardiyovasküler güvenilirliği 3 review: benzer demografik özellikler, yaş ve ko-morbiditeler ve KV güvenilirlik Sildenafil Vardenafil Tadalafil Mittleman n=5, 148 Porst n=1, 812 Montorsi n=1, 173 MI . 80 % . 05 % 1. 2 % Kardiyak ölüm . 23 % 0% . 3 % Mittleman et al. , Int J Clin Pract 57, 597 -600, 2003. Porst et al. , IJIR 14 Suppl 4, S 59, 2002. Montorsi et al. , Eu Urol, 45, 339 -345, 2004.

Kardiyak kontrendikasyonlar n n Her 3 ilaç için de benzerdir. Kısa ve uzun etkili nitratlarla kullanım kontendikedir n Her tür antihipertansif ajanla birlikte uygundur n α- blokerlerle hipotansif etki söz konusu

Sağlıklı Kişilerde Tek doz Cialis sonrası Kan Basıncında değişiklikler 140 Sistolik 130 Kan Basıncı (mm Hg) 120 110 100 90 Plasebo Cialis 10 mg Cialis 20 mg Diastolik 80 70 60 50 40 0 2 4 6 Saat Emmick JT et al. Eur Heart J Supplements 2002; 4 (Suppl. H): H 32 -H 47 8 10 12

α- bloker - 5 PDEİ birlikteliği n Tadalafilin alfuzosin ve tamsulosin ile birlikte kullanımı sonrası klinik olarak anlamlı yan etki gözlenmemiştir. Ancak doksazosin ile hipotansif etki sözkonusu. Kloner et al. J Urol 2004 n Yapılan çalışmalarda Sildenafil-Doksazosin ve Vardenafil-Terazosin birlikte kullanımı ile hipotansif yan etki sıklığı artmaktadır.

n Vardenafil (10 -20 mg) ve Tamsulosin (0. 4 -0. 8 mg) ile ortostatik hipotansiyon açısından yapılan çalışmada SKB ve DKB ve nabız açısından sırasıyla -4. 5 mm. Hg, -2. 3 mm. Hg ve 0. 9/dk olark bulunmuştur. n Hiçbir hastada semptomatik hipotansiyon (SKB <85 mm. Hg ve baş dönmesi) gözlenmemiştir. Auerbach et al. Urology 2004

Öneriler n Sildenafil ile kullanılacak α- blokerler ajanlar mutlaka 4 saat ara ile hastaya sunulmalıdır. n Vardenafil ve Tadalafil ile birlikte önerilecek α - blokerler ajanlar tamsulosin ve alfuzosindir.

Stabil anginada kullanım n Thadani ve ark. 10 mg. Vardenafil ile stabil anginalı kişilerde kullanım sonrası semptomla sonlanan egzersiz ve angina ile fark edilme bulgularının plasebodan farksız olduğunu (TA, nb açısından da fark yok) ; 41 hastalık bu çalışma sonrası stabil koroner arter hastalığı olanlarda güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir. *Nitrat kullanımı 24 saat önce kesilmiştir. J Am Coll Cardiol 2002

n Koroner arter hastalığı ile ED birlikteliği olanlarda uzun süreli nitrat kullanımı yerine trimetazidine (20 mg x 3/gün) ve sildenafil kullanımının cinsel aktiviteye bağlı gelişecek iskemik atakların kontrolünde daha başarılı olduğu gösterilmiştir. Rosano et al. Am J Cardiol 2005

% EF Domain Skoru 26 Partner memnuniyeti Normal EF Domain skoruna dönüş n= 112 110 4. hafta Fisher et al. , EAU 2005 103 96 12. hafta 112 110 LOCF

Diyabetik erkeklerde PDE 5 inhibitörleri : GAQ % Evet cevabı verenler 100 80 72 64 57 56 56 60 40 25 20 13 10 0 Sildenafil 100 mg Tadalafil 10 ve 20 mg Vardenafil 10 ve 20 mg Not: Ayrı çalışmalar kombine edilmiştir, karşılaştırmalı çalışma bulunmamaktadır; plasebo yanıtlarındaki farklılıklar hasta seçimi ve/veya diabetin ciddiyetindeki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. 1 Rendell MS et al. JAMA. 1999; 281: 421 -426; 2 Saenz de Tejada I. Diabetes Care 2002; 25: 2159 -2164 3 Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26: 777 -783.

Depresyonda IIEF skoruna göre artış

RRP sonrası etkinlik Sildenafil (100 mg) ile bilateral sinir koruyucu cerrahi sonrası %76, tek taraflı ise %50, sinir korunmayan olgularda %14. 2 ereksiyonda geri dönüşü tanımlamaktadır. Burada temel etkenler 1. Hastanın yaşı < 65 2. Preop. dönemde SHIM skor > 15 3. En az bir sinirin korunması 4. RRP’den 6 ay sonrası ilaç kullanımına başlanması n Raina et al. Urology 2004

RRP sonrası etkinlik Vardenafilin (10 -20 mg) 12 haftalık kullanımı sonrası bilateral sinir korunana olgularda ereksiyonda düzelmenin (GAQ) 10 mg ile %59. 7, 20 mg. doz ile %71. 1 olduğu bildirilmektedir (plasebo %11). n Ortalama başarılı cinsel ilişki oranı da hafiforta ED için %74, ağır ED için %28 olarak belirlenmiştir. n Brock et al. J Urol 2003

n Sildenafil sonrası tadalafil başlanan olgularda tadalafile ait 9/1 tercih belirtilmektedir. Ancak çalışma randomize değildir ve doz ayarlamaları uygunsuzdur. Stroberg et al. n Her 3 ilacın kullanıldığı çalışmada sildenafil %13, tadalafil %45 ve vardenafil %30 tercih edilmiştir. Yine randomizasyon yapılmamıştır ve kör çalışma değildir.

Sidenafil Penil Oksijenizasyonda İyileşme Sağlar Vehicle Sildenafil PO 2, mm Hg 90 80 Penil arter 70 60 Penil Ven 50 -5 0 5 10 15 20 25 30 Sildenafil uygulamasından sonra geçen zaman, dk Penil Ven PO 2/ Penil Arter PO 2 1. 0 Vehicle (n=5) Sildenafil (n=11) • Penil venöz PO 2 kavernozal oksijenizasyonu gösterir • Sildenafil kavernöz cisimlere gelen oksijen miktarını arttırır • Kavernozal PO 2‘ı arttırarak nitrerjik cevabı tetikler • Sildenafilin hemoglobindeki O 2 saturasyonu üzerine etkisi yoktur 0. 8 0. 6 0. 4 -5 0 5 10 15 20 25 30 Sildenafil uygulamasından sonra geçen zaman, dk Wayman C et al. ESSM 2005. Abstract 7724.

5 PDEİ Penis Dışındaki Dokularında Oksijenizasyonunda da Etkilidir n Her üç PDE 5 inhibitörü de anlamlı pulmoner vazorelaksasyon sağlamış n Sildenafil ve tadalafil pulmoner-sistemik rezistansda anlamlı düşüş gerçekleşmiş n Sildenafil pulmoner arteryel oksijenizasyonda iyileşme sağlar *Ghofrani HA et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1488 -1496.

Sürekli ve Doğru Kullanım Tadalafil ve vardenafil yanıtsız hastalarda sadece kullanımı tadalafil için ilişkiden 2 saat önce ve vardenafil için aç karnına kullanım şeklinde değiştirince sırasıyla %37. 2 ve %25 etkinlik artışı sağlanmıştır. n Tedavinin 2 hafta boyunca sürekli kullanımı ile de ek olarak tadalafil için toplamda %44. 2, vardenafil için %48. 5’lik yanıt pozitife dönüşmüştür. (Hatzimouratidis-EAU: 536) n

Kronik 5 PDEİ kullanımı n Yaşlı ratlarda yapılan çalışmalarda uzun süreli (3 hafta) sildenafil kullanımı (20 mg/kg) ile Akt-dependent- e. NOS fosforilizasyonunu arttırarak kavernöz sinirin elektriksel stimülasyonuna yanıtı belirgin şekilde arttırmaktadır n Bu kullanım şekli ile apopotozis azalarak kavernozal düz kas/konnektif doku oranı artacaktır n Genç ratlarda aynı etkinin görülmemesi NO salınımının dizginlenmesi ve Rho-kinaz aktivasyonuna bağlı düşünülmektedir. Musicki et al. Mol Pharmacology 2005

Altın Standart n Randomize n Çift kör n Plasebo kontrollü çalışmalar

İlaçlar arası değerlendirmde n Hasta popülasyonu n Çalışmanın şekli n Veriler çok iyi değerlendirilmelidir

Her 3 ilaç için n EF domain 7 -10 puan artmaktadır n SEP 3 %70 artmaktadır n GAQ %80 düzelmektedir

Klinik Etkinlik n 3 ilacı da birbiriyle kafaya karşılaştıran randomize çalışmalara ait çalışmaların sonuçları henüz yeterli değildir. n Değerlendirme genellikle IIEF, SEP 3 (cinsel ilişki için ejakülasyonla berbar yeterli ereksiyon), GEQ (ilaç ile ereksiyonda iyileşme sağlanması) ile yapılmaktadır.

PDE 5 İNHİBİTÖRLERİ İLE BAŞARISIZLIK n Optimal doza ve yeterli seksüel stimülasyona rağmen en az 4 kere ereksiyonu sağlama ve sürdürmede başarısızlık

Başarısızlıkta rol oynayan nednler Yetersiz hasta eğitimi n Yanlış ilaç kullanımı (optimal doz ayarlaması) n Yetersiz takip süresi n Psikososyal faktörler n Şiddetli ED n Taşiflaksi n Endoteliyal disfonksiyonda ilerleme n Penil arteriosklerozda progresyon n Tanımlanmamış hipogonadizm n

DİĞER BİR PDE 5 İNHİBİTÖRÜNÜN KULLANIMI n Etkinlik ve tolerans benzer n 3 ilacın etkisini direkt olarak karşılaştıran bir çalışma yok n Böyle bir değişimden fayda görme şansı %5 Lau DH, Curr Vasc Pharmacol, 2007

Bu durumda neler yapabilmekteyiz? n Kombinasyon tedavileri (İntrakavernöz ajanlar, alfa blokerler, apomorfin, cabergolin ile 5 PDEİ) n İntrakavernöz enjeksiyon (2. basamak) n Penil protez implantasyonu (3. basamak)

Yeni PDE 5 inhibitörleri n Klinik çalışma yapılanlar: n Avanafil (Vivus, Inc): Faz 2 tamamlandı n DA-8159 (Dong-A Pharm. Tech Co): Faz 2 de n “New Drug” (Pfizer): Faz 2 de n SLX-2101 (Surface Logix Inc): Faz 1 tamamlandı n Preklinik değerlendirmede olanlar n FR 226807 (Astellas Pharma) n T-0156 (Tenabe Seiyaku Co) n JNJ-10258859 (RW Jhonson and Jhonson)

PDE 5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-1 n Immunophilin ligandlar: Bilateral NSRP: FK 506 bağlanan protein rseptörlere etki? n n n Melanocortin reseptör agonistleri: D ve Ox etkisinden farklı santral proerektil n n GPI-1485 (MGI Pharma): Faz 2 tamamlandı FK 506 (Astellas Pharma): Faz 4 de PT-141 (Palatin Technologies Inc) D 4 Agonistleri: Oral biyoyaralanımı yüksek ve y. e. düşük n ABT-670 (Abott Labarotories)

PDE 5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-2 n Guanilat Siklaz Aktivatörleri: NO stimülasyonundan bağımsız n Preklinik değerlendirmede n YC-1 (Abbott Laboratories) n BAY 41 -2272 (Bayer) n A-350619 (Abbott Laboratories)

PDE 5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-3 n İntrakavernoz kemik iliği hücrlerinin nakli kavernozal sinir hasarına bağlı apopitozisi inhibe ediyor Yiou R, MP-788, AUA, 2007 n n DM da periferal kandan elde edilen endotelial progenitor hücrelerin ICI: endoteliyal disfonksiyonu engelliyor Atala A, MP-790, AUA, 2007 VEGF gene tedavisi + günlük sildenafil kullanımı: sildenafile cevap , ereksiyon fonksiyonu hemen normale döner Dall’Era J, MP-793, AUA, 2007