PATOLOGIA SZYJKI MACICY Ewa Romejko Najwaniejsza patologia szyjki

PATOLOGIA SZYJKI MACICY Ewa Romejko

Najważniejsza patologia szyjki macicy NOWOTWORY

Najczęstszym nowotworem szyjki macicy rak szyjki macicy

Rak szyjki macicy • jest najczęstszym nowotworem złośliwym narządu rodnego u kobiet w Polsce • zajmuje drugie miejsce po raku sutka pod względem częstości zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet • po raku sutka, żołądka i płuc zajmuje czwarte miejsce pod względem częstości zgonów na nowotwory złośliwe u kobiet

Epidemiologia Polska należy do krajów o najniższym odsetku 5 – letnich przeżyć względnych chorych na raka szyjki macicy. Wynika to między innymi z późnego rozpoznawania choroby: • 60% rozpoznań stanowią stopnie II do IIIb • tylko 20% rozpoznań stanowi rak przedinwazyjny

Epidemiologia • wzrost zachorowań na raka przedinwazyjnego dotyczy kobiet między 30 a 40 rokiem życia • zwiększoną zachorowalność na raka inwazyjnego obserwuje się w grupie kobiet pomiędzy 40 a 60 rokiem życia • wzrasta ilość zachorowań u kobiet młodszych

Czynniki ryzyka (1) • infekcja wirusem HPV • wczesne rozpoczęcie współżycia płciowego • aktywne życie płciowe – duża liczba partnerów seksualnych • duża liczba porodów, zwłaszcza odbytych w młodym wieku • złe warunki socjoekonomiczne, niski poziom higieny ogólnej i seksualnej

Czynniki ryzyka (2) • współżycie z mężczyzną często zmieniającym partnerki seksualne • infekcje przenoszone drogą płciową • palenie papierosów • stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych

Rak szyjki macicy bardzo rzadko występuje u ortodoksyjnych Żydówek i w społeczeństwach muzułmańskich, w których partnerzy są obrzezani – nie wiadomo, czy w grę wchodzi czynnik rasowy czy wysoka higiena osobista mężczyzn

dietylstilboestrol Stosowany u ciężarnych może powodować u płodów płci żeńskiej zaburzenia rozwoju nabłonka narządów płciowych i wywoływać u młodych kobiet – córek tych matek raka gruczołowego jasnokomórkowego pochwy i szyjki macicy

Zmiany przednowotworowe szyjki macicy (1) • obejmują zmiany, na podłożu których rak rozwija się częściej niż w tkankach niezmienionych • obecnie za rzeczywisty stan przedrakowy uważa się dysplazję

Zmiany przednowotworowe szyjki macicy: • wyróżniamy dysplazję małego, średniego i dużego stopnia – w zależności od grubości pokładu komórek dysplastycznych i stopnia nasilenia zmian w nabłonku

Dysplazją małego stopnia stan, w którym dojrzewanie komórek nabłonka obejmuje dwie trzecie jego grubości od strony powierzchni, zaś komórki wchodzące w skład dolnej jednej trzeciej warstwy nabłonka nie wykazują prawidłowego różnicowania

Dysplazja średniego stopnia • cechy dojrzewania i różnicowania komórkowego nie są stwierdzane w dolnych dwóch trzecich grubości nabłonka Dysplazja dużego stopnia • cechy dojrzewania można stwierdzić tylko w części powierzchownej nabłonka a komórki dysplastyczne zajmują prawie całą grubość nabłonka

Zmianę, w której nabłonek w całej swej grubości zawiera komórki niezróżnicowane określa się jako raka przedinwazyjnego (carcinoma in situ – CIS)

CIN Dysplazja i rak przedinwazyjny są stanami nowotworzenia w obrębie szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN)

Stopnie CIN • CIN I odpowiada dysplazji małego stopnia • CIN II odpowiada dysplazji średniego stopnia • CIN III obejmuje dysplazje dużego stopnia i raka przedinwazyjnego

Współczesny podział taksonomiczny zmian w obrębie szyjki macicy • wewnątrznabłonkowe zmiany niskiego stopnia (L–SIL – low grade squamous intraepithelial lesions) • wewnątrznabłonkowe zmiany wysokiego stopnia (H–SIL – high grade squamous intraepithelial lesions)

L–SIL • dysplazja małego stopnia • CIN I • koilocytoza • kłykciny płaskie L–SIL związane z HPV typów wysokoonkogennych są zawsze monoklonalne, z typami niskoonkogennymipoliklonalne

H–SIL • dysplazję średniego i dużego stopnia • CIN II i CIN III • CIS Zmiany nabłonkowe są efektem monoklonalnej proliferacji komórek typu podstawnego W przeciwieństwie do L – SIL komórki tworzące H – SIL są aneuploidalne

Kliniczne stany przedrakowe • rogowacenie przerostowe (leukoplakia) • brodawczak płaskonabłonkowy, kłykciny kończyste • polipy szyjki macicy

Profilaktyka raka szyjki macicy • • prawidłowo przeprowadzony wywiad badanie ginekologiczne pobranie rozmazu cytoonkologicznego ewentualne badanie kolposkopowe • pobranie materiału do badania histopatologicznego

Profilaktyka raka szyjki macicy Stosowanie aktywnych przesiewowych badań populacyjnych odgrywa istotną rolę w profilaktyce raka szyjki macicy. Dochodzi do obniżenia zapadalności na raka szyjki macicy oraz do zmniejszenia umieralności z tego powodu.

Profilaktyka raka szyjki macicy W Polsce profilaktyka prowadzona jest na bardzo niskim poziomie. Częstość badań ginekologicznych połączonych z badaniem cytologicznym i ewentualna kolposkopia jest bardzo mała i obejmuje około 12% kobiet.

Seryjne badania cytologiczne • należy rozpocząć między 20 a 30 rokiem życia • powtarzać co 3 lata • zakończyć po 60 roku życia najwyższy osiągalny w tych warunkach wskaźnik protekcji w przypadku negatywnej cytologii wynosi około 90% i utrzymuje się na stałym poziomie przez kilka lat od ostatniego badania

W badaniach przesiewowych w kierunku stanów przedrakowych i wczesnych postaci raka szyjki macicy mogłyby być również wykorzystane badania molekularne DNA HPV

Nie można zastąpić badania cytologicznego poszukiwaniem DNA HPV, gdyż istnieją pacjentki HPV – ujemne z nieprawidłowym wynikiem badania cytologicznego. Wykonywanie jednocześnie badania cytologicznego i badań molekularnych HPV DNA podwyższa czułość diagnostyki; wykrywa zarówno pacjentki z dysplazją niekoniecznie HPV dodatnie oraz HPV dodatnie, ale bez dysplazji.

1. Pacjentki HPV – ujemne z negatywnym wynikiem badania cytologicznego mogłyby mieć następne badanie przesiewowe dopiero po 10 latach. 2. Pacjentki HPV – dodatnie z infekcją typami wysokoonkogennymi wirusa z negatywnym wynikiem badania cytologicznego powinny mieć kolejne badanie cytologiczne i hybrydyzacyjne za 1 rok.

3. Przy infekcji typami niskoonkogennymi wirusa i negatywnym wyniku badania cytologicznego następne badania mogłyby być przeprowadzone za 3 lata.

Inne sposoby prewencji raka szyjki macicy • ograniczenie częstości występowania infekcji HPV i eliminacja wirusa • eliminacja kokarcinogenów

Zapobieganie infekcji HPV: • uświadamianie młodym dziewczętom i kobietom, że jest to choroba przenoszona drogą płciową, mająca związek z rozwojem raka szyjki macicy – opóźnienie podjęcia życia płciowego – ograniczenie liczby partnerów • wprowadzenie szczepień profilaktycznych

Klasyfikacja zaawansowanego raka szyjki macicy wg FIGO • jest oparta na ocenie klinicznej, na którą składa się : – badanie we wziernikach (ocena sklepień) – badanie dwuręczne przez pochwę – badanie przez odbytnicę (ocena przymacicz) – badania dodatkowe: pobranie wycinków, wyłyżeczkowanie kanału szyjki i jamy macicy, zdjęcie przeglądowe płuc, cystoskopia, rektoskopia i urografia

Klasyfikacja zaawansowanego raka szyjki macicy wg FIGO • dopuszczalne są także: – kolposkopia, histeroskopia, badanie radiologiczne kośćca

Protokół FIGO nie obejmuje • • • ultrasonografii limfografii tomografii komputerowej rezonansu magnetycznego scyntygrafii laparoskopii

Niezgodność pomiędzy klinicznym stanem zaawansowania wg FIGO a stanem rzeczywistym jest spowodowana • czynnikami utrudniającymi badanie – – otyłość przewężenie pochwy przebyte operacje przebyta radioterapia • stanami chorobowymi imitującymi naciek nowotworowy – endometrioza – stan zapalny • obecnością zmian niewykrywalnych podczas oceny klinicznej – mikronacieki przymacicz

Rak przedinwazyjny szyjki macicy (carcinoma colli uteri 0°, CIS) jest zmianą zajmującą całą grubość nabłonka i nie przekraczającą błony podstawnej. Nie nacieka podścieliska i nie daje przerzutów odległych ani drogami limfatycznymi ani drogami krwionośnymi. Może dawać nawroty po mało radykalnym postępowaniu leczniczym.

Rak in situ (CIS) rozwija się w nabłonku płaskim szyjki macicy. Odróżnia się od niego raka gruczołowego wewnątrznabłonkowego (adenocarcinoma in situ – ACIS). ACIS podobnie jak CIS zlokalizowany jest najczęściej na obszarze strefy przekształceń, w okolicy ujścia zewnętrznego. 33 -77% wykrywanych stanów ACIS i CIS współistnieje ze sobą.

Rozpoznanie stopnia Ia 1 i Ia 2 (rak przedkliniczny) powinno być postawione na podstawie badania mikroskopowego usuniętej tkanki obejmującej całą zmianę. Zajęcie przestrzeni naczyniowej, żylnej czy limfatycznej nie zmienia stopnia klinicznego zaawansowania, jeżeli tylko głębokość nacieku nie przekracza 5 mm, a szerokość 7 mm.

Czas przeżycia (w miesiącach) chorej nieleczonej w zależności od stopnia zaawansowania choroby w chwili rozpoznania

Odsetek pięcioletnich przeżyć w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego

Nabłonki szyjki macicy • tarcza części pochwowej szyjki macicy pokryta jest nabłonkiem wielowarstwowym płaskim • kanał szyjki macicy wyścielony jest nabłonkiem jednowarstwowym walcowatym • lokalizacja granicy między nabłonkami zmienia się w różnych okresach życia kobiety

Nabłonek płaski wykazuje stałą skłonność do zastępowania przemieszczonego na tarczę nabłonka walcowatego

Drogi zastępowania ektopowego nabłonka walcowatego nabłonkiem płaskim: -epitelializacja -pośrednia metaplazja płaskonabłonkowa

Wtórny nabłonek płaski odróżnia się od nabłonka płaskiego pierwotnego tym, że pokrywa gruczoły szyjki macicy. W wyniku zamknięcia gruczołów wydzielina ulega retencji co prowadzi do wytworzenia się torbielek zwanych torbielkami Nabotha.

Obszar na tarczy części pochwowej, na którym aktualnie przebiega zjawisko zastępowania nabłonka walcowatego płaskim tworzy strefę przekształceń. Strefa przekształceń jest miejscem, w którym najczęściej dochodzi do powstania nabłonka dysplastycznego i raka szyjki macicy.

Nadżerka Nadżerką części pochwowej nazywamy widoczne po założeniu wziernika pochwowego okiem nieuzbrojonym, obejmujące mniejszy lub większy obszar, zaczerwienienie w okolicy ujścia zewnętrznego szyjki macicy.

Stany dające obraz nadżerki • ektopia z obecną lub nie strefą przekształceń • wrodzona (powstaje w okresie życia płodowego) • nabyta • nadżerka prawdziwa (ubytek nabłonka) 510% • stan zapalny szyjki macicy • rak szyjki macicy

Przyczyny powstawania ektopii nabytej • bodźce hormonalne (ektropionizacjaproliferacja śluzówki kanału szyjki macicy) • urazy szyjki macicy po przebytej ciąży (ektopia laceracyjna - pęknięcia ujścia zewnętrznego)

Niewielka ektopia, nie powodująca znacznego wydzielania śluzu i stanów zapalnych pochwy nie wymaga żadnego leczenia.

Przyczyny powstawania nadżerki prawdziwej • • stany zapalne uszkodzenia mechaniczne urazy chemiczne oddzielenie się nabłonka dysplastycznego lub nowotworowego

Przyczyny powstawania stanu zapalnego szyjki macicy • zakażenie wstępujące (dwoinka rzeżączki, paciorkowce, gronkowce, pałeczka okrężnicy, Gardnerella vaginalis, chlamydie) • urazy mechaniczne związane z rozszerzaniem kanału szyjki macicy jako czynnik inicjujący • poporodowe pęknięcia szyjki macicy - częsta przyczyna zakażeń przewlekłych

Cytodiagnostyka Cyytodiagnostyka - mikroskopowa ocena powierzchownych komórek nabłonków złuszczonych w trakcie regeneracji Cytodiagnostyka wskazuje tylko na podejrzenie istnienia patologii, które wymaga wyjaśnienia za pomocą badania histopatologicznego.

Klasyfikacja rozmazów cytologicznych w/g Papanicolaou grupa I - rozmaz zawiera prawidłowe komórki nabłonkowe pochodzące z powierzchownych warstw nabłonka płaskiego oraz nabłonka gruczołowego

Klasyfikacja rozmazów cytologicznych w/g Papanicolaou grupa II - komórki w rozmazie pochodzą ze wszystkich warstw nabłonka płaskiego oraz z nabłonka gruczołowego, obok komórek prawidłowych obecne są komórki zmienione zapalnie, komórki metaplastyczne, leukocyty, histiocyty, bakterie, rzęsistki pochwowe

Klasyfikacja rozmazów cytologicznych w/g Papanicolaou grupa III - rozmaz zawiera komórki prawidłowe i zmienione zapalnie pochodzące ze wszystkich warstw nabłonka płaskiego i gruczołowego oraz komórki dysplastyczne wskazujące na możliwość rozpoczęcia się odwracalnego procesu nowotworzenia w obrębie szyjki macicy

Klasyfikacja rozmazów cytologicznych w/g Papanicolaou grupa IV - obraz podobny do obserwowanego w grupie III, ale w rozmazie występują w niewielkiej ilości komórki nowotworowe i obecne są krwinki czerwone - nasuwa się podejrzenie istnienia nieodwracalnych zmian nowotworowych w obrębie nabłonka szyjki macicy ale bez inwazji podścieliska

Klasyfikacja rozmazów cytologicznych w/g Papanicolaou grupa V - w rozmazie występują liczne komórki nowotworowe, tło rozmazu stanowią liczne krwinki czerwone obraz sugeruje istnienie złośliwego procesu nowotworowego z inwazją podścieliska

Każdy nieprawidłowy wynik badania cytologicznego (grupa III, IV, V) wymaga weryfikacji przez pobranie wycinków do badania histopatologicznego. Pobranie wycinków powinno być uzupełnione diagnostycznym wyłyżeczkowaniem kanału szyjki macicy.

Rozpoznanie cytologiczne w/g Systemu Bethesda • czy rozmaz zawiera adekwatny materiał do oceny cytologicznej ? • czy obraz cytologiczny jest prawidłowy (grupa I), odpowiada łagodnym zmianom zapalnym (grupa II) czy też jest nieprawidłowy - odpowiada patologii komórek nabłonkowych ? • szczegółowy opis zmian komórkowych.

Patologia komórek nabłonkowych w/g Systemu Bethesda • atypowe komórki nabłonkowe o nieznanym znaczeniu diagnostycznym pochodzące z nabłonka płaskiego (ASCUS) i gruczołowego (AGCUS) • zmiany śródnabłonkowe niskiego stopnia • zmiany śródnabłonkowe wysokiego stopnia wraz z rakiem przedinwazyjnym • raki płaskonabłonkowe i gruczołowe

Kolposkopia Metoda badania klinicznego polegająca na oglądaniu i ocenie narządu rodnego kobiety w optymalnym powiększeniu i oświetleniu. Uzyskany obraz jest stereoskopowy.

Kryteria diagnostyczne w kolposkopii oparte są o zmiany dotyczące powierzchni nabłonkowej części pochwowej i podnabłonkowy rysunek naczyniowy. Wyniki badania kolposkopowego wskazuja wyłącznie na możliwość istnienia zmian patologicznych.

Łączne zastosowanie kolposkopii i cytodiagnostyki zwiększa trafność rozpoznań dysplazji i wczesnych postaci raka szyjki macicy do prawie 100%.

Klasyfikacja wyników badania kolposkopowego • prawidłowe obrazy kolposkopowe • oryginalny nabłonek płaski • nabłonek walcowaty • prawidłowa strefa przekształceń

Klasyfikacja wyników badania kolposkopowego • nieprawidłowe obrazy kolposkopowe • biały nabłonek (płaski lub drobnobrodawkowaty) • punkcikowanie (zwykłe i wyniosłe) • mozaika (zwykła i nieckowato-wyniosła) • leukoplakia (delikatna i bryłowata) • pola jodonegatywne • naczynia atypowe

Weryfikacji histopatologicznej wymagają bezwzględnie: • obraz wyniosłego białego nabłonka • punkcikowanie wyniosłe • mozaika nieckowato-wyniosła • leukoplakia bryłowata • obecność atypowych naczyń nawet w przypadku ujemnego rozmazu cytologicznego!

Klasyfikacja wyników badania kolposkopowego • kolposkopowe podejrzenie raka inwazyjnego • niejasne obrazy kolposkopowe • • niewidoczna strefa międzynabłonkowa znaczny stan zapalny znaczne zmiany zanikowe niewidoczna szyjka macicy

Kolposkopia jest najczulszą metodą obrazową wykrywania subklinicznej infekcji HPV, znamiennie wyższą w stosunku do cytologii

• wirusy z rodziny Papovaviridae inicjują proliferację i transformację komórek nabłonkowych, związane jest to z aktywnością ich białek pozastrukturalnych • HPV powodują hiperplazję, zmiany brodawczakowate i brodawki okolicy anogenitalnej, cewki moczowej, skóry, krtani, tchawicy, oskrzeli, jamy nosowej i zatok okołonosowych, jamy ustnej i przełyku

Klasyfikacja HPV • zidentyfikowano dotychczas około 80 typów HPV różniących się antygenowo • jedynie około 30 typów wykazuje powinowactwo do nabłonków dolnego odcinka dróg rodnych • spośród nich tylko połowa związana jest z występowaniem stanów przednowotworowych i raka szyjki macicy

Podział wirusów związanych z nowotworzeniem w obrębie szyjki macicy • o niskim potencjale onkogennym: typy 6, 11, 42, 43, 44 – zmiany łagodne o charakterze kłykcin, ale i zmiany śródnabłonkowe niskiego stopnia • o wysokim potencjale onkogennym: typy 16, 18, 31, 45 – zmiany śródnabłonkowe wysokiego stopnia i rak inwazyjny szyjki macicy – typy obecne w ponad 80% przypadków raka inwazyjnego szyjki macicy

Rak szyjki macicy jest pierwszym nowotworem, w którym wykazano, że praktycznie w każdym przypadku powstanie guza indukowane jest przez wirusa. Consensus Development Conference Statement (NIH) Cervical Cancer 1996

Jednak nie wszystkie przypadki infekcji HPV, nawet wysokoonkogennymi typami wirusa prowadzą w rezultacie do rozwoju raka szyjki macicy. Wśród kobiet zakażonych HPV nie znany jest odsetek kobiet, u których rozwiną się zmiany śródnabłonkowe niskiego stopnia ani u których rozwiną się zmiany śródnabłonkowe wysokiego stopnia.

Wykazano, że u 15 -28% kobiet z dodatnim DNA-HPV i prawidłowym rozmazem cytologicznym w ciągu 2 lat rozwijają się zmiany śródnabłonkowe, zaś wśród kobiet z ujemnym DNA-HPV – tylko u 1 -3%. Ryzyko progresji przy typach HPV wysokiego ryzyka jest wyższe (około 40%) niż w przypadku innych typów HPV.

• Jedna trzecia zmian śródnabłonkowych wszystkich stopni ulega regresji, około 40% pozostaje w stanie stacjonarnym, zaś jedna czwarta ulega progresji. • Wyższe stopnie zmian morfologicznych predestynowane są bardziej do progresji niż stopnie niższe - ma to m. in. związek z typem HPV powodującym ich rozwój. • Spośród zmian ulegających progresji w 10% rozwinie się rak przedinwazyjny, zaś w 1% rak inwazyjny szyjki macicy.

• Zmiany HPV-zależne bez dysplazji ulegają spontanicznie regresji w dwóch trzecich przypadków przy wystarczająco długim okresie obserwacji. • Częstość obserwowanych regresji CIN I rośnie wraz z wydłużeniem okresu obserwacji (od 3, 6 do 85, 3%), częstość progresji CIN I szacowana jest na około 10%.

Częstość obserwowanych spontanicznych regresji CIN II wynosi od 25% do 60, 8%. Progresję CIN II stwierdzano w wysokim odsetku przypadków: od 20, 6 do 57, 1%.

Ze względów etycznych współcześnie prowadzi się badań obserwujących historię naturalną przebiegu CIN III i CIS.

Do rozwoju raka szyjki macicy konieczne jest współwystępowanie oprócz czynnika inicjującego karcinogenezę, jakim jest infekcja HPV, czynników transformujących zewnątrzkomórkowych i wewnątrzkomórkowych, czyli kokarcinogenów.

• Czynniki promujące wewnątrznabłonkowe nowotworzenie w obrębie szyjki macicy, indukowane wirusem HPV to: • infekcje wirusowe (opryszczki, CMV, E-B) • substancje chemiczne, wśród nich substancje wchodzące w skład dymu tytoniowego (kotynina, nitrosometylmocznik) • hormony: glukokortykoidy, progesteron, estrogeny

Postacie infekcji HPV 1. Postać klinicznie jawna 2. Postać subkliniczna 3. Postać utajona

Bardzo dziękuję za uwagę!