PATOGENESIS HIV Team CST 1 SISTEM IMUN NORMAL

PATOGENESIS HIV Team CST 1

SISTEM IMUN NORMAL Stem cell Platelets Myeloid precursor Lymphoid precursor Monocyte Eosinophil Helper T cell Supressor T cell Cytotoxic T cell B Cell Neutrophil Mast cell Basophil Macrophage Plasma Cell 2

SISTIM KEKEBALAN NORMAL Melindungi tubuh dengan mengenali antigen pada bakteri/ virus Terdiri dari Organ dan jaringan lymphoid Darah Bone marrow Thymus Lymph node Lien Lymphatic vessels Semua komponen penting untuk produksi dan pematangan limfosit Sel T dan Sel B diproduksi oleh stem sel di sumsum tulang 3

LIMFOSIT T DAN B Diproduksi oleh stem cell di sumsum tulang B-cell matang di sumsum T-cell di “sekolahkan” di thymus B-cells mengenali antigen spesifik target dan memproduksi antibodi spesifik yg “melapisi” antigen sehingga rentan terhadap phagocytosis atau merangsang sistem complement 4

LIMFOSIT T DAN B T-cells meregulasi sistem immune sel yg mempunyai specific target antigens Tiap T-cell mempunyai surface marker seperti CD 4+, CD 8+ dan CD 3+ yg mengindikasikan fungsi yg berbeda dari tiap sel CD 4+ cells adalah ‘helper cells’ yg mengaktivasi B-cells, ‘killer T cells’ (CD 8+) dan macrophages ketika didapat antigen 5

KLASIFIKASI HIV termasuk dalam family retrovirus genus lentivirus Retrovirus mempunyai ciri Dikelilingi oleh membran lipid Mengandung 2 copy RNA Mempunyai variable genetik yg banyak Menyerang semua vertebra Mempunyai kemampuan replikasi unik 6

KLASIFIKASI HIV (LANJUTAN) Lentivirus mempunyai ciri Menyebabkan kronik infeksi Kemampuan replikasi yg persistent Menyerang CNS Long period clinical latent 7

HIV classification HIV-1 Grp M Grp O HIV-2 Grp N Clades atau subtypes (9): A, B, C, D, F, G, H, J, K Circulating recombinant forms (CRF’s) Copied from Graeme Meintjes 8

STRUKTUR HIV Envelop gp 120 gp 41 Enzym Reverse transcriptase Integrase Protease Inti P 17 (matrix) P 24 (kapsid) P 7/P 9 (nucleocapsid) 9

HIV GENOME HIV genome terdiri dari 2 strand RNA yg identik Viral genome mengkode Gag, pol&env mengkode struktur, enzym & envelop Rev&tat mengkode regulator protein Nef, vif, vpu&vpr mengkode asesoris protein 10

SIKLUS REPLIKASI HIV Ada 5 fase dalam replikasi virus HIV yaitu Binding and entry Reverse transcription Replication Budding maturation 11

12

Copied from Graeme Meintjes 13

KONSEKWENSI MUTASI/REKOMBINASI Immune Evade – thd antibodi dan Cytotoxic T cell Pembuatan vaksin – susah Resistensi 14

HIV/AIDS - Transmisi SEXUAL Ibu ke Anak • Heterosexual • Selama kehamilan • Homosexual • Persalinan • menyusui Darah • Tranfusi darah • Sharing needles • Needlestick injuries 15

TARGET SEL DAN JARINGAN Sasaran Mayor, In Vivo : Limfosit T CD 4+ Monosit/makrofag Sasaran Minor, In Vivo : Sel-sel Langerhan, prekursor monosit CD 34+, timosit triple negatif (CD 3/CD 4/CD 8), sel-sel dendrit yang beredar 16

SEL RESEPTOR UTK HIV CD 4 merupakan reseptor HIV Dikenali oleh HIV melalui gp 120 Berfungsi untuk mengikat tetapi tidak cukup untuk masuk dalm sel Membutuhkan chemokine reseptor CXCR 4 atau CCRs untuk entry 17

HIV MASUK KEDALAM TUBUH PADA AWAL INFEKSI Dlm 24 jam post exposure, virus masuk atau ditangkap oleh dendritic cells di mukosa membran/kulit Terjadi dalam 2 hari pertama infeksi 18

Infeksi menjalar ke seluruh jaringan dalam 3 hari Infeksi menyebar ke macrofag jaringan mengaktifkan CD 4 sel dalam lymph node Masuk dalam peredaran darah Masuk kedalam orgam 19

PERJALANAN ALAMIAH INFEKSI HIV DAN KOMPLIKASI UMUM 20

PERJALANAN PENYAKIT Viral transmission 2 -3 mgg Acute Retroviral syndrom 2 -3 mgg Seroconversion & Recovery 2 -4 mgg Asymptomatic chronic HIV infection 8 thn Symptomatic HIV infection / AIDS 1. 3 thn 21

DIAGNOSIS Symptoms 22

INFEKSI HIV PRIMER Pada awal paparan, sekitar 2 -4 minggu, virus replikasi luas sebelum timbul imun respon & gejala klinik Acute ilness berlangsung selama 1 -2 minggu, terjadi pada 53%-95% kasus Clinical manifestations resolve as antibodies to the virus become detectable in patient’s serum (‘seroconversion) Manifestasi klinik timbul karena reaksi antibodi thd virus dan dpt dideteksi pada serum penderita Pasien masuk dlm tahap asimptomatik yang dpt berlangsung dlm beberapa bulan tahun 23

Diagnosis primary HIV infection TEST Window period RNA PCR 11 hari DNA PCR 16 hari p 24 Ag 16 hari 3 rd generation ELISA 23 hari 24

Acute Retroviral Syndrome (‘seroconversion illness’) Symptoms Fever 96% Headache 32% Adenopathy 74% Nausea & vomiting 27% Pharyngitis 70% Hepatosplenomegaly 14% Rash 70% Myalgia 54% Diarrhoea 32% Weight loss 13% Oral (phx) candidiasis 12% Neurological symptoms 12 % 25

LABORATORY FINDING PADA 2 MGG PERTAMA Profound reduction in CD 4+ more than CD 8+ lymphocyte counts Rasio CD 4: CD 8 terbalik lymphocytosis perifer lebih didominasi CD 8 cells Mild thrombocytopenia sering terjadi C-reactive protein level & erythrocyte sedimentation rate Hemoglobin biasanya stabil serum alkaline phosphatase & transaminase 26

CD 4+ COUNT Surrogate marker utama utk progresivitas HIV d (in conjunction with CD 4+ %) ‘Normal’ range = 500 - 1100/mm 3 (lab variable) Penggunaan Indicates the need for and monitors response to ARV Indicates a risk of OI’s and need for prophylaxis Assess prognosis 27

Rata 2 kehilangan = 50 -100/mm 3/ thn tanpa pengobatan Varies between and in a given patient over time Intercurrent illnesses may transiently affect value Use caution in comparing values from different laboratories (count more variable than %) 28

Mechanisme kehilangan CD 4 Direct cytotoxic effects of HIV replication Immunologically-mediated destruction Apoptosis oleh immune activation Bone marrow CD 4 stem cell failure Thymic failure of CD 4 cell programming 29

Immunosuppression Progresive deplesi dan disfungsi CD 4 Berimpak pada semua komponen sistem immune kita Struktur Lymph Node (LN)rusak Memperburuk immuno suppresi LN’s gagal menangkan HIV → viraemia dan ↓ CD 4 Infeksi oportunistic & keganasan 30

CD 4 decline relative to Viral Load 31 MACS, 1997

KEGAGALAN SISTIM IMUN DAN SISTIM PERTAHANAN VIRUS Sistim pertahanan diri dari Virus HIV provirus “Tidur”(laten)dalam sel yg terinfeksi Virus berada diantara folikel dendrit Terjadi mutasi baik genotype maypun fenotype akibat tekanan oleh CTL&neutralizing antibodi Perubahan struktur envelop 32

Kegagalan sistem imun Inadekuat imun respon secara kwalitatif Penghapusan CTL yg telah dikloning Akumulasi CTL jauh dari tempat replikasi virus 33

RESERVOAR ANATOMI DARI HIV Menyebabkan ARV tidak dapat masuk dalam jumlah yg cukup Merupakan tantangan dalam eradikasi 34

SEL RESERVOAR DARI HIV Hal ini melindungi HIV terhadap ARV walaupun konsentrasi ARV dalam darah cukup 35

POLA PROGRESI PENYAKIT Typical Progressors 7 -10 tahun Rapid Progressors <3 tahun % 90 Infeksi HIV % 5> >10% Long-term Non-progressors >10 -15 th Normal, CD 4 stabil 36 HIV-NAT

Pola Progresi Penyakit HIV pada anak-anak 70 -80% Typical Progressor 20 -30% Infeksi HIV perinatal Rapid Progressor >5% Long-term Non-progressor Peripartum 6 tahun In utero >2 tahun 10 -15 < tahun 37

Faktor 2 yg mempengaruhi Viral Load dan Riwayat Alami Faktor 2 Respons Pejamu Faktor 2 Virus HIV Respons Imun Humoral CTL, CD 8 cells(CAFs) -Kemokin: RANTES, MIP-1 Mutasi CCR-5, CCR 2, SDF-1 Tropism sel SI/NSI Slow/Rapid Grower Resistensi Obat aktivasi Imun + RNA-HIV>10 5 Progressor CEPAT <3 Thn + - Viral Load HIV - Terapi Antiretroviral RNA-HIV 500 -105 RNA-HIV <500 Progressor SEDANG Non-Progressor Jangka Panjang 3 -10 Thn >10 Thn 38 HIV-NAT

PERAN AKTIVASI IMUNITAS Infeksi Virus PMS HSV, HHV-6 CMV, HBV Adenovirus HTLV-1 Dengue HF Infeksi Bakteri TB Sepsis Sifilis Penyakit Tropis Malaria Vaksinasi Tetanus Influenza Infeksi Jamur Cryptococcosis 39 HIV-NAT

DINAMIKA VIRUS DARI INFEKSI HIV Finzi D, Siliciano R. Cells 1998 Virion Bebas Limfoblas-T CD 4+ yg terinfeksi, dan yg produktif Sel 2 T Resting CD 4+ dgn DNA HIV-1 tdk terintegrasi Virion pada FDC Makrofag yg terinfeksi 0 30 60 90 Paruh-waktu (hari) Sel 2 T Resting CD 4+ dgn DNA HIV-1 terintegrasi: 43 bln 120 ? 40 HIV-NAT

PROGNOSIS 41

42

TUJUAN HAART 43

VARIASI VIRUS HIV mempunyai variable genetik yg tinggi, yg disebabkan oleh Error pada reverse transcriptase Recombinasi Efek yg ditimbulkan: Menyebabkan tingginya mutan rate (1 mutasi/genome/siklus replikasi) Virus dpt menghindar ARV Lari dari imun respon Merubah phenotype selama fase infeksi 44

DIAGNOSIS PADA DEWASA Sebaiknya berdasarkan hasil lab dan klinik Tidak semua tempat memiliki sarana lab Diagnosis berdasarkan gejala dapat mengikuti pedoman WHO 45

DIAGNOSIS BERDASAR LAB CD 4 Kategori Klinis Total % A (Asimtomatik) B (Simtomatik) C (AIDS) >500 > 29 A 1 B 1 C 1 200 -499 14 - 28 A 2 B 2 C 2 < 200 < 14 A 3 B 3 C 3 46

KRITERIA WHO Stadium Klinis I Asimtomatis o Limfadenopati Meluas Persistent o Skala Aktivitas I: asimtomatis, aktivitas normal o Stadium Klinis II Berat badan menurun <10% dari BB semula • Kelainan kulit dan mukosa ringan seperti dermatitis seboroik, infeksi jamur kuku, ulkus oral yang rekuren, Cheilitis angularis • Herpes zoster dalam 5 tahun terakir • I nfeksi saluran napas bagian atas seperti sinusitis bakterial • Skala Aktivitas 2: simtomatis, aktivitas normal • 47

Stadium Klinis III • Berat badan menurun >10% dari BB semula • Diare kronis yang tidak diketahui penyebabnya berlangsung > 1 bulan • Demam tanpa sebab yang jelas yang (intermiten atau konstan) > 1 bulan • Kandidiasis Oral (thrush) • Hairy leukoplakia oral • TB paru, dalam 1 tahun terakir • Infeksi bakteri berat (pnemonia, pyomiositis) • Skala Aktivitas 3: selama 1 bulan terakir tinggal di tempat tidur <50% 48

Clinical Stage 4 • HIV wasting syndrome (BB turun 10% ditambah diare kronik > 1 bln atau demam >1 bln yg tidak disebabkan penyakit lain) • Pneumocystis carinii pneumonia • Toxoplasmosis pada otak • Cryptosporidosis dgn diare >1 month • Cryptococcosis, extrapulmonary • Cytomegalovirus (CMV) pada organ selain liver, spleen, lymph nodes • Herpes simplex virus (HSV) mucocutaneous >1 month, • Progressive multifocal leukonenphalopathy (PML) • Mikosis dissemina (. histoplasmosis, coccidioidmycosis) 49

• Candidiasis esophagus, trachea, bronchi atau lungs • Atypical mycobacteriosis dissemina • Non-typhoid Salmonella septicemia • Extrapulmonary tuberculosis • Lymphoma • Kaposi’s Sarcoma (KS) • HIV encephalopathy (Gangguan kognitif dan atau disfungsi motorik yg mengganggu aktivitas hidup sehari dan bertambah buruk dalam beberapa minggu/bulan yg tidak disertai penyakit lain selain • and/or Performance scale 4: bed-ridden, >50% or the day during the last month. 50

DIAGNOSIS HIV PADA ANAK Kategori N : tidak ada gejala Tidak mempunyai gejala dan tanda sebagai akibat infeksi HIV Atau hanya mempunyai satu keadaan yg terdapat pada kategori A Kategori A : gejala ringan Anak dengan 2 atau lebih kriteria tetapi tidak tertera dalam kategori B & C Limfadenopati (>0, 5 Cm) atau lebih pada 2 lokasi Hepatomegali Splenomegali Dermatitis Parotitis Infeksi pernafasan bag atas menetap atau berulang, sinusitis, otitis media 51

Kategori B : Gejala sedang Anak dengan gejala selain yg tertera pada kategori A atau C, yg menunjukkan infeksi HIV Anemia, netropenia, trombositopenia menetap > 30 hari Meningitis bacterial, pneumonia atau sepsis (episode tunggal) Kandidiasis orofaringeal yg menetap (> 2 bln) pada anak > 6 bln Kardiomiopati Infeksi sitomegalovirus pada usia < 1 bln Diare kronik atau berulang Hepatitis Stomatitis herpes simplex berulang (> 2 episode dlm 1 tahun) Bronkitis, pneumositis atau esofagitis HSV yg timbul sebelum 1 bln Herpes simplex 2 kali atau menyerang lebih dari 1 dermatom Leiomiosarkoma Pneumonia interstitial limfoid atau pulmonary hyperplasia komplex Nefropati Nokardiosis Demam > 1 bulan Toxoplasma yg muncul sebelum 1 bln Varisela berat 52

Kategori C : gejala berat Anak dengan gejala seperti pada definisi kasus HIV, kecuali pneumonia interstitial limfoid 53

KATEGORI IMMUNOLOGI BERDASARKAN UMUR, CD 4 DAN PERSENTASI Kategori Imun Kategori 1: Tidak ada supresi Kategori 2; Supresi sedang Kategori 3 : Supresi Berat < 12 bln 1 - 5 thn 6 - 12 thn No/mm 3 % No/mm 3 >1500 > 25 > 1000 > 25 > 500 > 25 750 - 1499 15 - 24 500 - 999 15 - 24 200 - 499 15 - 24 < 750 < 15 < 500 < 15 < 200 < 15 54

KORELASI JUMLAH CD 4 & OI CD 4+ count per mm 3 >500 Infectious Complications Acute retroviral syndrome Candidal vaginitis Noninfectious Complications Persistent generalized lymphadenopathy (PGL) Guillain-Barré syndrome Myopathy Aseptic meningitis 55

CD 4+ count per mm 3 Infectious Complications Noninfectious Complications Pneumococcal and other bacterial pneumonia Cervical intraepithelial neoplasia Pulmonary tuberculosis Cervical cancer Herpes zoster B-cell lymphoma Oropharyngeal candidiasis Anemia 200 -500 Cryptosporidiosis, selflimited Kaposi’s sarcoma OHL (Oral hairy leukoplakia) Mononeuritis multiplex ITP (Idiopathic thrombocytopoenic purpura) Hodgkin’s lymphoma Lymphocytic interstitial pneumonitis 56

CD 4+ count Infectious per mm 3 Complications <200 Noninfectious Complications PCP (Pneumocystis juroveci pneumonia) Wasting Disseminated histoplasmosis and penicillosis HIV-associated dementia Miliary / extrapulmonary TB PML (Progressive multifocal leukoencephalopathy) Peripheral neuropathy Cardiomyopathy Vacuolar myelopathy Progressive polyradiculopathy Non-Hodgkin’s lymphoma 57

CD 4+ count per mm 3 Infectious Complications Noninfectious Complications Disseminated herpes simplex <100 Toxoplasmosis Cryptococcosis HIV enteropathy Microsporidiosis Candidal oesophagitis Disseminated CMV (Cytomegalovirus) <50 Disseminated MAC (Mycobacterium avium complex) CNS lymphoma (PCNSLEBV) 58

TERIMAKASIH 59