PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA No es sabio

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA “No es sabio el que sabe muchas cosas, sino, el sabe cosas útiles” Esquilo

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA I. ONTOGENIA Y FILOGENIA DEL SISTEMA INMUNITARIO A. Evolución

DOMINIO J D C Superfamilia de Inmunoglobulinas Integrinas Selectinas Caderinas Modificado de Scientific American 1996; 275: 1

MOLECULAS DE ADHESION Célula Receptor ligado Citoquinas Interacción Tejido Organo Ligando Cel Receptor Cel 1. Interacción celular Organos linfoides Organos no linfoides Matrix extracelular Adherencia Quimio-atractantes Migración celular Funciones 1. Adherencia celular 2. Señales estimulatorias en las celulas T. 3. Estimulación mecanismos efectores T° C. C. T. C. C. D. A.

COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD Timo Bazo Ig - ? + + + + +? - - ? + + + + + + + +? + + + + + + + +? GB + + + + + + + + -? + + To. R Case I II Alta 2 M rbo Timo Bazo Ig To. R Case I II Alta 2 M rbo

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA I. B. ORIGEN EUROPEO - ASIATICO - AMERICANO DE LA A. R.

DRB-0404 ALLELE AND RHEUMATHOID ARTHRITIS IN THE GUAMBIANO AMERIDIAN TRIBE OF COLOMBIA JJ YUNIS (1, 2), m SALAZAR (1), R. DEULOFEUT (2), A IGLESIAS (4), J NATES (5), EYUNIS (3) AND EJ YUNIS (1, 2), 1 División of immunogenetics, Dane-Faber Cancer Institute, Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston Ma, USA, 2 the Center for Blood Research, Boston, MA, USA, 3 Seccion de Genetica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Santafé de Bogotá, Colombia, 5 Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. This is the first decription of high frequency for DRB 1*0404 allele (a Caucasin allele) in ameridians. Our finding sugguest that DRB 1*0404 in Guanvianos represent Caucasian admiture may be involved in susceptibility to develop RA.

¿QUÉ ES LA ARTRITIS REUMATOIDE? • Enfermedad autoinmune • Inflamatoria crónica • Sistémica • Compleja • Etiología desconocida • No tiene cura

IMPORTANCIA • Alto costo • Alta morbilidad • Alta mortalidad • Frecuente en nuestra población

ARTRITIS REUMATOIDE Enfermedad autoinmune • Infiltrado inflamatorio crónico de las articulaciones sinoviales: LT activados, macrófagos, células plasmáticas • Producción de autoanticuerpos • Hiperplasia de la membrana sinovial, destrucción osteocartilaginosa, neovascularización • Ausencia de una causa evidente

ARTRITIS REUMATOIDE • Poliartritis simétrica, especialmente de muñecas y articulaciones MTCF e IFP • Rigidez matutina • Nódulos reumatoides • Factor reumatoide positivo • Evidencia Rx de erosión ósea • Enfermedad frecuente – Prevalencia 1% – Incidencia 30 / 100000 • Afecta mujeres en la 5ª década de la vida • Incapacitante

ARTRITIS REUMATOIDE Enfermedad compleja Factores genéticos Eventos Tiempo Factores evolutivos e históricos Factores ambientales estocásticos Presentación clínica Severidad Respuesta al tratamiento Seldin MF et al. Arthritis Rheum 1999; 42: 1071 -9

AGRUPAMIENTO FAMILIAR • • 1950´s familias extendidas con múltiples casos ¿genético ambiental? 1960´s Concordancia en gemelos 30% MZ – 5% DZ: ambiental y genético John Lawrence & Jonas Kellgren • 1990´s ¿Factores genéticos determinan la heterogeneidad clínica? Alan Silman & William Ollier – Autoanticuerpos, edad de inicio, patrón de compromiso articular y presencia de nódulos • Nationwide Twin Study of AR – Reevalúan tasas de concordancia 15. 4% MZ vs, 3. 6% ( Finlandia) Worthington J. Rheumatology (Oxford) 2005; 44 Suppl 4: iv 5 – iv 8

HEREDABILIDAD 60% Variabilidad estimaciones de prevalencia • Hasta que punto la variabilidad en el riesgo a desarrollar la enfermedad en una población puede ser explicada por la variación genética (componentes de varianza) • Independiente de la prevalencia de la enfermedad • Necesario para el cálculo de tamaños de muestra Mac. Gregor AJ et al. Arthritis Rheum 2000; 43: 30 - 7

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA 3. Inmunogenética

Artritis Reumatoide Iain B. Mc. Innes, Ph. D. , George Schett, MD. The New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, No. 23, pag. 2005 -2019

Artritis Reumatoide Organización y localización del complejo HLA

Artritis Reumatoide HLA Mark Peakman, Diego Vergani. Inmunología Básica y Clínica. 2 da Edición. ELSEVIER. 2011

Artritis Reumatoide Role of identified genes associated with arthritis in T-cell activation Rikard Holmdahl. Nature Clinical Practice Rheumatology (2007) 3, 104 -111

ARTRITIS REUMATOIDEA Patogénesis Huésped: Inmunogenética 1. P. Stastny - DRw 4 ------ N. Engl. J. Med 1978; 298: 869 -871 2. Variantes alélicos del HLA-DRB 1 (QRRAA, QKRAA, RRRAA) Q: Glutamina, R: Arginina, A: Alanina, K: Lisina 3 era Región 1 AA 70 - 74 Hipervariable 3. Los genes DRB 1* 0401, *0404, *0405 y *0408 Caucásicos Japoneses Guambianos (Colombia) DRB 1*0101, *1001 (Israel, India, Eapaña y Grecia) DRB 1*1402 (Yakimas) DRB 1*0901 - Chile 4. Goronzy, Weyand, Nepom y Deighton a. Doble dosis de alelos (Homozigóticos) b. Alta concordancia entre hermanos c. Agresividad - FR (+) 5. Hajeer y col - 3 haplotipos extendidos con los alelos del TNF a. DRB 1*0401; TNFd 4. TNFa 6, TNFb 5, B 44, Cw 5 A 2 b. DRB 1*0301; TNFd 2. TNFa 2, TNFb 3, B 8, Cw 7 A 1 c. TNFd 5, TNFc 2, TNFa 2, TNFb 1, B 62, Cw 3

Artritis Reumatoide Llaves moleculares y mediadores de señalización implicados en la patogénia de la artritis Iain B. Mc. Innes, Ph. D. , George Schett, MD. The New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, No. 23, pag. 2005 -2019

Artritis Reumatoide Llaves moleculares y mediadores de señalización implicados en la patogénia Iain B. Mc. Innes, Ph. D. , George Schett, MD. The New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, No. 23, pag. 2005 -2019

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA 4. Fase de iniciación

EVOLUCIÓN DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA G E N E T I C A FACTORES PRONÓSTICOS Asintomática FR, PCR, Anti-CCP Ig. G Ambiente AR TEMPRANA AR progresiva destructiva Auto limitada AR progresiva

Artritis Reumatoide Factores involucrados en el desarrollo de la Artritis Iain B. Mc. Innes, Ph. D. , George Schett, MD. The New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, No. 23, pag. 2005 -2019

Terapia Biológica PATOGENESIS DE LA AR Presentación de antígeno C. P. A. T TCD 4* activada Mecanismos efectores: citoquinas, factores de crecimiento, anticuerpos, células inmunes y no inmunes Inflamación articular Destrucción articular Panayi GS, in Rheumatoid Arthritis 1994. Pp 75 -99 Kingsley G et al, immunol today 12; 177 -179. 1991 Copyrigth Prof Gabriel Panayi

AVANCES EN LA PATOGENESIS Y TRATAMIENTO EN LA AR Productos microbianos Cp. G, PG Contacto celular Autoreactividad Mediadores solubles: complejos inmunes, IL-18, IL-15, IL-6, IL-5 etc. T LFA-1, ICAM 1 CD 69 CD 40/CD 154 Promotores de la señalización de TNF Fc R III A Transcripción del gene TNF m. RNA Liberación del TNF Patología Liberación TNF- , IL-1, IL-1 RA Membrana celular

IL-1 (ng/m. L) TNF- (ng/m. L) PHA - + - + - + Upper chamber T-cell - T-cell+macrophage Lower chamber - Macrophage - Role of cell-cell contact in the production of IL-1 and TNF- by macrophages. T cells and macrophages were cultured alone or together in a 2 chamber system, in which the upper and lower chambers were separated by a membrane. From Dayer and Buger. 1995. With permission

Experimental arthritis in TNF or IL-1 -/- mice Animal model Inflammation* Destruction* TNF IL-1 Antigen-induced ++ + +++ Collagen-induced ++ + +++ Immune complex + +++ - +++ Strep. Cell wall ++ + - +++

PATOGENESIS DE LA ARTRTITIS REUMATOIDEA Amplificación de las Citoquinas (Paracrinas - Autocrinas) Hueso Osteoblastos Osteoclastos Cartílago Membrana sinovial Neutrófilos TNF- Capsula Membrana sinovial (extension anormal) Espacio sinovial Invasión céluas T, neutrófilos y macrófagos Panus Osteoblastos Osteoclastos Hueso IL-1

Rheumatoid factor and Other autoantibodies Interleukin-4 Interleukin-10 Interleukin-4 Interleukin-6 Interleukin-10 Th 2 Macrophage Plasma cell Th 0 Interferon- Interleukin-12 CD 4 + T cell B cell OPGL CD 11 CD 69 CD 11 Synovium Osteoclast ARTRITIS REUMATOIDE CD 11 CD 69 Chondrocyte Fibroblast Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Patogénesis Erosion of bone and cartilage TNF- , Interleukin- 1, And interleukin-6

Papel de las citoquinas e inhibidores de las citoquinas en la AR TNF- IL-1 IFN- GM - CSF IL-8; otras Quemoquinas Pro-inflamatorias IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 TGF IL-6 IL-1 RA s. IL-1 R 1 s. TNF-RI, II IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP Anti- Inflamatorio

ARTRITIS REUMATOIDEA ETAPA I - Rdiológica (Edema de partes blandas, osteopenia yuxta-articular) Clínica: Dolor y aumento de volumen simetría Reconocimiento del antígeno artritogénico ó Ant´genos Pivote Conversión del sinovio en tejido linfoide CD 4 - B (agregados TCD 4 Infiltraci foliculares) ón BCI-2 CD 59 CD 8 tejidos FAS-L y el Bax P. reactantes interfoliculares Centros foliculares Apoptosis CD 20+ B+ CD 8 De IL-1, FNT, IL P. A. Abs -6 M Células dendríticas CD 88+ CD 23+ CD 21

Citoquinas y amplificación de la respuesta inflamatoria en AR TNF

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-ALFA • Citoquina proinflamatoria • Capacidad tumoricida, microbicida y apoptótica • Proteína de 17 k. D y 157 aa • Producida por Mo/mo, LT • Niveles de expresión regulados genéticamente • Gen polimórfico

IMPORTANCIA DEL TNF- EN ARTRITIS REUMATOIDE 1. Modelos murinos a. Ratones transgénicos con TNF- hacen AR b. Posterior a la administración de colágeno los niveles de TNF- c. La administración exógena del TNF - exacerba los síntomas en la AIC, el bloqueo con Ac. Mc reduce su severidad d. El KO del gen TNFRI es resistente a la AIC Marinova – Mutafchieva et al. Clin Exp immunol 1997; 107: 507

IMPORTANCIA DEL TNF- EN ARTRITIS REUMATOIDE 2. Estudios en humanos a. Aumento del TNF- en líquido sinovial de pacientes con AR b. Aumento del RNAm de TNF- en macrófagos sinoviales c. Aumento de células productoras de TNF- d. Bloqueo de la citoquina con anticuerpos monoclonales o receptores solubles Feidmann M, et al Ann Rev Immunol 1996; 47: 768 Ulfgren Ak, et al. Arthritis Rheum 2000; 43: 2391

Terapia Biológica Patogenesis de la AR TNF en AR T Sinoviocito Macrófago TNF Incremento de la producción de enzimas que degradan la matriz y destruyen el cartílago Incremento producción de citoquinas que amplifica el proceso inflamatorio Incremento molecular de adhesión que induce migración celular hacia las articulaciones

ARTRITIS REUMATOIDEA Patogenesis Citoquina - Interacción receptor Receptor de citoquinas Monoclonal Receptor antibody antagonista Interaccion Normal Inflammatory cytokine Cytocine receptor No señal Inflammatory cytokine Neutralization of cytoclines Activation of antiinflamatory pathways Antiinflamatory Soluble receptor Monoclonal antibody Soluble receptor No signal Suppresion of Inflamatory

I

PATOGENESIS E LA ARTRITIS REUMATOIDEA Fas Membrana plasmática TNF - IL-6 FAP-1 DAXX FADD FLIP citoplasma Caspasa-8 Pro –caspasa-5 Imbalance FASL Pro –caspasa-8 Caspasa-3 Pro –caspasa-3 NF-kb Respuesta Célula sinovial Proliferación sinovial Apoptosis

CONCLUSION Efectos del TNF

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Egr-I C-fos AP-I Vasodilatación Alteración de la morfología de las células N. O. endoteliales Activación endotelial (High endotelial venulas) Protooncogenos Oncogenes ICAM-1, ICAM-2, V-CAM 2, Expresión de moléculas de ahesión Apoptosis Fas. L Inducen síntesis de metaloproteinasas MMP 1 (colagenasas) y la MMP-3 (estromelisina) Células inflamatorias Igs y C Transformación de los fibroblastos sinoviales en una célula con un inmenso potencial invasivo sobre el cartílago y el hueso Hiperplasia sinovial (NF-KB) T. N. F. FNT P De otras citoquinas IL 6, GM - CSF La angiogénesis RANKL Clase II

SISTEMA IL-1 Señal IL-1 Ra IL-1 Tipo I Receptores IL-1 Tipo II No Señal

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Ag (Proteína Exógena Vía o Endógena - artritogenica) TN ILF 1 Deplección de M de A 1 proteoglicanos Amplificación red Erosional de citoquinas, cartílago muerte incremento de del condrocito células Inflamaci lesión del ón Síntomas, signos - colágeno ILAR IRa Inhibición específica Sinovitis, erosiones IL- Vía

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias Tomado de: Proinflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis. Dr. Charles A. Dinarello y Dr. Lyle L. Moldawer

Tomado de: Proinflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis. Dr. Charles A. Dinarello y Dr. Lyle L. Moldawer

PATOGENESIS DE LA AR IL-6 Celulas efectoras: Inflamatorias, osteoliticas, vasculogenicas derivadas de la medula osea Celulas progenitoras de la medula osea Citoquinas Sinoviales Celulas progenitoras de la medula osea VEGF GM-CSF IL-6 Transporte de citoquinas que comprometen la hematopoiesis Efecto de la IL-6: Sobre la inflamación, diferenciación de celulas plasmaticas, megacariopoiesis, producción de plaquetas, reactantes de fase aguda, inducción de VEGF

REGULACION DE LA PROTEINA REACTANTES DE FASE AGUDA POR MEDIADORES INFLAMATORIOS - ALB TRF PALB APO-A 1 RBP Hígado + IL-1 IL-6 TNF Estímulo inflamatorio Macrófago CRP ORO HPT C 3 FIB

Tomado de: Proinflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis. Dr. Charles A. Dinarello y Dr. Lyle L. Moldawer

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Th 1 CCR 5 Célula endotelial MIP-1 Contacto Mil-1 m. TNF Th 1 IL-15 T 1 Monocito Th 1 T Contacto CD 69 CD 11 DC 40 L APO-A 1 Sinoviocito MMPs Tejido sinovial IL-1 TNF Monocito MMPs, catepsinas Colágeno y rotulra del proteoglicano Sinoviocito

CORRELACION CLÍNICA - GAMAGRAFIA - LABORATORIO E HISTOPATOLOGÍA

CRP SAA Fibrinógeno Haptiglobina 1 AT IL-1 IL-6 LIF TNF Hígado Albúmina Transferrina

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Histopatología

Tomado de: Proinflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis. Dr. Charles A. Dinarello y Dr. Lyle L. Moldawer

Plasmocitos

Angiogénesis

PROLIFERACION SINOVIAL Y ANGIOGENESIS

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Fibroblasto Macrófago Célula T Célula B Unión Panuscartílago Células plasmáticas Condrocito Osteoclasto Neutrofilo Mastocito Celula dendrítica Celula endotelial Hueso Célula NK Cartílago No unión Panus - cartílago Espacio articular Cel. revestimiento

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Formas de comienzo de la AR

PREDICCIÓN DE LA ARTRITIS EROSIVA PERSISTENTE PATRONES DEL CURSO CLÍNICO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE t = 2 years Progresivo 10% Implicación articular Tiempo de diagnóstico Monociclico 20% Policiclico 70% Autolimitada Artritis reumatoide 0 1 2 3 4 5 Años del inicio de la artritis Progresiva no erosiva Progresiva erosiva

Severidad (Unidades arbitrarias) Inflamación Discapacidad Alteraciòn radiológica 0 5 10 15 20 25 30 Duración de la enfermedad (Años) Kirwan J Rheumatol 1999; Scott Rheumatol 2000

¿Por qué la evolución diferente?

ARTRITIS REUMATOIDEA Y CITOQUINAS Functional, Deficiency of Antigen-Presenting Cells in the Synovial Fluid of Rheumatoid Arthritis Antonio Iglesias, Harold Deulofeut, Devendra P. Dubey Marcela Salazar, Eduardo Egea, Edmond J. Yunis, and Patricia A. Fraser IL-1 TNF IFN TGF-A + - + - CELULAS SINOVIALES Colagenasa Sintesis de Colágeno Associations of HLA-DR 4 with Rheumatoid Factor and Radiogaphic Severity in Rheumatoid Arthritis NANCY J. OLSEN, M. D. LEIGH F. CALLAHAN, B. S. RAYE H. BROOKS, B. S. E, PAUL NANCE, M. D. JEREMY J. KAYE, MD Nashville, Tennessee PETER STASTNY, M. D. Dallas, Texas THEODORE PINCUS, M. D. Nashville, Tennessee TNF Presencia de Clase II

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Fase de perpetuación y amplificación

CLÍNICA, RADIOLOGÍA E HISTOLOGÍA

FORMACION DE NODULOS GERMINALES

Erosiones y disminución de interlinea articular

PATOGENESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Fases de cronicidad y deformación

Fibroplasto Células de revestimiento sinovial en las vellosidades sinoviales Linfocitos T o B Monocito/macrófago CD 44, CD 2, CD 6, CD 4, CD 8, B 1, B 2 Integrinas ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 Neutrófilo C. plasmáticas Vénula endometrial alta (High endothelial (High endothe-lial venula) III. Activación 7, B y M Producci{on de citoquinas Interacción con el microambiente sinovial Migración de leucocitos en vasos sinoviales en M. S. L-selectina P-selectina E-selectina CD 44 LFA-1 VLA-4 VLA-5 CD#! ICAM-1 VCAM-1 CELULAS ENDOTELIALES Y LEUCOCITOS DE ADHESION

ONCOGENESIS Y AR - Modulación celular Egr 1 jund myc - Esteroides Retrovirus ras FT Protein kinasas Rec sis Proteínas dedos de zinc Granzyme A ? AP 1 Anti FAS tax Apoptosis FAS TNF rec Bcl 2 CTL jun tos Promotores específicos AP 1 NFkb DNA Insuficiente Respuesta citotóxica Núcleo CITOPLASMA Hiperplasia sinovial Factores de crecimiento Catepsinas Colagenasas Destrucción tisular Rheum. Dis. Clin North. Am. 1995; 21: 685

PATOGÉNESIS DE LA AR Activación de funciones CPA Presentación de Ag Regulación de la activación de células T, anergia, diferenciación y expansión Regulación células dendríticas y linfoide Producción de citoquinas y respuesta a quimioquinas Producción de Abs Adaptada de: Nat Immunol 2001; 2: 764 - 64

Manifestaciones Extra-Articulares Selección tímica de células T - Defecto en la selección negativa Repertorio de células T - Incremento de células T autorreactivas Homeostasis de células T - Incremento del recambio celular Pérdida de la diversidad de células T Acumulación de clonotipos dominantes CD 4*CD 8 null (cambios en el fenotipo de las células T Piel Médula ósea Articulaciones Pulmón Pared arterial Tejido linfoide Estimulación crónica de células residentes e infiltración celular Destrucción celular

AVANCES EN LA PATOGENESIS Y TRATAMIENTO EN LA AR M-CSF PTH Precursor Del osteoclasto OPG RANKL 1. 25 (OH)2 D 3 Estrógenos TGF 1 RANKL Osteoblasto estromal Difernciación y activación Apoptosis TACE Precursor del osteoclasto RANKL TNFa OPG Cel. TCD 4 + actividad IL 1 Macrófago sinovial Diferenciación activatión Sinoviocitos parecidos al fibroblasto OPG Osteoblastos estromales Apoptosis

Tratamiento Iain B. Mc. Innes, Ph. D. , George Schett, MD. The New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, No. 23, pag. 2005 -2019