Patogenesi della miastenia gravis e delle miastenie sieronegative

Patogenesi della miastenia gravis e delle miastenie sieronegative. Dott. Domenico Marco Bonifati U. O. Neurologia, Ospedale Santa Chiara di Trento

MIASTENIA GRAVIS = Malattia autoimmune caratterizzata da deficit di forza e affaticabilità. L’astenia tende ad aumentare con l’esercizio e a migliorare con il riposo.

I muscoli colpiti possono essere: • oculari • arti pettinarsi, etc. ptosi, diplopia astenia a fare le scale, a • bulbari difficoltà nella masticazione, nella deglutizione, rinolalia • respiratori insufficienza respiratoria

MALATTIA AUTOIMMUNE = 5 CRITERI • Anticorpo è presente: 80 -90% dei pz. ha anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina • Gli anticorpi interagiscono con il recettore e sono presenti a livello della placca • Il trasferimento passivo riproduce la malattia • L’immunizzazione con l’antigene produce un modello animale di malattia • Una riduzione del titolo anticorpale migliora la sintomatologia.

Anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina Perdita del recettore dell’acetilcolina Ridotta efficienza della trasmissione neuromuscolare Astenia e fatica

MECCANISMI DI DANNO NELLA MIASTENIA GRAVIS • Blocco da parte dei Ach. RAb del sito legante l’acetilcolina • Aumentato turnover del recettore • Danno complemento mediato della placca neuromuscolare • Citotossicità anticorpo-mediata (? )

Ca++ CIC

Difetto nella trasmissione sinaptica Aumento della trascrizioni dei geni del recettore dell’acetilcolina Completo recupero dell’integrità della placca neuromuscolare se l’attacco immune è sotto controllo

• Il meccanismo immunopatogenetico prevalente in ogni paziente è in parte legato al repertorio autoanticorpale differenze di gravità clinica nei diversi pazienti. • L'estrema complessità del recettore e dei suoi potenziali siti antigenici, la possibilità di anticorpi diversi sia per il tipo di catena leggera che per il tipo di sottoclasse rendono eterogeneo il pattern autoanticorpale di ogni paziente.

Cloni di linfociti T contro il Ach. R sono stati isolati dal sangue periferico e più efficacemente dal timo di pazienti miastenici • Ogni paziente risponde contro più epitopi e vi è ampia eterogeneità tra i cloni linfocitari di diversi pazienti (repertorio immunitario)

GENETICA: • Nei pazienti miastenici studi di genetica hanno dimostrato l'associazione della MG con particolari antigeni HLA. Gli antigeni implicati sarebbero diversi in differenti popolazioni (HLA B 8, B 7, DRw 3 e DRw 2 nei soggetti caucasici, DRw 9, DRw 13, DQw 3, B 12 e A 10 nella popolazione Giapponese ). • Il grado di associazione con gli antigeni HLA è comunque variabile a seconda del sesso e dell'età d'esordio della malattia

Perché vi è una diversità di sintomi e di gravità ? Gli anticorpi variano nella loro capacità di produrre sintomi miastenici. Ogni paziente ha una popolazione eterogenea di anticorpi e di linfociti B. La concentrazione degli anticorpi in diversi pazienti non correla con la gravità clinica.

RUOLO DEL TIMO • Circa il 75% dei pazienti presenta anomalie a livello timico (85% iperplasia, 15% timoma) • Il timo contiene cellule mioidi circondate da cellule presentanti l’antigene e linfociti T • Breccia nella tolleranza del sistema immunitario (virus, stress, altro? ) in un soggetto predisposto (B 8, DRw 3) • Attacco autoimmune.

MIASTENIA SIERONEGATIVA • Circa il 10 -20% dei pazienti non presenta anticorpi antirecettore dell’acetilcolina Possibili spiegazioni: • Gli anticorpi non sono individuati dal comune test diagnostico usato o Bassa affinità per l’antigene usato nel test. • Attività esclusivamente funzionale degli anticorpi. • Presenza esclusiva di Ig. M anti Ach. R • Anticorpi diretti contro altre proteine della placca neuromuscolare (Musk).

Mu. SK-positive MG • Marcata prevalenza del sesso femminile • Prevalente coinvolgimento dei muscoli bulbari e mimici con alta frequenza di crisi respiratorie. • Il timo di solito è normale per età o atrofico e dubbio beneficio dalla timectomia. • Meno responsiva alla terapia immunosoppressiva ma la plasmaferesi produce un notevole miglioramento.

Postulati di Koch per definire una malattia autoimmune applicati alla miastenia sieropositiva e sieronegativa. Anticorpi contro il ACh. R Miglioramneto dopo plasmaferesi Difetto trasferibile al topo con il siero dei pazienti o le immunoglobuline Caratteristiche Trasferite: Difetto di trasmissione Neuromuscolare ACh. R ridotti Anticorpi attaccati al ACh. R Immunizazione con l’antigene Seropositive MG Seronegative MG Si No Si Si No No Produce malattia Modificata da Vincent et al. Lancet Neurology 2003

• Dice il saggio: • Non c’è bisogno di viaggiare verso qualche mondo illusorio per trovare i principi della vita: basta prestare attenzione ai suoi dettagli e sperimentarli. Quando si comincia a dubitare, è più probabile trovare una risposta dove comincia la domanda.

Una maggior conoscenza dei meccanismi coinvolti nell’autoimmunità dovrebbe permettere idealmente una terapia specifica in grado di eliminare la risposta autoimmune senza interferire con il sistema immunitario in toto.