PATOFYZIOLGIA ZLYHANIA SRDCA Prof MUDr J Hanek CSc

PATOFYZIOLÓGIA ZLYHANIA SRDCA Prof. MUDr. J. Hanáček, CSc.

Základné funkcie srdca • Dodať do orgánov a systémov ľudského tela také množstvo O 2 a živín, ktoré pokryje ich metabolické nároky • Prijať krv prichádzajúcu z orgánov a systémov organizmu a pretlačiť ju cez pľúcne riečisko do ľavého srdca Základné predpoklady pre plnenie týchto funkcií • Normálna štruktúra a funkcia srdca • Primeraný návrat krvi z periférie k srdcu • Normálna štruktúra a funkcia tkanív okolo srdca Základné funkcie srdca sú zabezpečované koordinovanou elektrickou a mechanickou aktivitou jednotlivých častí srdca

Regulácia výkonu srdca Množstvo krvi, ktoré srdce dokáže prečerpať za jednotku času závisí od: 1. preloadu (predpätie myofibríl) 2. inotropného stavu myokardu (kontraktilita) 3. afterloadu (dodatočné zaťaženie) 4. počtu a veľkostí kardiomyocytov, geometrie srdca, jeho tvaru a štruktúry 5. synchronizácie činnosti jednotlivých častí srdca, jeho rytmu a frekvencie

Vzťah medzi preloadom, kontraktilitou, afterloadom a výkonom srdca Minútový vývrh srdca = srdcová frekvencia (SF) x systolický vývrhový objem (SVO) Regulácia SF: - autonómny nervový systém - hormóny a humorálne látky, teplota. . . Regulácia SVO: zmeny – predpätia/predzaťaženia - kontraktility - dodatočného zaťaženia

Vplyv počtu a veľkosti kardiomyocytov na výkon srdca

Vzťah medzi dĺžkou sarkoméry a silou kontrakcie

Definícia zlyhávania srdca Zlyhávajúce srdce nedokáže pri normálnom alebo zvýšenom plniacom tlaku (venózny návrat) zabezpečiť perfúziu tkanív primeranú ich metabolickej aktivite

Terminológia • Zlyhávajúce srdce = insuficientné srdce = srdcová slabosť = znížený výkon srdca • Zlyhanie srdca = zastavenie cirkulácie zo srdcových príčin Zlyhanie srdca – nie je samostatná chorobná jednotka, je to syndróm • Zlyhávanie cirkulácie = poruchy jednotlivých častí kardiovaskulárneho systému (srdce, objem krvi, cievne riečisko) vedúce ku cirkulačnej insuficiencii

• Mestnavé zlyhávanie srdca (congestive heart failure) Ide o klinický termín vyjadrujúci dôsledky vyplývajúce zo zlyhávania srdca - stagnácie krvi pred ľavým a/alebo pravým srdcom (edémy, dýchavičnosť. . . ) • Zlyhávanie vypudzovacej funkcie srdca (forward failure) Ide o prejavy zlyhávania ejekčnej funkcie (<45%) ľavej alebo pravej komory – prejavy vznikajú v dôsledku zhoršenia prietoku krvi periférnym alebo pľúcnym riečiskom • Zlyhávanie schopnosti prijať krv (backward failure) Ide o prejavy podmienené stagnáciou krvi pred ľavou komorou (pľúcna kongescia → pľúcny edém), alebo pravou komorou (edémy d. k. , hepatomegalia, ascites. . . )

• Kompenzované zlyhávanie srdca Ide o klinický termín vyjadrujúci fakt, že funkcia srdca zlyháva, ale kompenzačné mechanizmy, ktoré sú aktivované zlyhávajúcou funkciou srdca, sú schopné zvýšiť jeho výkon, resp. upraviť využitie O 2 v tkanivách tak, že postačuje na zabezpečenie metabolických funkcií tkanív počas pokoja, bežných životných činností, ba aj pri určitom stupni záťaže (napr. pri stenóze aortálnej chlopne). Môžeme stanoviť: • úplnú kompenzáciu • čiastočnú kompenzáciu

• Dekompenzované zlyhávanie srdca Ide o klinický termín vyjadrujúci fakt, že funkcia srdca zlyháva (sú prítomné jej klinické prejavy) aj napriek plnému využitiu existujúcej kapacity kompenzačných mechanizmov • Akútne zlyhávanie srdca - vzniká v priebehu hodín až dní ( 2 až 3 týždne ) • Chronické zlyhávanie srdca - vzniká postupne počas týždňov, mesiacov až rokov !!! Na vývoji akútneho a chronického zlyhávania srdca sa podieľajú rozdielne patomechanizmy !!!

• Zlyhávanie srdca so zvýšeným minútovým objemom (MO) - napr. pri tyreotoxikóze, pri anémii, beri-beri, Pagetovej chorobe, “teplom šoku“ (septický šok) - MO srdca je vyšší než normálny, ale aj tak je nedostatočný na pokrytie potrieb zvýšeného metabolizmu v tkanivách - MO je vyšší ako normálny, ale značný podiel krvi preteká cez A-V skraty ( prietok okolo buniek) • Zlyhávanie srdca so zníženým MO - napr. pri ICHS, hypertenzii, primárnych chorobách myokardu, chlopňových chybách, chorobách perikardu

Mechanizmy zabezpečujúce adaptáciu srdca na záťaž 1. Frankov – Starlingov mechanizmus 2. ↑ koncentrácia katecholamínov v srdci 3. hypertrofia myokardu 4. aktivácia systému renín – angiotenzín – - aldosterón 5. zvýšená frekvencia srdca 6. zníženie periférneho artériového odporu

Frankov- Starlingov mechanizmus Hypertrofia myokardu

Objemovo-tlaková krivka ľavej komory srdca Zdravé srdce Zmena kontraktility myokardu

HLAVNÉ PRÍČINY VEDÚCE KU ZLYHÁVANIU ČERPACEJ FUNKCIE SRDCA A. Poškodenie myokardu 1. ischémiou, hypoxiou ( ICHS, anémia. . . ) 2. zápalom (myokarditídy) 3. viacerými patologickými procesmi (kardiomyopatie) 4. toxínmi (alkohol, bakteriálne toxíny, iné toxíny) 5. endokrinné poruchy (hyper-, hypotyreóza. . . . ) 6. poškodenie myokardu chronickým objemovým alebo tlakovým preťažením (chlopňové chyby, hypertenzia)

B. Poruchy srdcového rytmu 1. tachykardia 2. bradykardia extrémne hodnoty (aj vzhľadom na aktuálny stav srdca) C. Mechanické obmedzenie činnosti komôr 1. obmedzenie plnenia komôr (konstriktívna perikarditída, tamponáda srdca, chlopňové chyby, trombóza veľkých žíl) 2. obmedzenie vyprázdňovania komôr (akútne objemové, alebo tlakové preťaženie – ruptúra papilárneho svalu mitrálnej chlopne, akútna renálna insuficiencia, hypertenzná kríza, embólia do AP) D. Zníženie venózneho návratu 1. poruchy regulácie periférneho cievneho riečiska (kolaps, šok) 2. zníženie objemu cirkulujúcej krvi

Hypertenzná choroba a ischemická choroba srdca tvoria až 70% príčin vedúcich k zlyhávaniu srdca Ročne zomiera na svete až 7 miliónov ľudí na zlyhanie srdca

Patomechanizmy podieľajúce sa na zlyhávaní srdca A. Mechanizmy podieľajúce sa na zlyhávaní funkcie myokardu 1. Poškodenie kardiomyocytov kontraktility • defekt v produkcii a využívaní ATP • zmeny kontraktilných proteínov • poruchy vo vzťahu excitácia – kontrakcia • zníženie počtu kardiomyocytov • porušenie relaxácie svaloviny komôr a ich poddajnosti • aktivity SAS →↑ hladiny cirkulujúcich KCHA - ↓ počtu β 1 - adrenergných receptorov - ↑ frekvencia srdcovej činnosti - periférna vazokonstrikcia →↑afterloadu • porušená intracelulárna homeostáza kalcia

Kontrakcia a relaxácia myokardu normálneho a zlyhávajúceho

Schématické znázornenie poruchy homeostázy kalcia v kardiomyocyte zlyhávajúceho srdca: dysfunkcia ryanodinového receptora regulujúceho presuny kalcia medzi cytosólom a SR v diastole

Zmeny regulácie zlyhávajúceho srdca autonómnym nervovým systémom • Autonómny NS a srdce v norme • Sympatikus →↑ aktivity nomotopných a heterotopných pacemakerov (elektrická remodelácia – remodelácia funkcie iónových kanálov) ↑ rýchlosti A-V prevodu, skrátenie refraktrenej doby ↑ kontraktility • Za reguláciu kontraktility myokardu zodpovedajú β – adrenergné receptory: ↑ c. AMP →↑ vstup Ca ++ do bunky; ↑aktivity Ca 2+ pumpy v SR

• Autonómny NS v zlyhávajúcom srdci • ↓ počtu β 1 – adrenoreceptorov → citlivosti kardiomycytov na KCHA • ↑ počtu α 1 – adrenoreceptorov (15 % - 27 % ) • ↓ počtu β 1 – adrenoreceptorov (20 – 25 % a viac) Systém renín – angiotenzín – aldosterón v patogenéze zlyhávania srdca • Zlyhávanie srdca (so ↓ MO ) → aktivácia systému renín – angiotenzín – aldosterón (R-A-A) • Katecholamíny + RAA → kompenzačné mechanizmy zvyšujúce výkony srdca a arteriálny TK

Mechanizmus aktivácie systému RAA počas zlyhávania srdca A. 1. ↓MO srdca →↓ stimulácia arteriálnych baroreceptorov → → aktivity parasympatika aktivita SAS 2. ↑ hladina KCHA → stimulácia β 1 - adrenoreceptorov v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek →↑ uvoľňovanie renínu 3. angiotezinogén → angiotenzín I ↑ renín 4. angiotenzín I → angiotenzín II ↑ ACE (v pľúcach)

B. ↓ stimulácia baroreceptorov v renálnych artériách → →↑ uvoľňovanie renínu v obličkách C. Obmedzenie príjmu soli a/alebo liečba diuretikami → →↓ obsahu soli v oblasti macula densa →↑ uvoľňovanie renínu • Pacienti s miernou, alebo asymptomatickou dysfunkciou ĽK obyčajne nemajú aktivovaný systém RAA • Pacienti s pokročilou formou chronického zlyhávania srdca majú aktivovaný systém RAA

Významnú úlohu vo vývoji chronického zlyhávania srdca zohráva angiotenzín II, pretože: - má priamy vazokonstrikčný vplyv na rezistenčné cievy - retinuje Na - ↑ uvoľňuje AVP zo zadného laloku hypofýzy - facilituje uvoľňovanie NA zo zakončení sympatika - ↑ citlivosť cievnej steny na noradrenalín - má mitogénny účinok na kardiomyocyty a iné bunky srdca a ciev - spôsobuje konstrikciu vas efferens - kontrahuje mesangiálne bunky →↓ filtračnej plochy - v mozgu : spôsobuje pocit smädu, resp. evokuje vyhľadávanie vody jedincom

Porucha rovnováhy neurohumorálnych mechanizmov pri chronickom zlyhávaní srdca Nitric oxide Bradykinin Aldosteron Endothelin Pro-proliferative effects Anti-proliferative effects

Biologické vplyvy angiotenzínu

Index event – primárna príčina poškodenia srdca Secondary damage – remodelácia myokardu Adrenergný, RAA, cytokínový system - podieľajú sa na remodelácii myokardu

Úloha AVP a ANP v patogenéze zlyhávania srdca • Arginín–vazopresín peptid ( AVP=ADH)= aj vazokonstriktor V norme: Distenzia predsiení →↑ stimulácia aferentných parasympatických nervových zakončení →↓ vylučovanie ADH →↑ exkrécia vody→ ↓ objemu plazmy → normalizácia TK v predsieňach • ↑ cirkulujúceho AVP u pacientov so zlyhávajúcim srdcom Mechanizmus: stimulacia produkcie AVP angiotenzínom II • Atriálny natriuretický peptid ( ANP ) = ↑ produkcie moču Norma : ↑ tlaku v predsieni →↑ tvorba ANP → vazodilatácia → ↑ vylučovanie vody a soli Zlyhávajúce srdce : ↓ odpoveď atriálnych stretch receptorov na distenziu →↓ tvorby ANP

Úloha vazopresínu pri zlyhávaní srdca ! Tento mechanizmus je aktivovaný aj pri akútnom zlyhávaní srdca ! (↑ tvorba moču aj pri ↓systémovom TK ) ! srdca ! (↑ tvorba moču aj pri ↓systémovom TK ) Chronické zlyhávanie srdca : ↓ citlivosti atriálnych parasympatických zakončení → tvorba ADH nie je utlmená →↑ hladiny ADH → zadržiavanie vody v organizme

Úloha proinflamačných cytokínov v patogenéze zlyhávania srdca • ↑ aktivita KCHA a angiotenzín II → poškodenie tkanív → aktivácia mononukleárov → expresie proinflamačných cytokínov ( TNFα, IL-1, IL-6 ) Účinky TNF Účinky • ↑ hladina TNF defekt G proteínu membrány porušenie prenosu signálu cez - adrenergné receptory do bunky porušená homeostáza kalcia v bunkách abnormality systolickej aj diastolickej funkcie srdca • ↑ hladina TNF remodelácia ĽK (dilatácia spôsobená posunom svalových elementov voči sebe + tvorba fibrotického tkaniva)

Úloha endotelínu pri vzniku insuficiencie srdca koncentrácie endotelínu v plazme pacientov so zlyhávajúcim srdcom na začiatku insuficiencie srdca pôsobí endotelín protektívne podobne, ako aktivácia systému R-A-A dlhodobá aktivácia endotelínu rastový efekt endotelínu remodelácia myokardu a steny ciev zhoršovanie funkcie myokardu

Prejavy včasnej fázy systolického zlyhávania komôr srdca porucha normálneho postupu včasných systolických procesov v komorách – predčasné skrátenie krátkej osi srdca – oneskorenie skrátenia dlhej osi srdca – zmena tvaru srdca z elipsovitého na globulárny až guľovitý objemu komôr a mechanické znevýhodnenie činnosti

PATOFYZIOLÓGIA DIASTOLICKÉHO ZLYHANIA SRDCA Zlyhanie srdca (kongestívne zlyhanie srdca): • prejavy kongescie: kongescie - edém pľúc alebo periférie - rozšírené krčné vény - dýchavica a ortopnoe ukazovatele plniaceho tlaku v komorách Zvýšenie plniaceho tlaku v komorách je podmienené: a) primárnym zlyhaním systolickej funkcie srdca b) primárnym zlyhaním diastolickej funkcie srdca Definícia diastolického zlyhania srdca Zvýšenie rezistencie proti plneniu srdcových komôr náplne komôr MO srdca náplne komôr

Príčiny diastolického zlyhávania srdca 1. štrukturálne abnormality →↑rezistencia proti plneniu komôr a) extramyokardinálne – napr. konstriktívna perikarditída b) intramyokardiálne – napr. fibróza myokardu, amyloidóza pokročilá hypertrofia komory, dôsledky ischémie. . . 2. funkčné abnormality • porušená systolická relaxácia - napr. pokročilá hypertrofia komory, ischémia komorovej svaloviny

3. kongestívne zlyhávanie pravého srdca →↑ náplň koronárnych vén →↑ objemu krvi v myokarde → ↓ distenzibility ľavej komory počas diastoly Výskyt diastolického zlyhania srdca • Diastolická dysfunkcia existuje u väčšiny pacientov so zlyhávajúcim srdcom • Asi 40% pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca má normálnu systolickú funkciu, má teda primárne diastolickú dysfunkciu (Brutsaert et al. , 1993)

Ktorá časť srdcového cyklu je diastola ? Upravené znenie definície diastolického zlyhania srdca: Ide o zlyhanie funkcie srdca podmienené zvýšenou rezistenciou proti plneniu komôr srdca, čo vedie ku vzniku kongescie na základe posunu terminálnej časti krivky diastolický tlak - diastolický objem komory k vysokým hodnotám Dôsledky zmeny krivky tlak - objem: akútna zmena prejavy kongescie pri záťaži (intolerancia záťaže), prejavy kongescie počas pokoja chronická zmena remodelácia komory

Mechanizmy podieľajúce sa na poruche relaxácie myokardu 1. tachykardia 2. abnormality v relaxácii svaloviny komory 3. zníženie poddajnosti komory Ad 2. Abnormality v relaxácii komory a) oneskorená relaxácia z dôvodu predĺženej kontrakcie = fyziologický dej (kompenzácia) b) porušená relaxácia myokardu = patologický dej • spomalená relaxácia • znížený rozsah relaxácie

Mechanizmy podmieňujúce poruchu relaxácie svaloviny komory • Porušená relaxácia je prítomná hlavne : - v ischemickom myokarde - v hypertrofovanom myokarde - v zlyhávajúcom myokarde • Celulárne mechanizmy porušenej relaxácie svaloviny a) porucha homeostázy Ca 2+ v bunke - porucha sarkoplazmatickej Ca 2+ pumpy spomalenie vychytávania Ca 2+ z cytosolu spomalenie poklesu Ca 2+ v oblasti kontraktilných proteínov b) znížená tvorba c. AMP

Norma: c. AMP stimuácia Ca 2+ pumpy v sarkoplazmatickom retikule stimulácia diastolickej relaxácie Diastolické zlyhávanie: - produkcia c. AMP: - dôsledok ↓ β – adrenergná stimulácia, pretože je ↓ počtu β – adrenergných receptorov - abnormálna expresia G proteínov : ↑ Gi proteinu prenosu informácií z β -receptoru na adenylátcyklázu Ad. 1 b Štrukturálne abnormality zníženie poddajnosti komory (pasívna, restriktívne kardiomyopatie) - fibróza, jazvy, amyloidóza, sarkoidóza, hemochromatóza, endomyokardiálna fibróza, radiačné poškodenie. . . - pokročilá hypertrofia myokardu

Patologické procesy a choroby vedúce k diastolickému zlyhaniu srdca Proces, choroba Mechanizmus diastolickej dysfunkcie • Mitrálna, trikuspidárna stenóza ↑ odporu proti vyprázdňovaniu predsiení • Konstriktívna perikarditída ↑ rezistencie proti plneniu komôr so znížením diastolickej kapacity komôr • Restriktívne kardiomyopátie, (amyloidóza, hemochromatóza, difúzna fibróza ). . . ↑ rezistencia proti plneniu komôr

Proces, choroba Mechanizmus diastolickej disfunkcie • Obliterujúca kardiomyopatia ↑ rezistencia proti plneniu komôr (endokardiálna fibroelastóza) • Ischemická choroba srdca • Choroby srdca s hypertrofiou, hypertrofická kardiomyopatia, chronická hypertenzia, aortálna stenóza - porušená relaxácia myokardu - porucha homeostázy Ca 2+ v bunkách - ↑ rezistencia proti plneniu komôr (hrubé steny, porušená kolagénová matrix) - aktivácia R-A-A systému

Proces, choroba Mechanizmus diastolickej dysfunkcie • Objemové preťaženie srdca (aortálna alebo mitrálna regurgitácia, a-v fistula ) • Dilatačná kardiomyopatia - ↑ diastolického objemu vzhľadom na kapacitu komory, hypertrofia myokardu, fibróza - porušená relaxácia myokardu - porucha homeostázy Ca 2+ v bunkách - fibróza alebo jazvy v myokarde

Prejavy zlyhávania srdca Cheyne-stokesovo dýchanie (Ch-S) – je to druh poruchy dýchania charkterizovaný opakovanými apnoickými pauzami počas spánku striedajúcimi sa s epizódami dýchania s meniacim sa dychovým objemom kreščendo-dekreščendového typu – vyskytuje sa počas 1. a 2. fázy non-REM spánku u pacientov so zlyhávajúcim srdcom, teda v čase, keď dýchanie sa uskutočňuje pod chemicko metabolickou kontrolou – približne 50% pacientov so symptomatickým stupňom zlyhávania srdca má spánkové apnoické pauzy, hlavne typu Ch-S – pacienti s Ch-S dýchaním majú obyčajne aj ďalšie prejavy zlyhávania srdca – ortopnoe, paroxyzmálne nočné dyspnoe, výraznú dennú spavosť – excesívna nadváha a chrápanie môžu u týchto pacientov absentovať – Ch-S dýchanie sa vyskytuje cca u 1% dospelej populácie a zdvojnásobuje sa v každej dekáde po 60 -ke