PATOFYZIOLGIA DIABETES MELLITUS Renata Pov Histria diabetes mellitus
PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS Renata Péčová
História diabetes mellitus (DM) Prehistorické obdobie - nie je známe, kedy cukrovka ako ochorenie prvýkrát postihla človeka, ale nie je vylúčené, že to bolo v prehistorickom období, v dobe, keď sa človek dokázal usadiť na jednom mieste a zabezpečiť si dlhodobo dostatočný príjem energie - prvýkrát k takýmto podmienkam došlo na južnej Morave a priľahlom území JZ Slovenska pred 20 tisíc rokmi v období paleolitu - realistická soška věstonickej Venuše – celková obezita, vzácnosť – symbol blahobytu a plodnosti
Starovek a stredovek 1550 p. n. l. – Ebersov papyrus - prvý opis cukrovky ako ochorenia, pri ktorom chorý trpí veľkým smädom a stále močí, pričom sa jeho „telo rozpúšťa a močom odchádza preč“ 1. tisícročie p. n. l. – India (sanskritská literatúra) – rozlišovanie 2 foriem diabetu
1. stor. n. l. – grécky lekár Aretaeus z Kapadócie, ktorý žil v Alexandrii, výstižne opísal chorobu, pri ktorej pacient veľa pije a často močí; chorobu nazval podľa gréckeho slova diabainó (pretekať cez niečo) diabetes 2. stor. n. l. – Galenos – diéta, telesné cvičenie, hydroterapia 9. stor. n. l. – Avicena – komplikácie – diabetická noha
Novovek Vedecký výskum cukrovky 1674 – Thomas Willis – odlíšil diabetes od iných polyurických stavov; ochutnával moč diabetikov a zistil, že je sladký 1869 – Paul Langerhans – opísal ostrovčeky pankreasu 1909 – Jean de Meyer – hypotetický hormón znižujúci hladinu cukru v krvi – názov inzulín
Langerhansove ostrovčeky pankreasu, HE Bunky typu A: glukagón, proglukagón a glukagónu podobné peptidy (GLP-1 a GLP-2) Bunky typu B: proinzulín, C-peptid, amylín a kyselina -aminomaslová (GABA) Bunky typu D: somatostatín, vazoaktívny intestinálny polypeptid (VIP), gastrín Bunky typu F: pankreatický polypeptid (PP)
Inzulín 1921 – Frederick Banting Charles Best – z pankreasu psa izolovaný hormón, pôvodne nazvaný isletín, ktorý účinne znižoval hyperglykémiu psov s experimentálnou cukrovkou 1923 – Nobelova cena za objavenie inzulínu
Banting a Best (1920)
Inzulín 1955 – F. Sanger – presne opísal štruktúru molekuly inzulínu (Nobelova cena 1958) 1966 – G. Katsoyannis - chemická syntéza inzulínu
Definícia DM • DM je chronický metabolický syndróm porušeného metabolizmu glukózy, ktorý zahŕňa absolútnu alebo relatívnu (inzulínovú rezistenciu) poruchu sekrécie inzulínu, prípadne obidve poruchy. • Hlavným znakom je hyperglykémia. • Porušené metabolické procesy, ktoré postihujú sacharidy, tuky a bielkoviny, vedú k vývoju chronických mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií, vrátane orgánovo špecifických degeneratívnych procesov.
Výskyt DM vo svete – odhad a prognóza 1985 2003 2025 30 mil 194 mil 333 mil
Výskyt DM - SR 6 - 8 tis. nových pacientov ročne – incidenia = počet nových prípadov ochorenia za určité obdobie (1 rok) 350 000 diabetikov – prevalencia = celkový počet chorých na dané ochorenie v určitom regióne, oblasti 1/7 z celkových nákladov na zdravotníctvo – liečba DM Prevencia
Fyziologicky úzke rozmedzie plazmatickej hladiny glukózy: 3, 9 – 6, 7 mmol/l – Glykémia závisí na rovnováhe medzi prísunom a odsunom glukózy z plazmy – Odsun glukózy: • Non-inzulín dependentný transport • Inzulín-dependentný transport
Non-inzulín dependentný transport • Vstup glukózy do buniek facilitovanou difúziou (GLUT 1, 2, 3, 5) – Nalačno – hlavne v inzulin-insenzitívnych tkanivách (mozog, krvné elementy, testes) – Postprandiálne al. pri fyzickej aktivite i v tkanivách inzulin-senzitívnych – priamo sa aktivuje GLUT 4
Inzulín-dependentný transport • Vstup glukózy do buniek hlavne postprandiálne • Sprostredkovaný GLUT 4 • Do inzulín senzitívnych tkanív - svalové a tukové tkanivo, pečeň, črevo – Pomocou inzulínsenzitívnych glukózových prenášačov (transportérov) (GLUT) • GLUT 5 – rezorpcia glukózy z čreva • GLUT 1 – transport glukózy k adipocytom, mozgovým a svalovým bunkám • GLUT 2 – k bunkám pankreasu • GLUT 3 – k bunkám mozgu • GLUT 4 – k povrchu adipocytov a svalovým bunkám • GLUT 7 – k povrchu hepatocytov
Tkanivové zdroje energie • Katabolická fáza (nalačno) – MK – Pre tkanivá využívajúce len glukózu – tvorba glukózy v pečeni – glykogenolýza - 3/4, glukoneogenéza • Anabolická fáza (po príjme potravy) – po príjme potravy - zablokovanie produkcie glukózy pečeňou – inzulínom stimulovaný inzulin-dependentný odsun glukózy (po p. o. príjme glukóza vychytávaná pečeňou, tukovým tkanivom)
Účinky inzulínu Antikatabolické účinky Anabolické účinky Pečeň Tukové tkanivo Svaly glykogenolýza glukoneogenéza ketogenéza lipolýza katabolizmus bielkovín syntéza glykogénu syntéza MK syntéza glycerolu syntéza MK vychytávanie AK syntéza bielkovín syntéza glykogénu
• Účinok inzulínu na cieľové tkanivá je sprostredkovaný väzbou inzulínu na inzulínový receptor: – heterodimér ( , podjednotka + disulfidické mostíky) – Lokalizácia: • povrch buniek: – pečeň – priečne pruhované svaly – tukové tkanivo – Väzba inzulínu s receptorom: • iniciácia fosforylačnej kaskády v bunke aktiváciou tyrozínkinázovej oblasti receptora (zahŕňa i autofosforyláciu receptora)
Účinok inzulínu na transport glukózy v bunke Vplyv inzulínu na príjem glukózy a metabolizmus: 1 - väzba na receptor, 2 – proteínové aktivačné kaskády: 3 – translokácia Glut-4 transportéra do plazmatickej membrány a influx glukózy, 4 – syntéza glykogénu, 5 glykolýza, 6 – syntéza mastných kyselín
Patofyziologický mechanizmus hyperglykémie • vstup glukózy do buniek závislých na inzulíne (tukové tkanivo a kostrové svaly) • utilizácia glukózy (glykolýza) – inzulín stimuluje enzýmy glykolýzy: glukokinázu, fosfofruktokinázu 1 a pyruvátkinázu • glykogenolýzy v pečeni • glukoneogenézy v pečeni – deficit a/alebo inzulínu vedie k nadbytku glukagónu – metabolizmus v pečeni je závislý na pomere inzulín/glukagón v portálnej krvi
Diagnóza a diagnostické kritériá DM • NÁHODNÁ GLYKÉMIA vo venóznej plazme (mmol/l) • nad 11 • 5, 6 - 11 • pod 5, 6 DM pravdepodobný DM neistý (šedá zóna) DM nepravdepodobný
• Náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalačno 7 a viac + klinické symptómy = DM • Asymptomatická, ale opakovane náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalačno 7 a viac = DM
PERORÁLNY GLUKÓZO-TOLERANČNÝ TEST (OGTT) • Indikácia: náhodná glykémia 5, 6 -11(šedá zóna) • Po nočnom hladovaní (8 -14 h) pacient vypije 75 g glukózy v 250 -300 ml vody • Plazmatická glykémia je meraná nalačno a po 2 hodinách • Deti: 1, 75 g glukózy na 1 kg hmotnosti • Normálne hodnoty: glykémia nalačno 6 mmol/l a po 2 hodinách 7, 7 mmol/l
• DIABETES MELLITUS (DM) glykémia nalačno: 7 a viac a/alebo po 2 h: 11, 1 a viac • PORUCHA GLUKÓZOVEJ TOLERANCIE (PGT) glykémia nalačno: pod 7 a po 2 h: 7, 8 - 11 • PORUŠENÁ GLYKÉMIA NALAČNO (IFG = impaired fasting glycaemia) glykémia nalačno: 6, 1 – 6, 9 a po 2 h: pod 7, 8
Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM • NEDOSTATOK INZULÍNU – autoimunitná alebo idiopatická deštrukcia beta buniek (DM 1. typu) – Porucha alebo zničenie beta buniek spôsobené liekmi, chemikáliami, infekciou – Ochorenia exokrinného pankreasu s poruchou alebo deštrukciou beta buniek – Genetické poruchy beta buniek (MODY diabetes, poruchy mitochondriálnej DNA)
Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM • INZULÍNOVÁ REZISTENCIA – inzulínová rezistencia u DM 2. Typu - je vždy spojená aj s narušenou sekréciou inzulínu (relatívny nedostatok inzulínu) – Genetické poruchy inzulínového receptora – Autoprotilátky proti inzulínovému receptoru
Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM • ZVÝŠENIE KONTRAREGULAČNÝCH HORMÓNOV – – – – kortizol rastový hormón glukagón katecholamíny hormóny štítnej žľazy somatostatín human placental lactogen (HPL)
Klasifikácia DM • DIABETES MELLITUS 1. TYPU – autoimunitný – idiopatický • DIABETES MELLITUS 2. TYPU – s prevahou inzulínovej rezistencie – s prevahou poruchy sekrécie inzulínu • GESTAČNÝ DIABETES MELLITUS A PGT • OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS
Klasifikácia DM • OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS – – genetické poruchy funkcie beta buniek genetické poruchy účinku inzulínu ochorenia exokrinného pankreasu endokrinopatie s nadprodukciou kontraregulačných hormónov – indukovaný liekmi a chemikáliami – vzácne formy imunitne podmieneného diabetu – ostatné genetické syndrómy niekedy asociované s diabetom
I. • Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii) NORMÁLNA GLUKÓZOVÁ TOLERANCIA (normoglykémia) Patologický proces je prítomný, ale nie je tak pokročilý, aby spôsobil hyperglykémiu – choroba môže byť zachytená ešte v štádiu normoglykémie, napr. detekciou autoprotilátok mnoho rokov pred manifestáciou DM 1. typu alebo zistením inzulínovej rezistencie v začiatočných štádiách DM 2. typu, kedy kompenzatórna hyperinzulinémia udržuje hladinu glykémie v medziach normy
Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii) II. PORUCHA GLUKÓZOVEJ REGULÁCIE (IFG a/alebo PGT) • Pacienti s IFG alebo PGT majú zvýšené riziko progresie do manifestného DM a zvýšené riziko rozvoja makrovaskulácnych ochorení (u IFG je menšie riziko ako u PGT) • Napr. u 10 -15% pacientov s PGT sa do 10 rokov vyvinie DM 2. typu, PGT je väčšinou spojená s obezitou
Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii) III. DIABETES MELLITUS 1. Bez potreby inzulinoterapie – uspokojivo liečení diétou, cvičením a PAD (väčšina chorých s DM 2. typu) 2. Inzulinoterapia potrebná k uspokojivej kompenzácii – endogénna sekrécia inzulínu je čiastočne zachovaná, ale nedostatočná na udržanie normoglykémie bez pridania exogénneho inzulínu 3. Inzulinoterapia životne dôležitá
Diabetes mellitus 1. typu • Patofyziologický mechanizmus: autoimunitná deštrukcia beta buniek, ktorá vedie i k absolútnemu deficitu inzulínu – medzi DM 1. typu nepatria tie formy diabetu, ktoré sú spôsobené inými známymi mechanizmami poškodenia či deštrukcie beta buniek, ako napr. choroby exokrinného pankreasu, genetické defekty beta buniek a iné – u belochov 1, 5 -2 x vyšší výskyt akou ostatných rás – najvyššia incidencia vo Fínsku (29, 5/100 000) a najnižšia v Japonsku (1, 6/100 000)
Diabetes mellitus 1. typu • IDIOPATICKÝ DM 1. typu: – Nie je možné dokázať autoimunitný charakter deštrukcie beta buniek (častejší u Aziatov a Afričanov)
Diabetes mellitus 1. typu • AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu: – spôsobený autoimunitnou deštrukciou špecificky namierenou na beta bunky (ostatné bunky ostrovčekov sú neporušené) – Spôsobený kombináciou genetických (40%) a vonkajších faktorov (60%) – Dedičnosť: iba 10 -13% novo diagnostikovaných pacientov má príbuzného 1. stupňa (súrodenec, rodič) s DM 1. typu; riziko rozvoja pre súrodenca diabetika 1. typu je 5 -10% a riziko pre dieťa je 2 -5%
• AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu: – Genetické faktory: gény HLA II. triedy DR 3/DR 4, DQ 2/DQ 8 • nositelia HLA-DR 3 alebo DR 4 alely majú 5 -8 x vyššie riziko rozvoja autoimunitného DM – Faktory vonkajšieho prostredia: vírusové infekcie (Coxsackie B, CMV, rubeola), kravské mlieko, lieky, chemikálie, stres. . . • Úloha vonkajších faktorov je zatiaľ nejasná – „spúšťače“ • U vírusový infekcií – tzv. molekulárne mimikry (imunitná reakcia proti vírusu poškodí aj beta bunky z dôvodu podobnosti vírusových a beta-bunkových antigénov) al. poškodenie beta buniek vplyvom vonkajších faktorov vedie k uvoľneniu autoantigénov, proti ktorým nie je navodená imunotolerancia
Diabetes mellitus 1. typu – Na začiatku celého procesu je autoantigén beta buniek prezentovaný vo väzbe na rizikovú HLA molekulu II. triedy na povrchu antigénprezentujúcej bunky pomocným T-lymfocytom – zahájenie autoimunitnej reakcie proti beta bunke – Identifikácia beta bunkových autoantigénov • dekarboxyláza kyseliny glutámovej (GAD) • islet antigen 2 (IA-2) a i. – Imunitné bunky (monocyty, T a B lymfocyty) postupne infiltrujú pankreatické ostrovčreky – dôjde ku vzniku INZULITÍDY
Diabetes mellitus 1. typu – Na začiatku je inzulitída nedeštruktívna (regulovaná Th 2 a Th 3 lymfocytmi) – Neskôr vplyvom vonkajších faktorov (stres, infekcia) dôjde k prevahe Th 1 lymfocytov, inzulitída sa stane deštruktívnou a rozvinie sa diabetes – Faktory, ktoré spúšťajú celý autoimunitný proces, môžu byť odlišné od faktorov, ktoré precipitujú rozvoj deštruktívnej inzulitídy a následne diabetu
Diabetes mellitus 1. typu – inzulitída deštruktívna – prevažuje bunkový typ imunitnej odpovede sprostredkovaný Tcytotoxickými lymfocytmi, NK bunkami a makrofágmi; úloha voľných kyslíkových radikálov v deštrukcii – DM sa manifestuje po deštrukcii 80 -90% betabuniek (pri deštrukcii 50 -60% sa môže objaviť IFG alebo PGT) • manifestácia v puberte (vrchol 12 rokov) • sezónny charakter • dlhé predklinické obdobie
Charakter inzulitídy a rýchlosť deštrukcie beta buniek sú rôzne: • Rýchlo progredujúca forma inzulitídy – u detí (môže aj v dospelosti) – inzulitída trvá rádovo týždne až mesiace – progreduje do deštrukcie väčšiny beta buniek – manifestácia diabetu dramatická s klasickými príznakmi – sklon k rozvoju ketoacidózy – potreba inzulinoterapie od začiatku ochorenia
• Pomaly progredujúca forma inzulitídy – inzulitída trvá roky až desaťročia – manifestácia diabetu v dospelosti – LADA (latent autoimmune diabetes in adults) – neprejavuje sa typickými príznakmi DM 1. typu – nemá sklon ku ketoacidóze – častá zámena za DM 2. typu – nesprávna terapia len diétou a PAD – uspokojivá kompenzácia v dôsledku pretrvávania určitej minimálnej sekrécie inzulínu (beta bunky sú deštruované pomalšie) – tiež vyžaduje liečbu inzulínom
• Jediná správna liečba autoimunitného diabetu – liečba inzulínom • Potvrdenie autoimunitného charakteru deštrukcie beta buniek: – Detekcia špecifických autoprotilátok v sére: • • ICA – islet cell autoantibodies anti-GAD anti-IA-2 (islet antigen 2) IAA- insulin autoantibodies
• Autoimunitný diabetes je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja ďalších autoimunitných ochorení – Hashimotova tyreoiditída – Graves-Basedowova choroba – coeliakia – Addisonova choroba – perniciózna anémia – myasthenia gravis a i.
Symptómy a príznaky manifestácie DM 1. typu • POLYDIPSIA – hyperglykémia - osmolarity ECT – únik vody z buniek – intracelulárna dehydratácia – stimulácia centra smädu v hypotalame • POLYÚRIA – hyperglykémia – osmotická diuréza – glukóza filtrovaná v glomeruloch prekročí renálny prah pre reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule – glykozúria - straty tekutín a minerálov močom • POLYFÁGIA – deplécia bunkových zásob karbohydrátov, tukov a proteínov vedú k pocitu hladu • CHUDNUTIE – využívanie zásobného tukového tkaniva a proteínov ako zdroja energie, event. tiež z dôvodov dehydratácie, pokiaľ pacient nie je schopný nahradiť straty vody pri polyúrii • ÚNAVA – z nedostatku intracelulárnej glukózy ako zdroja energie
Diabetes mellitus 2. typu • Patofyziologický mechanizmus: inzulínová rezistencia a porucha sekrécie inzulínu – najčastejší typ diabetu – prevalencia je vyššia u černochov, Japoncov a tichomorských národov ako u belochov – prevalencia vo vyspelých krajinách neustále rastie – epidémia diabetu • nezdravý životný štýl (prejedanie, málo pohybu, obezita) • chudobní a menej vzdelaní obyvatelia vyspelých krajín – najvyššia prevalencia – severoamerickí Pima Indiáni (80% populácie)
Diabetes mellitus 2. typu • Rizikové faktory: – genetická predispozícia (významnejšia ako u DM 1. typu) – obezita – najdôležitejší rizikový faktor (obezni majú 10 x vyššie riziko ako neobézni) – životný štýl (inaktivita, prejedanie) – vyšší vek • Dedičnosť: – konkordancia u jednovaječných dvojčiat je 80%, riziko pre príbuzného 1. stupňa je 10 -15% Častejší výskyt u žien s predchádzajúcim gestačným diabetom, u jedincov s hypertenziou a dyslipidémiou
• SYNDRÓM INZULÍNOVEJ REZISTENCIE (Reavenov syndóm, metabolický syndróm X) – centrálny typ obezity – esenciálna hypertenzia – dyslipidémia – PGT alebo DM 2. typu – hyperurikémia, sklon k trombofílii a hyperkoagulácii, mikroalbuminúria, . . . 1/3 populácie vyspelých krajín akcelerácia ATS - komplikácie
Patogenéza DM 2. typu • Porušená funkcia beta buniek – porucha sekrécie inzulínu • senzitivita periférnych tkanív (pečeň, kostrové svaly, tukové tkanivo) na pôsobenie inzulínu – inzulínová rezistencia – ktorá z týchto abnormalít je primárna, nie je známe – obidve majú genetický podklad a rozvinú sa pod vplyvom nepriaznivých faktorov vonkajšieho prostredia • Hlavný rizikový faktor - obezita
• Mnohí autori sa domnievajú, že inzulínová rezistencia (IR) je primárna porucha, ktorá vedie k rozvoju diabetu • IR vedie ku kompenzatórnej hyperinzulinémii • Hypersekrécia inzulínu (a amylínu –peptid, ktorý je prítomný v sekrečných granulách spolu s inzulínom) môže viesť k inzulínovej rezistencii alebo ju zhoršiť – takže primárny defekt beta bunky, prejavujúci sa hypersekréciou inzulínu, môže viesť k IR
• INZULÍNOVÁ REZISTENCIA môže mať niekoľko príčin a u diabetika 2. typu sa väčšinou kombinuje niekoľko príčin zároveň: – down-regulácia inzulínových receptorov v dôsledku obezity ( ich počtu) – poruchy inzulínového receptora – postreceptorové poruchy- abnormálna transdukcia signálu, hlavne porucha aktivácie receptorovej tyrozínkinázy
• Inzulínová rezistencia vedie ku kompenzatórne zvýšenei produkcii inzulínu – HYPERINZULINÉMII • Kompenzatórne zvýšenie sekrécie inzulínu postupne „vyčerpáva“ beta bunky a svoju úlohu zohrávajú aj funkčné (geneticky podmienené) defekty beta buniek; rozvíja sa dysfunkcia beta buniek s PORUCHOU SEKRÉCIE INZULÍNU – produkcia inzulínu je najprv neporušená – dochádza k poruche charakteru inzulínovej sekrécie (alterácia dvojfázovej krivky sekrécie inzulínu po jedle) – hladina C-peptidu normálna al. zvýšená – toxický vplyv chronickej hyperglykémie na beta bunky a zhoršenie ich funkcie (tzv. glukotoxicita)
• V ostrovčekoch diabetikov 2. typu dochádza k určitým morfologickým zmenám – akumulácia amyloidu. – amylín uvoľňovaný spolu s inzulínom so sekrečných granúl – hormonálne aktívny peptid – pravdepodobne tlmí sekréciu inzulínu a účinky inzulínu na periférii – premena na amyloid – hyperinzulinémia - kumulácia amyloidu – narušenie funkcie beta buniek a čiastočná deštrukcia ostrovčekov a absolútny pokles sekrécie inzulínu
Symptómy a príznaky manifestácie DM 2. typu – Rekurentné infekcie - bakteriálne a kandidové – hyperglykémia stimuluje rast MO, hlavne kože a podkožia (folikulitída, furunkul, . . . ) – Predĺžené hojenie rán – Únava - z nedostatku energie – Poruchy videnia – Parestézie – diabetická neuropatia
Gestačný diabetes mellitus • • 2 -3% gravidných žien Hladina inzulínu normálna al. mierne zvýšená V patogenéze – inzulínorezistencia Výskyt po 20. týždni (skríning medzi 24. -28. týždňom OGTT) • V patogenéze – antiinzulínový efekt choriového somatotropínu ((ľudského placentárneho laktogénu – human placental lactogen), progestrónu a kortizolu • Riziková skupina: – Obézne ženy – Rodinný výskyt DM 2. typu – U týchto žien (50%) vzniká o 20 -30 rokov DM 2. typu Vymiznutie po pôrode, kontrola po uplynutí šestonedelia (preklasifikovanie pri pretrvávaní)
Iné špecifické typy DM • genetické defekty beta buniek – MODY = maturity-onset diabetes of the young, monogénne podmienený, charakterizovaný poruchou sekrécie inzulínu s minimálnou al. žiadnou poruchou funkcie inzulínu, doposiaľ popísaných niekoľko typov – MODY 1 -6 – Point mutácie mitochondriálnej DNA • genetické defekty inzulínového receptora
Iné špecifické typy DM • choroby exokrinného pankreasu (pankreatitída, hemochromatóza, neoplázia, trauma, pankreatektómia) • endokrinopatie (Cushingov syndróm, akromegália, feochromocytóm, glukagonóm, hypertyreóza, somatostatinóm) al. exogénne podávanie kontraregulačných hormónov • • lieky a chemikálie infekcie vzácne formy imunitne podmieneného diabetu ostatné genetické syndrómy niekedy asociované s diabetom
AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM 1. HYPOGLYKÉMIA (nie je komplikáciou diabetu, ale jeho liečby) • • Výskyt: u viac ako 90% diabetikov 1. typu v súvislosti s liečbou inzulínom, častá u diabetikov 2. typu v súvislosti s liečbou PAD Precipitujúce faktory: – Nadmerné dávky inzulínu alebo PAD – Nižší príjem potravy ako zodpovedá aplikovanej dávke inzulínu alebo PAD – Fyzická záťaž, cvičenie – Alkohol
• Manifestácia: veľmi rýchla (minúty) • Príznaky: sú výsledkom 2 mechanizmov: – Aktivácia sympatiku • Bledosť, potenie, tachykardia, palpitácie, hlad, nekľud, úzkosť, tras – Intracelulárna malnutrícia (neuroglukopenické príznaky) • Únava, podráždenosť, bolesti hlavy, nesústredenosť, závraty, hlad, zmätenosť, prechodné senzorické a motorické výpadky, . . . kŕče, kóma, smrť Th
AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM 2. KETOACIDÓZA A KETOACIDOTICKÁ KÓMA • • • Výskyt: častejšie u diabetikov 1. typu, 1. manifestný príznak diabetu Mortalita: 7 -9% Precipitujúce faktory: – akútny stres: infekcia, trauma, operácia, IM, . . . – Vynechanie inzulínu – Lieky antagonizujúce účinok inzulínu
• • • Manifestácia: pomalšia (hodiny-dni) Príznaky: polyúria, polydipsia, sucho v ústach, pokles hmotnosti, malátnosť, letargia, bolesť hlavy, nauzea, zvracanie, bolesť brucha, Kussmaulovo dýchanie (MAC), acetónový zápach a pruritus (z prítomnosti ketolátok) Laboratórny nález: – – – Glykémia 15 -40 mmol/l p. H pod 7, 35 bikarbonátov anion gap hladiny ketolátok (betahydroxybutyrát, acetoacetát, acetón) – ketonúria
• • • Patogenetický mechanizmus - 1: Ketogenéza – fyziologický mechanizmus tvorby alternatívnych zdrojov energie pri hladovaní; rozvoj po 2 dňoch hladovania Stimulácia lipolýzy v tukovom tkanive vlyvom katecholamínov, uvoľnené MK sú oxidované na acetyl-Co. A – východiskový substrát pre tvorbu ketolátok – v pečeni vplyvom glukagónu U zdravého človeka i pri hladovaní zachovaná bazálna sekrécia inzulínu – regulácia ketogenézy, nedochádza ku vzniku MAC U dekompenzovaného DM – proces ketogenézy vystupňovaný v dôsledku nedostatku inzulínu a prevahy glukagónu + nedostatočné využitie ketolátok v periférnych tkanivách
• Patogenetický mechanizmus - 2: • Glukagón – glykogenolýza a glukoneogenéza, ketogenéza • kontraregulačných hormónov (kortizol, katecholamíny, STH) – dôsledok stresovej reakcie organizmu – Stimulácia glykogenolýzy a glukoneogenézy, účinku inzulínu, stimulácia lipolýzy v tukovom tkanive (katecholamíny) • uvoľnené MK sú využité na tvorbu ketolátok • rozvoj MAC • deplécia Na+, fosfátov, K+ Th: kontinuálna infúzia malých dávok inzulínu, náhrada vody a elektrolytov
AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM 3. HYPEROSMOLÁRNA HYPERGLYKEMICKÁ NEKETOACIDOTICKÁ KÓMA • • • Výskyt: častejšie u diabetikov 2. typu, hlavne u starých pacientov a pacientov s renálnou insuficienciou. Mortalita: 14 -17% Precipitujúce faktory: – akútny stres: infekcia, trauma, operácia, IM, . . . – Vynechanie inzulínu – Lieky antagonizujúce účinok inzulínu 2. +
• Precipitujúce faktory: – – – • • vysoký príjem karbohydrátov (kŕmenie sondou, parenterálna výživa) liečba manitolom (zvýšenie osmolarity) peritoneálna dialýza al. hemodialýza s použitím hyperosmolárnych dialyzátov Manifestácia: veľmi pomalá (dni) Príznaky: polyúria, polydipsia, príznaky dehydratácie (suché pery a jazyk, turgor kože), hypovolémia (hypotenzia, tachykardia, hypoperfúzia, hmotnosti, slabosť), nauzea, zvracanie, bolesť brucha, hypotermia, stupor, kóma, kŕče (z hyperosmolarity)
• Laboratórny nález: – – – • Patofyziologický mechanizmus: – – – • glykémia 30 -270 mmol/l osmolarita séra nad 310 m. Osmol/l zvýšená urea a kreatinín Hladina inzulínu potrebná k inhibícii lipolýzy a ketogenéze je menšia ako hladina potrebná na udržanie normoglykémie Hladina inzulínu stačí k inhibícii lipolýzy a ketogenézy (nedochádza k rozvoju ketoacidózy), ale dochádza postupne k enormnému vzostupu glykémie, osmotickej diuréze so stratou 5 -13 l hypotonického moča, dehydratácii a hyperosmolarite hyperosmolarita zníži GF – ďalší vzostup glykémie dehydratácia, hypovolémia deplécia Na+, fosfátov, K+ Th: – Inzulín, ale na 1. mieste je náhrada tekutín
CHRONICKÉ KOMPLIKÁCIE DM • • Hlavný patogenetický mechanizmus rozvoja chronických komplikácií diabetu – hyperglykémia Jediný spôsob ako týmto komplikáciám predchádzať – dôsledná kompenzácia diabetu (udržanie normoglykémie) • I. Chronická hyperglykémia spôsobuje zmeny: Extracelulárne: NEENZYMATICKÁ GLYKOZYLÁCIA PROTEÍNOV • Naviazanie glukózy na aminoskupiny proteínov vedie postupne k vytváraniu ireverzibilných produktov – advanced glycosylation end products = AGE
• Negatívne účinky AGE na cievy: – – – Poškodenie endotelu - jeho permeability a uvoľnenie zápalových mediátorov Stimulácia proliferácie fibroblastov a hladkých svalových buniek (v stene ciev) a mezangiálnych buniek (v glomeruloch) a stimulácia produkcie extracelulárnej matrix týmito bunkami Stimulácia migrácie, aktivácie a uvoľnenia zápalových mediátorov z makrofágov a lymfocytov Rozvíja sa angiopatia na všetkých úrovniach arteriálneho riečiska:
1. v kapilárach: DIABETICKÁ MIKROANGIOPATIA – – charakterizovaná difúznym zhrubnutím bazálnej membrány, ale paradoxne zároveň priepustnosťou cievnej steny pre plazmatické proteíny je hlavnou príčinou rozvoja diabetickej retinopatie, nefropatie, neuropatie 2. V arteriolách: HYALÍNNA ARTERIOLOSKLERÓZA – – – okrem AGE sa podieľa aj hypertenzia charakterizovaná ukladaním hyalínneho materiálu (plazmatické proteíny a komponenty bazálnej membrány) do steny arteriol poškodzované sú hlavne vas afferens a efferens 3. V artériách: AKCELERÁCIA ATEROSKLERÓZY – – okrem AGE sa podieľa hypertenzia a diabetická dyslipoproteinémia: TAG v dôsledku deficitu lipoproteínovej lipázy (LPL), ktorá vedie k nedostatočnému odbúravaniu chylomikrónov a VLDL (syntéza LPL je stimulovaná inzulínom – jeho nedostatok či znížená funkcia vedie k nedostatku LPL); HDL cholesterol, LDL častíc
• II. Chronická hyperglykémia spôsobuje zmeny: Inracelulárne: TVORBA SORBITOLU A FRUKTÓZY • Glukóza je vo vnútri mnohých buniek, do ktorých vstupuje bez pôsobenia inzulínu, premenená enzýmom aldosoreduktázou na sorbitol, ktorý je ďalej oxidovaný na fruktózu
• Negatívne účinky sorbitolu a fruktózy: – – • intracelulárnej osmolarity – influx vody poškodenie iónových púmp Kumulácia sorbitolu a fruktózy je hlavným mechanizmom poškodenia: – – – očnej šošovky – vedie k rozvoju katarakty Schwanových buniek – podieľa sa na rozvoji diabetickej neuropatie pericytov kapilár sietnice – podieľa sa na rozvoji mikroaneuryziem
A. ŠPECIFICKÉ KOMPLIKÁCIE: Hlavným mechanizmom ich vzniku je rozvoj diabetickej mikroangiopatie 1. Diabetická retinopatia: Štádiá: NEPROLIFERATÍVNE – v dôsledku oslabenia cievnej steny (mikroangiopatia+ strata pericytov) - edém, exudáty, hemorágie, mikroaneuryzmy, venózna dilatácia PROLIFERATÍVNE v dôsledku neovaskularizácie a fibroprodukcie: - organizácia hemorágií – poškodenie sietnice - ak je zasiahnutá makula - slepota
2. Diabetická nefropatia: Mechanizmy: a. poškodenie glomerulov b. hyalínna arterioloskleróza postihnutie vas aferens a efferens; nie je špecifická len pre diabetes c. ateroskleróza renálnych tepien d. recidivujúce uroinfekcie
2. Diabetická nefropatia: Mechanizmy: a. poškodenie glomerulov - štádiá: MIKROANGIOPATIA: zhrubnutie BM po celej dĺžke glomerulárnej kapiláry, rozvíja sa už v prvých rokoch od manifestácie diabetu; nemusí sa nijako prejaviť alebo sa prejaví mikroalbuminúriou = prvý príznak diabetickej nefropatie, môže byť aj reverzibilná
GLOMERULOSKLERÓZA: 2 varianty: Difúzna glomeruloskleróza: zhrubnutie BM, difúzne zmnoženie mezangiálnej matrix a proliferácia mezangiálnych buniek; vyskytuje sa u väčšiny pacientov po 10 rokoch trvania diabetu, nie je špecifická pre diabetes (rozvíja sa aj u hypertonikov a v pokročilom veku) Nodulárna glomeruloskleróza (Kimmelstiel-Wilson): fokálne-segmentálne depozitá mezangiálnej matrix, u 10 -30% diabetikov, špecifická pre diabetes, vzniká u geneticky predisponovaných jedincov Glomeruloskleróza vedie k proteinúrii (možnosť vzniku nefrotického syndrómu). V pokročilom štádiu vedie k rozvoju chronickej renálnej insuficiencie.
3. • Diabetická neuropatia: PERIFÉRNA SENZOMOTORICKÁ POLYNEUROPATIA – – – • demyelinizácia – parestézie, bolesti, strata citlivosti axonálna degenerácia – svalová atrofia typicky má symetrickú distálnu distribúciu (ruky, nohy) MONONEUROPATIA (pomerne vzácna) – – • náhle obrny horných al. dolných končatín izolované obrny kraniálnych nervov AUTONÓMNA NEUROPATIA – – – gastroparéza – spomalené vyprázdňovanie žalúdka črevné poruchy – hnačka alebo zápcha poruchy močového mechúra - inkontinencia impotencia posturálna hypotenzia, sklon k tachykardii
Diabetická neuropatia je hlavným mechanizmom vzniku SYNDRÓMU DIABETICKEJ NOHY
B. NEŠPECIFICKÉ KOMPLIKÁCIE: Komplikácie akcelerovanej aterosklerózy: ICHS s rizikom IM – najčastejšia príčina smrti diabetikov (2. je renálne zlyhanie) CMP – 3. najčastejšia príčina smrti ICHDK Zvýšená náchylnosť na infekcie (DM vedie k nešpecifickým poruchám imunitnej odpovede - migrácia a aktivácia leukocytov, podieľajú sa tiež poruchy cievneho zásobenia a hyperglykémia) - kožné, respiračné (včítane tbc), močové infekcie - príčinou smrti 5% diabetikov
- Slides: 77