Pathophysiologie des Morbus RenduOsler Neue Einblicke in das

Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler Neue Einblicke in das TGF- -Signalling Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern 23. 06. 2004

Steckbrief M. Osler • autosomaldominante Erkrankung • Selten (? ) (1: 40. 000 – 1: 2. 500) • Arterio-venöse Malformationen • Leitsymptom: rez. Epistaxis

Curaçao-Kriterien • Epistaxis: spontanes, remittierendes Nasenbluten • Teleangiektasien: multiple, v. a. Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase • Viszerale Läsionen: GIT-Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale und spinale AVM • positive Familienanamnese: Verwandte 1. Grades mit HHT nach diesen Kriterien Die Diagnose des HHT ist definitiv mit 3 erfüllten Kriterien, möglich mit 2 Kriterien und unwahrscheinlich mit weniger als 2 Kriterien. Shovlin et. al. Am J Med Gen 91: 66 -67 (2000)

Eine Erkrankung. . . HHT 1 9 q 33 -34 Endoglin PAVM 30 -41% HHT 2 Andere Genorte 12 q 13 ALK-1 PAVM 0 -14% . . . viele Mutationen

Unvollständige Penetranz • asymptomatische Carrier (v. a. HHT 2) • unterschiedliche Ausprägung und Prädilektonsstellen in der selben Familie • unbekannte Modifier-Gene • Mausmodelle

Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10: 279– 285.

TGF -Signalling

Endoglin • Dominant-negativ: verkürztes Protein interagiert mit TGF oder TGF R => Störung des Signalling mutierte Proteine werden nur intrazellulär gefunden und können nicht mit TGF interagieren aber: 1 Mutation ( GC Exon 11) mit dominant-negativer Wirkung beschrieben (Lux 2000) • Haploinsuffizienz: 50% Reduktion des oberflächlichen Proteins, gilt für die meisten Mutationen (favorisiertes Modell, Bourdeau 2000) • Second Hit: könnte Prädilektionsstellen (Gesicht) erklären Reduzierte Endoglin-Expression in normalem Endothel

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003; 40: 494

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Moussouttas M (2000). Neurology 55: 959 -96

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79: 18 -24

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Moussouttas M (2000). Neurology 55: 959 -96

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Gelsthoff UW 2002. HNO 50: 114 -12

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Gelsthoff UW 2002. HNO 50: 114 -12

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79: 18 -2

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs

Erkrankungen im TGFR-Komplex Eng C. (2001) Nature Genetics 28: 105 -107.

Vortrag online unter http: //www. medicle. org

Viszerale Läsionen • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMS 1% spinale AVMs Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003; 40: 494– 5 Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79: 18 -24.