PATHOLOGIES DE LA COAGULATION Elisabeth AndrKernes Laboratoire dhmatologie

PATHOLOGIES DE LA COAGULATION Elisabeth André-Kerneïs Laboratoire d’hématologie CH Meaux IFSI - Février 2008

CASCADE DE LA COAGULATION AT Facteurs procoagulants Fibrinogène Fibrine THROMBINE PCa PS FII FXa FVa FX TFPI FT FVIIa FX FIXa FVIIIa FIX FXIa Facteurs anticoagulants FXIIa

CASCASDE DE LA COAGULATION FXI I FXIIa Facteurs procoagulants Facteurs anticoagulants FXIa AT FIXa FVIII a FX FT FVIIa PCa PS FXa FVa TFPI FII THROMBINE Fibrinogène Si déficit, HEMORRAGIE Fibrine Si déficit, THROMBOSE

EXAMENS DE LABORATOIRE EXPLORANT L’HEMOSTASE Exploration de l’hémostase primaire : Test in vivo : le Temps de Saignement (TS) Exploration de la coagulation : Tests globaux : TP, TCA, Fg Tests spécifiques

EXAMENS DE LABORATOIRE EXPLORANT L’HEMOSTASE TEMPS DE SAIGNEMENT DEFINITION : Temps qui s ’écoule entre la création, au niveau cutané, d’une brèche pariétale de petits vaisseaux du derme et de l’arrêt du saignement ainsi provoqué. EXPLORATION DES INTERACTIONS ENTRE PLAQUETTES ET PAROI VASCULAIRE VIA LE FACTEUR WILLEBRAND ET LE FIBRINOGENE. TECHNIQUE : IVY-INCISION (référence), pression = 40 mm. Hg [Normales < 8 minutes] Seul test d’Hémostase réalisé in vivo.

INTERROGATOIRE DEFINITION : A pour but d ’évaluer le risque hémor-ragique et d ’assurer que le patient ne présente pas de trouble de l ’Hémostase l ’exposant à un risque accru. DONNEES ESSENTIELLES : En l’absence de syndrome hémorragique à l ’interrogatoire, le bilan de Coagulation préopératoire n ’est pas indispensable. BILAN PRE-OPERATOIRE : TP, TCA, TS, plaquettes. Explorations complémentaires si anomalie de l ’un des tests.

INTERROGATOIRE EXEMPLE DE QUESTIONNAIRE : * saignement > 24 h ou transfusion suite à une chirurgie (circoncision, amygdalectomie, appendicectomie, suture…) * gingivorragie prolongée ayant nécessité une consultation * antécédent d ’hématurie * consommation d ’AINS * signes cliniques : ecchymoses, pétéchies, malnutrition, maladie hépatique ou hématologique * syndrome hémorragique chez les parents ou les hommes du côté maternel * tendance anormale au saignement : ecchymose facile, épistaxis ayant nécessité un traitement, saignement>15 ’ au site de ponction veineuse

LES TESTS DE BASE : TP, TCA LE PRELEVEMENT EN HEMOSTASE JAMAIS UN TUBE HEPARINE AVANT UN TUBE CITRATE ! • Tube citraté en 2è position voire en 1ère position • Garrot posé < 1 minute • Bien agiter le tube après l’avoir sorti du corps à pompe • Ne pas transvaser un tube dans un autre Tube sec 1 Citrate 2 Héparine 3 EDTA 4 VS 5

LES TESTS DE BASE : TP, TCA LE PRELEVEMENT EN HEMOSTASE Les tubes citratés doivent être bien remplis ! Il faut toujours un rapport de 1/10è entre anticoagulant du tube (citrate) et le sang du patient Le volume approprié de sang est fonction du volume de l’anticoagulant du tube : Tube Adulte 4, 5 ml de sang 0, 5 ml de citrate Volume total = 5 ml Tube Pédiatrique 1, 8 ml de sang 0, 2 ml de citrate Volume total = 2 ml Si volume insuffisant, résultats ininterprétables : EXAMENS NON FAITS NE PAS ENVOYER AU LABORATOIRE DES TUBES D’HEMOSTASE MAL REMPLIS : ils ne seront pas techniqués !!!

LES TESTS DE BASE : TP, TCA IN VITRO : TP Silice, Kaolin Activ ateur e con d tac tla phase Céphaline Réactif = APTT AUTOMATE Réactif = Ca. Cl 2 THROMBOPLASTINE (réactif = Néoplastine© ) FVIIa + FT Phospholipides + Ca++ FX « VOIE EXOGÈNE » (TP) Fg FIXa + FVIIIa Fibrine TCA FX FV FII Fg FXIa FIIa TP FVII SYSTÈME CONTACT FXIIa FXII FXI FIX FXa + FVa FII Facteurs vitamine K dépendants IN VITRO : TCA FXII FXI FIX FVIII « VOIE ENDOGÈNE » (TCA)

LES TESTS DE BASE : TP, TCA anomalies Eliminer un traitement par AVK ! Exploration de l’allongement du TP : TP TCA normal TCA Déficit en facteurs communs : FII, FV, FX, Fg Déficit isolé en FVII FII , FV N ou , FVII , FX , Fg Insuffisance hépatocellulaire modérée (FV normal) ou sévère (FV bas) FII , FV N, FVII , FX , Fg N Avitaminose K Ex : AVK, cholestase FII , FVII , FX , Fg PDF / DDi CS Déficit isolé en facteur CIVD Acquis : Constitutionnel Anticorps anti. FII, anti-FV, anti-Fg

Exploration de l’allongement du TCA : TCA TP normal M + T Cf au-dessus M + T non corrigé M + T corrigé Déficit en FVIII, FIX, FXII probable Dosage des facteurs FVIII, FIX, FXII Déficit en FVIII, FIX Déficit en FXI Eliminer un traitement par héparine ! Déficit en FXII Anticoagulant Circulant (ACC) ? Recherche ACC : POSITIVE Dosage des facteurs FVIII, FIX, FXII Un facteur Anticorps anti-facteur : anti-FVIII, anti-FIX Hémophilies Coagulopathie potentiellement hémorragique Coagulopathie non hémorragique Risque hémorragique +++ Transférer le patient d’urgence en centre spécialisé (anti-hémophilie) Facteurs normaux ACC lupique Risque thrombotique Contrôle dans 6 semaines + bilan : anticorps Acl, Ab 2 gp. I, AAN/Anti-DNA

PATHOLOGIES DE L ’HEMOSTASE QUI FONT SAIGNER

LES FACTEURS DE LA COAGULATION Taux nécessaire Facteur Synonyme Synthèse T 1/2 plasm à l’Hémostase FI fibrinogène foie 4 -6 j 0, 5 -1 g/l FII prothrombine foie 3 -4 j 40% FV proaccélérine foie 15 -24 h 10 -15% FVII proconvertine foie 4 -6 h 5 -10% FVIII anti-hémophilique A foie 10 -14 h 30 -50% FIX anti-hémophilique B foie 20 -28 h 30 -50% FX Stuart foie 48 -60 h 30% FXI Rosenthal foie 48 h 30% FXII Hageman foie 50 -70 h - foie 3 -7 j 2 -3% 20 h 30 -50% FXIII stabilisationde fibrine Fv. W Von Willebrand méga. C+endothelium

DEFICIT EN FACTEURS DE LA COAGULATION ASSOCIES A DESORDRES HEMORRAGIQUES Facteurs déficients Incidence dans la population générale FVIII 1/10 000 FIX 1/60 000 FVII 1/500 000 FV 1/1 000 D’après Manucci et al, NEJM, 2001

HÉMOPHILIE ÉPIDÉMIOLOGIE : * Maladie héréditaire de la Coagulation (5000 hémophiles en France) * Transmission récessive liée au sexe DEUX TYPES : * Hémophilie A -> FVIII (80% des cas) * Hémophilie B -> FIX (20% des cas) DÉFICIT BIOLOGIQUE : * Facteur < ou = 1% -------> hémophilie sévère * Facteur 2 -5% -------> hémophilie modérée * Facteur 6 -30% ------> hémophilie mineure CLINIQUE : * Sévérité variable, fonction du taux de facteur * Hémorragies musculaires et articulaires (hémarthroses), hémorragies des plaies cutanées, plus rarement muqueuses ou intracrâniennes

HÉMOPHILIE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : *T. S normal, TP normal, *TCA allongé, M+T corrigé * Taux de FVIII ou de facteur IX abaissé TRAITEMENT : 1) Symptomatique --> immobilisation, compression, suture, antifibrinolyiques, … 2) Substitutif --> * Hémophilie A : - FVIII > 10 -15% : Minirin (test) - Concentrés de FVIII plasmatiques ou recombinants (20 -40 U/Kg) * Hémophilie B : Concentrés de FIX plasmatiques ou recombinants (30 -70 U/Kg) COMPLICATIONS : * Risque infectieux (HIV, HCV, HBV, …) * ACC anti-FVIII, ou anti-FIX (5 -10% des hémophiles ; à recher tous les 3 -6 mois).

MALADIE DE WILLEBRAND La plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles ! GÉNÉTIQUE : Autosomale dominante CLINIQUE : Saignement des muqueuses : épistaxis, gingivorragies, ménorragies, … BIOLOGIE : *FVIIIc abaissé * Fv. W Antigène abaissé * Activité co. Facteur de la Ristocétine abaissée * T. S allongé * Plaquettes normales. * Tests spécialisés (typer le déficit) : étude de la répartition des multimères de haut poids moléculaire, étude de liaison entre le FVIII et le Fv. W, …

CAS CLINIQUE Mme Rose G. , âgée de 53 ans, est hospitalisée en Neurochirurgie pour cure de hernie discale. L ’interrogatoire clinique retrouve, parmi les antécédents personnels, * des gingivorragies spontanées, hématomes++, ecchymoses++, règles abondantes * interventions : 1) amygdalectomie dans l ’enfance --> saignement 2) à 30 ans, fibrome utérin --> hémorragie + transfusion 3) à 41 ans, plastie abdominale --> hémorragie +TF° 4) à 51 ans, plastie des seins --> hémorragie + TF° et parmi ses antécédents familiaux, un frère décédé à 59 ans d ’hémorragie et une sœur présentant souvent des hématomes++. Le bilan pré-opératoire est pratiqué et retrouve un allongement du TCA.

CAS CLINIQUE Résultats biologiques : TP=100% TCA=48/32 secondes M+T = 34/32 secondes Fg=3, 9 g/l FVIIIc=25% Fv. W activité = 100% FIX=80% Fv. W antigène = 100% FXI=85% FXII=90% => DIAGNOSTIC ?

CAS CLINIQUE TRAITEMENT : * Minirin en pré-opératoire (J 1) --> FVIII = 130% * Intervention : RAS * A 22 h J 1, Minirin * A 8 h J 2 --> FVIII = 45% * A 10 h 30 J 2, Minirin * A 12 h 00 J 2 --> FVIII = 100% * Le soir J 2, FVIII THP-SD : 1000 U * A 8 h J 3, FVIII = 72% * A 14 h 00 J 3, 1500 U FVIII THP-SD.

CAS CLINIQUE Cas de Guillaume, le petit-fils de Rose Guillaume, né le 6/3/1995, a été exploré en 1996. Le bilan montre : T. S = 7 min Plaquettes = 303 G/l TCA = 50 /32 sec M+T = 34 sec TP = 100% Fg = 2 g/l FVIIIc = 2% confirmé ultérieurement à 3% Co. F de Ristocétine = 163% Diagnostic ?

Famille G. . . 1 I 2 II 1 2 1 3 2 3 4 5 4 Rose 5 6 Corinne 1 7 8 III 7 6 IV 2 V 5 1 2 3 4 Stéphanie Cyril Guillaume Sd hémorragique Hémophilie

CAS CLINIQUE II Eric, 5 ans, consulte un médecin anesthésiste en vue d ’une amygdalectomie. L ’interrogatoire clinique retrouve une épistaxis modérée. Parmi ses antécédents familiaux, sa mère présente un syndrome hémorragique certain avec : -règles abondantes, hémorragie sur extraction dentaire à 25 ans, -et une grossesse sans problème. Le bilan pré-opératoire montre : T. S = 8 min Plaquettes = 391 G/l TP = 100% TCA = 45/32 sec M+T = 38 sec Fg = 3, 5 g/l FVIIIc = 60% Ag Fv. W = 25% Co. F Risto = 24% Diagnostic ?

CAS CLINIQUE II TEST AU MINIRIN : Réalisé quelques années après T 0 1 h 4 h 6 h TCA M 38 32 36 38 TCA T 34 34 FVIIIc 110 300 260 Fv. W Ag 48 105 89 88 Co. F Risto 37 130 110

PATHOLOGIES DE L ’HEMOSTASE QUI FONT THROMBOSER

THROMBOSES VEINEUSES CLINIQUE : * Phlébite (membres inférieurs) * Embolie pulmonaire * Thrombose de site inhabituel (cérébrale, mésentérique, porte, …) TRAITEMENT : * Héparines Non Fractionnées (HNF) ou de Bas Poids Moléculaire (HBPM) (voie parentérale) * Relais par Anti-Vitamine K (voie orale)

LA THROMBOSE : UNE MALADIE MULTIFACTORIELLE Thrombophilies constitutionnelles Conditions acquises Déficit en AT Age Déficit en PC Sexe Déficit en PS Grossesse Facteur V Leiden Traitement hormonal Mutation G 20210 A du Facteur II Pathologies : cancer, syndromes myéloprolifératifs, HPN, … Taux de FVIII Ag ou de FXI Ag élevé Hyperhomocystéinémie acquise Hyperhomocystéinémie constitu- SAPL tionnelle

FRÉQUENCE DES PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE BIOLOGIQUE DE THROMBOSE VEINEUSE Anomalie Patients thrombophiliques (%) Population générale (%) Déficit en AT 1 -2 0, 01 -0, 03 Déficit en PC 2 -3 0, 2 -0, 5 Déficit en PS 2 -3 0, 2 -0, 5 Facteur V Leiden 10 -20 3 -7 G 20210 A du Facteur II 5 -6 1 -3 Hyperhomocystéinémie 10 -20 2 -6 FVIII Ag élevé 10 -15 6 -8

VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES DES PROTÉINES PC, PS ET AT Protéine C Nouveau né Grossesse Atteintes hépatiques Oestroprogestatifs AVK HNF L-Asparaginase Protéine S Antithrombine

EXPLORATION BIOLOGIQUE DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE DOSAGES : * de l’activité de l’AT * de l’activité de la PC * de l’activité de la PS 3 tubes citratés MUTATIONS : * Facteur V Leiden * G 20210 A du Facteur II RECHERCHE : Anticoagulant lupique (ACC) 2 tubes citratés + anticorps anticardiolipides / anti-beta 2 gp. I 1 tube sec « Bilan de thrombose » : à prélever avant tout traitement !

CAS CLINIQUE Mlle Emmanuelle P. , âgée de 18 ans, est hospitalisée en Cardiologie pour un premier épisode thromboembolique : une thrombose vei-neuse profonde (TVP) compliquée d’une embolie pulmonaire (EP), survenue après trois mois de contraception oestro-progestative. Aucun antécédent familial de thrombose veineuse n’a été rapporté. Le bilan biologique, prélevé avant tout traitement anticoagulant, montre : Plaquettes = 317 G/l Fg = 3, 5 g/l TQ = 85% TCA = 34/32 sec AT = 52% PC = 114% PS = 100%. Diagnostic ? Déficit en AT La patiente reçoit un traitement par AVK durant 6 mois. Peu après l’arrêt des AVK, Emmanuelle fait une TVP spontanée. Elle est placée sous AVK à vie.

CAS CLINIQUE Emmanuelle a eu trois enfants. 1ère grossesse AVK 1 TVP HBPM toute la grossesse Accouchement sans problème sous perfusion d’Antithrombine 2ème grossesse (Jumeaux) HBPM 1 TVP Perfusion d’Antithrombine toute la grossesse Accouchement sans problème

CAS CLINIQUE RECHERCHE RÉTROSPECTIVE DES MUTATIONS DU FVLEIDEN ET G 20210 A DU FII N I II 1 N Nathalie 1 2 Emmanuelle 2 Jean-Claude N 3 III Déficit en AT FII G 20210 A htz 1 Nina, 9 ans 2 3 Luna & Dweezil, 3 ans