Pasado presente y futuro en el tratamiento farmacolgico

Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca Jesús E. Isea Pérez, MD, MSc FVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon) JEIP 2015

Metas terapéuticas en ICC SEC 2012 Objetivos del tratamiento de la ICC crónica 1. Pronóstico o. Reducir la mortalidad 2. Morbilidad o. Mejoría de signos y síntomas o. Mejorías de la calidad de vida o. Eliminar el edema y la retención líquida o. Incrementar la capacidad de ejercicio o. Reducir la necesidad de rehospitalización 3. Prevención o. Prevenir la occurrencia y progresión de daño miocárdico o. Prevenir el remodelado miocárdico o. Prevenir la reaparición de síntomas y acumulación líquida o. Prevenir la hospitalización JEIP 2015 Mc. Murray et al. Eur Heart J 2012; 33: 1787– 847

Anormalidades estructurales en la ICC Cicatriz fibrosa Hipertrofia de miocitos Infarto agudo Aumento del colágeno intersticial Adelgazamiento y elongación de la zona infartada JEIP 2015 Dilatación ventricular esférica Konstam MA, et al. J Am Coll Cardiol Img 2011; 4: 98– 108

Fisiopatología de la ICC Efectos de la activación neurohormonal Factores de riesgo Lesión miocárdica Disfunción ventricular Activación del SRAA y del SNS para mantener el gasto cardíaco SRAA estimula la vasoconstricción y la retención de agua y sal JEIP 2015 SNS estimula la vasoconstricción, incrementa la FC y la contractilidad Krum, Abraham. Lancet 2009; 373: 941– 55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6 th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders

Evolución conceptual de la ICC El pasado: Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida. • Digoxina • Inotrópicos • Diuréticos de asa • Vasodilatadores - Hidralazina + Nitratos - Prazosin JEIP 2015

Fisiopatología de la ICC Efectos a largo plazo en activación neurohormonal Factores de riesgo Lesión miocárdica Disfunción ventricular inicial Activación del SRAA y del SNS para mantener el gasto cardíaco Remodelado y empeoramiento progresivo de la función ventricular Fibrosis, apoptosis, hipertensión, hipertrofia celular, alteraciones moleculares y miotoxicidad Aumento de morbimortalidad (arritmias y falla de bomba) JEIP 2015 Alteraciones hemodinámicas, retención de agua y sal Síntomas y signos de ICC (disnea, fatiga, edemas) Krum, Abraham. Lancet 2009; 373: 941– 55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6 th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders

Evolución conceptual de la ICC El pasado: Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida. El presente: Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS. JEIP 2015

Terapéutica contemporánea de la ICC Terapia Therapy Recommendation Recomendación ACEIs. IECAs Pacientes con FEVI ≤ 40% para el riesgo de mortalidad Recommended for patients with reducir LVEF ≤ 40% to reduce risk of y de hospitalizaciones por ICC (a menos que contraindicated estén contraindicados mortality and HF hospitalization (unless or not o no sean tolerados) tolerated) Pacientes con FEVI ≤ 40% incapaces tolerar un IECArisk para Recommended for patients with LVEF de ≤ 40% to reduce of reducir el riesgo and de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC. mortality HF hospitalization del receptor 1 Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI de Ang II Recommended with con persisting symptoms (NYHA classy II ≤ 40%, a pesarfor delpatients tratamiento un IECA y un β-bloqueador, –IV*) and LVEF la ≤ 35%, despite treatment with an ACEI (or ARB if an que no toleran terapia con antagonistas de aldosterona. MRAs ACEI is not tolerated) and a β-blocker, to reduce risk of mortality Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI Antagonistas and HF hospitalization ≤ 35%, a pesar del tratamiento con un IECA (o BRA) y un βde bloqueador para reducir el riesgo de mortalidad y hospitalización Aldosterona por ICC. Bloqueadores β-blockers Beta bloqueadores Pacientes con FEVI ≤ 40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC. Diuréticos JEIP 2015 Recomendado para mejorar los signos y síntomas de congestión. No reducen el riesgo de mortalidad ni las hospitalizaciones por ICC. Mc. Murray et al. Eur Heart J 2012; 33: 1787– 847

Principales ensayos clínicos en ICC con función ventricular deprimida JEIP 2015 IECAs BRAs CONSENSUS SOLVD-T SOLVD-P ATLAS V-He. FT ELITE I, II HEAAL Val-He. FT VALIANT CHARM-Alt CHARM Add Otros Anti-Aldo βbloq RALES EPHESUS EMPHASIS CIBIS-II CAPRICORN COMET MERIT SENIORS A-He. FT SHIFT EARTH CORONA GISSI-HF CARE-HF MADIT-CRT RAFT HF-ACTION RED-HF PRAISE OVERTURE

Ensayos clave con IECAs Pacientes con ICC y FE deprimida Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT CONSENSUS 1 1987 253 Enalapril 2. 5– 40 mg QD vs placebo Mortalidad total 40% 6 V-He. FT-II 2 1991 804 Enalapril 10 mg QD vs HISDN 75/40 mg QD Mortalidad total a 2 años 28% - SOLVD Treatment 3 1991 2, 569 Enalapril 2. 5– 20 mg QD vs placebo Mortalidad total 16% 23 SOLVD Prevention 4 1992 4, 228 Enalapril 2. 5– 20 mg QD vs placebo Mortalidad total 8% - 3164 Lisinopril 32. 5– 35 mg QD vs Lisinopril 2. 5– 5 mg QD Mortalidad total 8% - ATLAS 5 1999 CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987. 2. Cohn et al. N Engl J Med. 1991. 3. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991. 4. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992. 5. Packer et al. Circulation 1999. 1. JEIP 2015

Ensayos clave con BRAs Pacientes con ICC y FE deprimida Ensayo clínico Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT ELITE 1 1997 722 Losartán 50 mg QD vs Captopril 50 mg TID Mortalidad total (punto final 2 dario)* 46% - ELITE-II 2 2000 3152 Losartán 50 mg QD vs Captopril 50 mg TID Mortalidad total 13% - Val-He. FT 3 2001 5, 010 Valsartán 160 mg BID vs placebo Morbimortalidad 13% 31 Mortalidad total No RRR - VALIANT 4 2003 14, 703 Valsartán 160 mg BID vs Valsartán 80 mg BID + Captopril 50 mg TID vs Captopril 50 mg TID CHARMAlternative 5 2003 2, 028 Candesartán 4– 32 mg QD vs placebo Muerte CV u hospitalización por ICC 30% 15 CHARM-Added 6 2003 2, 548 Candesartán 4– 32 mg QD vs placebo (más IECA) Muerte CV u hospitalización por ICC 15% - HEAAL 7 2009 3, 846 Losartán 150 mg QD vs Losartán 50 mg QD Muerte u hospitalización por ICC 10% - 1. Pitt JEIP 2015 Año et al. Lancet 1997. 2. Pitt et al. Lancet 2000. 3. Cohn et al. N Engl J Med 2001. 4. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003. 5. Granger et al. Lancet 2003. 6. Mc. Murray et al. Lancet. 2003. 7. Konstam et al. Lancet 2009.

Ensayos con anti-aldosterónicos Pacientes con ICC y FE deprimida Ensayo Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT Espironolactona RALES 1 1999 1, 663 25 mg QD vs Mortalidad total 30% 10 placebo Eplerenona (hasta EPHESUS 2 2003 6, 632 50 mg QD) vs placebo Eplerenona (hasta EMPHASIS 3 2011 2, 737 50 mg QD) vs placebo JEIP 2015 Mortalidad total y muerte por causas CV; hospitalización por ICC, IM 15% 44 agudo, ictus o arritmias ventriculares Muerte CV o admisión hospitalaria por ICC 37% 14 1. Pitt et al. N Engl J Med 1999; 341: 709– 17; 2. Pitt et al. N Engl J Med 2003; 348: 1309– 21; 3. Zannad et al. N Engl J Med 2011; 364: 11– 21

Ensayos clave con βbloqueantes Pacientes con ICC y FE deprimida Ensayo clínico Año Intervención Punto final primario RRR NNT 1999 2, 647 Bisoprolol 1. 25– 10 mg QD vs placebo Mortalidad total 34% 19 1999 3, 991 Metoprolol CR/XL 12. 5– 200 mg QD vs placebo Mortalidad total 34% 27 COPERNICUS 3 2001 2, 289 Carvedilol 3. 125– 25 mg BID vs Mortalidad total placebo 35% 19 CAPRICORN 4 2001 1, 959 Mortalidad total; Carvedilol 3. 125– Mortalidad total u 25 mg BID vs hospitalización por placebo eventos CV 23% - 2003 3, 029 Carvedilol hasta 25 mg BID vs Metoprolol hasta 50 mg BID CIBIS II 1 MERIT-HF 2 COMET 5 JEIP 2015 1. Pacientes Mortalidad total; punto final compuesto de mortalidad total u hospitalización por cualquier causa 17% - CIBIS-II Investigators. Lancet 1999. 2. MERIT-HF Study Group. Lancet 1999. 3. Packer et al. N Engl J Med 2001. 4. Dargie. Lancet 2001. 5. Poole-Wilson et al. Lancet 2003.

Otros tratamientos de beneficio ICC con FE deprimida y CF II-IV Ivabradine (reducción del riesgo de hospitalización) Agregado a IECA +β-bloqueador + anti-Aldo/BRA IIa B Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando el β-bloqueador no es tolerado y la FC ≥ 70 ppm IIb C Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando el β- bloqueador no es tolerado y la FC ≥ 70 ppm IIb B Agregado a IECA + β-bloqueador + anti-Aldo/BRA cuando persisten los síntomas IIb B Digoxin (reducción del riesgo de hospitalización) JEIP 2015 Mc. Murray et al. Eur Heart J 2012.

Evolución conceptual de la ICC El pasado: Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida. El presente: Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS. El futuro inmediato: Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN). JEIP 2015

Sistema de péptidos natriuréticos § El estrés parietal, producto de una sobrecarga de presión o volumen, induce la síntesis de los péptidos natriuréticos Pre-pro. BNP (aa 1 -aa 108) Cleavage § En el sistema hay 3 péptidos principales • ANP, primariamente producido en el miocardio atrial • BNP, primariamente producido en el miocardio ventricular • CNP predominante en cerebro, riñón, células del endotelio vascular y en el plasma. 1. JEIP 2015 NT-pro. BNP (aa 1 -aa 76) BNP 1– 32 (aa 77 -aa 108) DPP-IV BNP 3– 32 Meprin A BNP 7– 32 Martinez-Rumayor et al. Am J Cardiol 2008. 2. Daniels, Maisel. J Am Coll Cardiol 2007. 3. Ichiki, Burnett. Circulation 2010. 4. Daniels, Maisel. J Am Coll Cardiol 2007. 5. Levin et al. N Engl J Med 1998.

Efectos de los péptidos natriuréticos sobre sus receptores Célula Endotelial 1 Cardiomiocitos 1 ANP y BNP CNP NPR-A GTP • • • 1. JEIP 2015 NPR-C NPR-B c. GMP GTP Vasodilatación 1, 2 Antiproliferacion 2 Relajación miocárdica 1 Antiapoptosis 1 Inhibición secreción de renina 1, 3 Reducción del tono simpático 4 c. GMP Antihipertrofia 1, 2 Regeneración vascular Diuresis, natriuresis 1, 2 Anti-aldosterona 1 Lipólisis 1 Endocitosis 1 Reciclaje Receptor Inactivacion de NPs 1, 2, 5 Mangiafico et al. Eur Heart J 2013. 2. Gardner et al. Hypertension 2007. 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008. 4. Levin et al. N Engl J Med 1998. 5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014 [Epub ahead of print]

Antagonismo entre los efectos del SPN y del SRAA Péptido natriurético: señalización y efectos ANP BNP CNP NPR-A NPR-B GTP c. GMP Ang II NPR-C Reciclaje de Endocitosis Receptor AT 1 receptor cascadas señalización Inactivación de PNs Vasodilatación Fibrosis cardíaca /hipertrofia Natriuresis/diuresis JEIP 2015 Sobre-activación del SRAA en ICC Vasoconstricción Fibrosis cardíaca /hipertrofia Retención de Na+ y agua Levin et al. N Engl J Med 1998. Gardner et al. Hypertension 2007. Molkentin. J Clin Invest 2003. Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006. Guo et al. Cell Res 2001. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013. Yin et al. Int J Biochem Cell 2003. Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007.

La disminución de la función sistólica activa tres sistemas neurohormonales Sistema Nervioso Simpático Epinefrina Norepinefrina Sistema de Péptidos Natriuréticos NPRs Vasoconstricción IC SINTOMAS & PROGRESION Actividad RAAS Vasopresina Frecuencia cardíaca Contractilidad NPs Vasodilatación Presión arterial Tono simpático Natriuresis / diuresis Vasopresina Aldosterona Fibrosis Hipertrofia JEIP 2015 α 1, β 2 receptores Sistema RAA Ang II AT 1 R Vasoconstricción Pesión arterial Tono simpático Aldosterona Hipertrofia Fibrosis. Levin et al. N Engl J Med 1998. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002. Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012. Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009.

LCZ 696 es un inhibidor del receptor de Angiotensina y Neprilisina § LCZ 696 es un nuevo fármaco que proporciona inhibición simultánea de neprilisina y bloqueo del receptor AT 1 1– 3 § LCZ 696 es una sal compleja que comprende los dos componentes activos 2, 3 en una relación molar 1: 1 – sacubitril (un profármaco; que se metaboliza al inhibidor de neprilisina, y – valsartán - un bloqueador del receptor AT 1 JEIP 2015 3 D LCZ 696 structure 2 1. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010; 12: 809– 12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: 401– 14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012; 9: e 131– 9

LCZ 696 mejora los efectos del SPN y bloquea los del SRAA LCZ 69 6 Sacubitril (prodroga) ↑ANP ↑BNP ANP BNP CNP CNP ↑CNP NPR-A NPR-B LBQ 657 (NEP inhibidor) HN O HO O Endocitosis ↑c. GMP JEIP 2015 N OH Reciclaje Receptor N N NH OH NPR-C GTP O O Neprilysin GTP Valsartán AT 1 receptor Cascadas Señalización Inactivacion de NPs Vasodilatación Fibrosis cardíaca /hipertrofia Natriuresis/diuresis Vasoconstricción Fibrosis cardíaca /hipertrofia Retención de Na+ y agua

LCZ 696 restaura el equilibrio entre el SRAA y el SPN SRAA: SPN: ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ vasodilatación ↑ natriuresis y diuresis ↓ aldosterona ↓ tono simpático ↓ proliferación/ hipertrofia ↑ NO vasoconstricción retención líquida hipertensión apoptosis función endotelial fibrosis Respuesta fisiológica Efectos patológicos + LCZ 696 JEIP 2015 Gu et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: 401– 14; Levin et al. N Engl J Med 1998; 339; 321– 8; Schrier et al. Kidney Int 2000; 57: 1418– 25; Brewster et al. Am J Med Sci 2003; 236: 15– 24.

Diseño de PARADIGM-HF Aleatorización n=8442 Período de tratamiento doble-ciego Período de inducción activa sencilla-ciega LCZ 696 200 mg BID‡ Enalapril 10 mg BID* (4187 pacientes) LCZ 696 † 100 mg BID 200 mg BID‡ Enalapril 10 mg BID§ (4212 pacientes) 2 Semanas 1– 2 Semanas 2– 4 Semanas Seguimiento promedio de 27 meses Adicionado a terapia estándar para IC con FE (excluyendo IECAs y BRAs) JEIP 2015 Mc. Murray et al. Eur J Heart Fail. 2013; 15: 1062– 73; Mc. Murray et al. Eur J Heart Fail. 2014; 16: 817– 25. Mc. Murray, et al. N Engl J Med 2014; e. Pub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1409077.

Estudio PARADIGM-HF Punto final primario de efectividad Muerte por causa CV o 1 era hospitalización por ICC 1. 0 Enalapril Probabilidad acumulativa 0. 6 LCZ 696 HR= 0. 80 (IC 95%: 0. 73– 0. 87) p<0. 001 0. 4 0. 2 0 0 JEIP 2015 180 360 540 720 900 Días desde la aleatorización 1080 1260 Mc. Murray, et al. N Engl J Med 2014; e. Pub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1409077

Estudio PARADIGM-HF Componentes del punto final primario I Probabilidad acumulativa 1. 0 Muerte por causa CV Enalapril 0. 6 LCZ 696 HR = 0. 80 (IC 95%: 0. 71– 0. 89) p<0. 001 0. 4 0. 2 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Días desde la aleatorización JEIP 2015 Mc. Murray, et al. N Engl J Med 2014; e. Pub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1409077

Estudio PARADIGM-HF Componentes del punto final primario II Primera hospitalización por ICC 1. 0 Probabilidad acumulativa Enalapril 0. 6 LCZ 696 HR= 0. 79 (IC 95%: 0. 71– 0. 89) p<0. 001 0. 4 0. 2 0 0 JEIP 2015 180 360 540 720 900 Días desde la aleatorización 1080 1260 Mc. Murray, et al. N Engl J Med 2014; e. Pub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1409077

Estudio PARADIGM-HF Mortalidad total Probabilidad acumulativa 1. 0 Enalapril 0. 6 LCZ 696 HR= 0. 84 (IC 95%: 0. 76– 0. 93) p<0. 001 0. 4 0. 2 0 0 JEIP 2015 180 360 540 720 900 Días desde la aleatorización 1080 1260 Mc. Murray, et al. N Engl J Med 2014.

Programa de investigación clínica de LCZ 696 HFr. EF program TITRATION study Phase II 1 • N=480 • PARADIGM-HF Phase III 2 • N=8, 422 • Early development HFp. EF program PARAMOUNT Phase • N=308 • JEIP 2015 II 3 PARAGON-HF Phase III 4 • N=4, 300 • 2014–ongoing • 1. Clinicaltrials. gov; Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 01922089; 2. Mc. Murray et al. Eur J Heart Fail. 2014. 3. Solomon SD et al. Lancet 2012. 4. Solomon et al. Poster presentation at ESC-HF Congress, 25 May 2013

I-PRESERVE 1 CHARM-preserved 2 Punto final 1 rio: Muerte CV u hospitalización CV (ICC, AI, arritmia o ictus) Punto final 1 rio: Muerte CV u hospitalización por ICC 40 Placebo Irbesartán 30 Incidencia acumulada del punto final 1 rio‡ (%) Incidencia acumulada del punto final 1 rio* (%) Tratamiento de ICC con FE conservada 50 Placebo Candesartán 40 30 Ninguna terapia ha mostrado efectividad en 20 reducir la morbimortalidad 20 en estos pacientes 10 HR=0. 95 (95% CI, 0. 86 to 1. 05); p=0. 35 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Meses desde la randomización JEIP 2015 1. 10 HR=0. 89 (95% CI, 0. 77– 1. 03); p=0. 118 HR Ajustado=0. 86, p=0. 051 0 0 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 2. 5 3. 0 Tiempo (Años) Massie et al. N Engl J Med 2008. 2. Yusuf et al. Lancet 2003. 3. 5

Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca Jesús E. Isea Pérez, MD, MSc FVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon) JEIP 2015

Evolución conceptual de la ICC El pasado remoto: Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida. El presente: Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS. El futuro inmediato: Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN). El futuro cercano: Insuficiencia cardíaca como disfunción bioenergética y de alteración post-transcripcional. JEIP 2015

Coenzima Q 10 en ICC HR: 0. 50 Co-Q Placebo • La Coenzima Q 10 (Co-Q 10) es un antioxidante natural y p= o. oo 3 30 HR: 0. 51 la producción HR: 0. 51 un cofactor esencial para de energía. p= o. o 26 p= o. o 18 p= o. o 33 10 25 26% • Bajos niveles de Co-Q 10 se relacionan con severidad de 20 la ICC. 15 16% 18% 14% • Estudio 15% Q-SYMBIO: Prospectivo, randomizado, doble 10 ciego, controlado de 9% Co-Q 10, 10010% mg tid en 420 pacientes 8% 5 con ICC, CF II-IV NYHA, en adición a tratamiento óptimo 0 Hospitalización Mortalidad para ICC. MACE CV Punto final 1 ro JEIP 2015 total Puntos finales secundarios Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A y col. J Am Coll Cardiol HF 2014.

Sensibilizadores de miosina: Omecantiv Mecarbil JEIP 2015 Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J. 2011

Sensibilizadores de la miosina: Omecantiv Mecarbil • Activador de la miosina cardíaca que produce incrementos en el tiempo de eyección y volumen latido del VI; y reducciones en los volúmenes sistólico y diastólico final. • No produce aumento del calcio intracelular ni del consumo de oxígeno miocárdico. • No hay estudios de fase III. JEIP 2015 Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J 2011. Braunwald E. Lancet 2015.

Antagomires: Mecanismo de acción ADN Gen típico Traducción Proteína Transcripción ARN mensajero Gen de micro. ARN Unión al ARN mensajero JEIP 2015 antagomir Alteración de la traducción

Modificadores post-transcripcionales: Antagomirs • Son oligonucleótidos producidos en laboratorio capaces de bloquear a micro. ARNs específicos e impedir su efecto modificador del ensamblaje de proteínas. • Estudios de laboratorio muestran mejoría de la fracción de eyección ventricular izquierda y la sobrevida en modelos animales de insuficiencia cardíaca. • No hay estudios Fase III. JEIP 2015 Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Greenberg BH, Chou W, Saikali KG y col. J Am Coll Cardiol 2015. Braunwald E. Lancet 2015.