Pasado Presente y Futuro de los Anticoagulantes ANTICOAGULANTE

Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

ANTICOAGULANTE Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre. Sustancias endógenas: • Antitrombina • Inhibidores de factores de coagulación sustancias exógenas: • Heparinas no fraccionadas • Heparinas de bajo peso molecular • Anticoagulantes orales

Clasificación de los Anticoagulantes Inyectables Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inhibidores Indirectos del FXa Orales Antagonistas Vitamina K Inhibidores Directos del FXa warfarina Fondaparinux Idrabiotaparinux Inhibidores Acenocumarol Directos de la (sintrom) Trombina (IDTs) Ximelagatrán Dabigatran Rivaroxabán Apixaban

La evolución de las drogas anticoagulantes 2002 1980 s 1930 s Heparina 1990 s Inhibidor 1940 s Inhibidores indirecto Xa directos de la trombina Heparina de bajo Antagonistas peso molecular vitamina K 2004 Inhibidores directos de trombina orales 2008 Inhibidor directo Xa oral Xa II, VII, IX, X ATIII + Xa + IIa IIa ATIII + Xa IIa

…un anticoagulante ideal debe ser aquel que…. Administración oral Uso adecuado en el paciente hospitalizado y no hospitalizado Predecible Eficacia y seguridad en la coagulación desde la primera dosis hasta la suspensión Amplia ventana terapéutica Margen de seguridad amplio Dosis fija para todos los pacientes, sin necesidad de ajustar dosis No monitoreo Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no ajuste de la dieta No necesidad de monitoreo de la coagulación , disminuye costos al hospital, no laboratorio, no visitas médicas, no desplazamiento del paciente y su familia Generalmente sin dieta y sin interacción con medicamentos

Anticoagulante Ideal versus terapia actual IDEAL Oral Respuesta predecible Dosis Fija No Monitoreo Coagulación No interaccio nes significati vas con alimento/ drogas rápido inico de acción No HIT HBPM Heparina Fondaparinux Warfarina

Mc. Lean – Descubridor de la Heparina • 1916 • Extracción del hígado • Experimentos en perros • Inhibición de la coagulación sanguínea • 1928 primer uso clínico en humanos

Indicaciones principales de la heparina • Prevención primaria de TEV en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos • Tratamiento inicial de TEV • Prevención secundaria prolongada de TEV en pacientes con cáncer • Síndromes isquémicos coronarios agudos Hirsh et al. Chest 2004

Fraccionamiento de las heparinas hasta la síntesis química 1960 1980 HNF 15 k. Da HBPM 4 -6 k. Da 2002 Ultra HBPM 2 -4 k. Da Pentasacáridos 1 -7 k. Da

… pero las heparinas tienen sus limitaciones Limitación Administración parenteral Influencia negativa en el metabolismo óseo consecuencias clínicas Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente para tratamiento prolongado Puede producir osteoporosis en Tx prolongado Es necesario el monitoreo de la cuenta de plaquetas Hirsh et al. Chest 2004

Ventajas del Fondaparinux en comparación con las heparinas Ventajas Desventajas Ø Inhibición indirecta del FXa Ø Inyección subcutánea

Antagonistas de la Vitamina K mecanismo de acción Antagonistas de la vitamina K dependientes de la carboxilación: Factores dependientes de la Vitamina K: II, VII, IX y X

… pero los AVK tienen limitaciones Limitación consecuencias clínicas Inicio de acción lento Requiere la administración inicial con heparinas o fondaparinux Ventana terapéutica estrecha Interacción con fármacos y alimentos Ansell et al. Chest 2004 Requiere monitoreo de rutina de la coagulación (INR) y ajuste de la dosis individual Fluctuaciones no predecibles del INR

Nuevos Anticoagulantes PARENTERAL ORAL TF/VIIa TTP 889 TFPI (tifacogin) X IX VIIIa Rivaroxaban Apixaban YM 150 DU-176 b Betrixaban LY 517717 Va Xa APC (drotrecogin alfa) s. TM (ART-123) IXa AT II Dabigatran Ximelagatran Fibrinogen Fondaparinux Idrabiotaparinux DX-9065 a IIa Fibrin , J Thromb Haemost 2005

Anticoagulantes Heparina No Fraccionada AT AT IIa AT Xa Heparina de Bajo Peso Molecular AT Xa Fondaparinux, Idraparinux AT Rivaroxabán Dabigatrán AT AT Xa IIa Xa

Heparinas Fondaparinux Iniciación de la Hemostasia AT Xa Inhibición Indirecta HNF > HBPM Inhibición Directa Fxa • Rivaroxabán • Apixabán Inhibición Directa FIIa • Dabigatrán AT IIa Fibrina

Inhibidores Directos de la Trombina Funciones de la Trombina PC Fibrinógeno PCa Fibrina TM IIa TM VIII TAFI Fv. W VIIIa TAFIa Va XIII plaquetas XIa V XI

IDT • Características de los IDT VO – Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de la trombina (heparina) • Los IDT pueden interaccionar con la trombina en su forma libre como en la unida a la fibrina • Los IDT no se unen a las proteínas del plasma – Son independientes de la antitrombina – Tienen una respuesta predecible Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008; 28: 380 -386

Inhibidores del Factor Xa Fármaco Vía Administración Inhibición Fondaparinux SC Indirecta 18 – 24 hrs Idrabiotaparinux SC Indirecta 7 días Rivaroxabán Oral Directa Diaria Apixabán Oral Directa Diaria 2 x día LY 517717 Oral Directa Diaria Del F. Xa Frecuencia Administración

Comparación de los inhibidores del FXa • Indirectos: – Mecanismo Inhibitorio • a través de la AT – Mecanismo de Acción • Fxa libre – Unión • Reversible • Directos – Mecanismo Inhibitorio • Independiente de la AT, es directo – Mecanismo de Acción • Fxa libre y el unido a la fibrina – Unión • Reversible Sem Thromb Haemost 2008; 20; 39

Importancia de inhibir al Factor Xa • Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de IIa 1, 000 moléculas de trombina IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa

Importancia de inhibir al Factor Xa • Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de IIa 1, 000 moléculas de trombina IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa = Trombina R

Rivaroxabán: inhibidor directo del factor Xa por vía oral • Una vez al día • Vía Oral • Farmacocinética y farmacodinamia predecible • Rápido inicio de acción • Bajo potencial interacción con drogas • No requiere monitoreo • Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa • Inhibe la generación de trombina • No efecto directo sobre la agregación plaquetaria Rivaroxabán unión directa al sitio activo del Factor Xa Roehrig et al. 2005; Perzborn et al. , 2005; Kubitza et al. , 2005; 2006; 2007

RECORD, estudios fase III: diseño de los estudios Doble ciego S U R G E R Y R Rivaroxabán 10 mg/día 6– 8 horas post-cirugía O 12– 24 horas post-cirugía # Venografia bilateral obligatoria Enoxaparina Tarde antes de la cirugía* Día 1 F O L L O W U P Ultima dosis, un día antes de la venografía Rivaroxabán duración Tx (semanas) Enoxaparina duración Tx (mg); (semanas) RTC 5 40 /día RTR 2 30 c/12 hrs Estudio *RECORD 1, 2 and 3, #RECORD 4 12 -24 horas post-cirugía; ‡seguido de placebo oral por 3 sem

Estudios RECORD 1 -4 Resultados de Eficacia: TEV Total Estudio Pacientes Rivaroxabán Enoxaparina RRR % Valor p RECORD 1 4, 541 1. 1 3. 7 70 <0. 001 RECORD 2 2, 509 2. 0 9. 3 79 <0. 001 RECORD 3 2, 531 9. 6 18. 9 49 <0. 001 RECORD 4 3, 148 6. 9 10. 1 31 0. 012

Nuevos anticoagulantes: Eventos adversos • Hemorragia • Hepatotoxicidad • Eventos cardiovasculares

Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes: Resumen • No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de eventos hemorrágicos asociado con el uso de nuevos anticoagulantes, incluso en diferentes indicaciones en investigación • Excepto para la prevención de TEV posterior en pacientes que reciben fondaparinux.

Rivaroxabán, Eventos Cardiovasculares RECORD 1 -4 1. 0 Enoxaparina Day 1 = day of surgery Frecuencia de eventos acumulativos (%) 1. 25 0. 75 0. 5 Rivaroxaban 39 eventos 30 eventos 0. 25 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Tiempo cirugía (días) Número de sujetos en riesgo Rivaroxaban Enoxaparin 6, 183 6, 200 5, 986 5, 960 Safety population, n=12, 383 5, 850 5, 825 5, 828 5, 790 5, 582 5, 567 3, 321 3, 307 3, 118 3, 116 712 771

Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y Hemorragia mayor Duración total del estudio RECORD 1 -4 (tratamiento y seguimiento) Enoxaparina 139 eventos 2. 5 HR=0. 69 (95% CI 0. 53– 0. 89) p=0. 004 Day 1 = day of surgery acumulativo (%) Frecuencia de eventos 3. 0 2. 0 1. 5 1. 0 Rivaroxaban 96 eventos 0. 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 tiempo posterior cirugía (días) Número de sujetos en riesgo Rivaroxaban Enoxaparin 6, 183 6, 200 5, 959 5, 915 5, 813 5, 774 5, 788 5, 735 5, 545 5, 512 3, 304 3, 277 3, 103 3, 089 704 764

Medicina Basada en Evidencias Inhibir Xa versus inhibir IIa ¿Qué es mejor?

¿Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco atractivo como anticoagulante? • Estrategia anticoagulante – Factor Xa punto clave en la iniciación y sobretodo en la fase de amplificación – Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente 1000 moléculas de trombina • Previene la “Bomba de Trombina” • Estudios in vitro demuestran que la inhibición de Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que IIa (Esmon y cols) • Reduce la generación de trombina • La inhibición del factor Xa tiene más potencial antitrombótico • No hay estudios que comparan inhibidores directos de Xa vs IIa • ¿Porqué es más efectivo Xa versus IIa?

Nuevos anticoagulantes • El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la coagulación más que la trombina El FXa tiene menos funciones que la trombina Tiene una mayor ventana terapéutica que la trombina (separación de eficacia y hemorragia), in vitro Los inhibidores de la trombina se han asociado con rebote en la generación de trombina- no hay evidencia con los inhibidores del FXa – La eficacia de los anticoagulantes basados en la heparina mejora cuando la selectividad del factor Xa incrementa: HNF < HBPM < fondaparinux

– HNF inhibe Xa=IIa HNF < HBPM – HBPM inhibe Xa>IIa (4: 1) HBPM<Fondaparinux – Fondaparinux inhibe ind Xa – Rivaroxabán inhibe dir Xa Rivaroxabán > HBPM – Dabigatrán inhibe dir IIa Dabigatrán = HBPM Dabigatrán < HBPM con dosis más altas