Paris 11 janvier 2014 Nodules thyrodiens Quand explorer

Paris 11 janvier 2014 Nodules thyroïdiens Quand explorer, quand opérer, quand surveiller ? Françoise Borson-Chazot Fédération d’Endocrinologie CHU de Lyon

Consensus Nodules Thyroïdiens - 2009 GRT Prévalence des nodules ? F : 5. 3 -6. 4 % H : 0. 8 -1. 6 % F: 20% > 50% après 50 ans Incidentalomes: - 9 % Echo-Doppler X 3 Age X - 16 % TDM ou IRM Facteurs Prédisposants ?

Consensus Nodules Thyroïdiens - 2009 Proportion de cancers = X 2 Age < 20 ans Age > 65 ans 14 -39 % K Radiothérapie externe GRT 5 %

Une augmentation des cancers papillaires et des tumeurs de petite taille 1973 -2002: 3, 6/100 000 8, 7/100 000 Tumeurs < 1 cm: 49% Tumeurs < 2 cm: 87% Davies and Welch JAMA 2006; 295: 2164

Une augmentation des cancers de petite taille Registre des cancers thyroidiens Rhône-Alpes (1998 -2006) USA: SEER 40% micro-cancers (1973 -2002) 25% de cancers fortuits 10 % de tumors > 4 cm, Sassolas, Nejjari et al, Eur J Endocrinol, 2009 Davies and Welch JAMA 2006; 295: 2164

Une diminution régulière de la taille au diagnostic Machens et al; EJE 2010 M Alezivaki et al, EJE 2010

Séries autopsiques • • Micro-cancers (< 10 mm): 95% papillaires Prévalence : 3 -36% Augmente avec l’age Relation avec la finesse des coupes: – Finlande 36% de microcancers – Influence géographique Japon: 25 -30% • Taille médiane: 4 -8 mm – – 50%: 1 -3 mm 27%: 3 -9 mm 3, 6%: 10 -15 mm Arrêt de croissance ? • Cancers occultes évoluant vers stade symptomatique: 1/15

Dépistage de cancers thyroïdiens occultes • • • Echographie cervicale chez 1140 sujets asymptomatiques Découverte d’un nodule chez 45% des sujets Age moyen : 48 ans Cytoponction: 258 /511 nodules 2, 3% (n=26) suspects 1, 2% KC (n=14) dont 13 papillaires • Découverte de cancer thyroïdien fortuit chez 1% des sujets • Projection en France: 600 000 KC! • A-t-on rendu service aux personnes dépistées ? Yuen AP et al, Head Neck 2010

Evolution spontanée des micro-cancers – 732 patients présentant un micro-carcinome papillaire découvert à la cytoponction – Proposition de suivi sans intervention – 570 patients choisissent la chirurgie – 162 patients non opérés suivis pendant 3, 8 ans • 60% de tumeurs stables • 12% diminuent de volume • 27% progressent Ito et al, thyroid, 2003

Microcancers papillaires: Etude de 900 cas observés sur une période de 60 ans 900 patients suivis à la Mayo Clinic entre 1945 et 2004 Durée moyenne de suivi: 17, 2 ans Taille médiane: 7 mm 98% KC intra-thyroidiens Survie identique à celle de la population générale. Hay ID et al, Surgery 2008

Microcancer papillaires: Méta-analyse • Etudes 1966 -2008: 243 articles, 76 retenus, 17 étudiés • Métastases: 0, 27%, Récidives: 2, 4%, Mortalité: 0, 34% • Meilleur pronostic des formes de découverte fortuite Rotti et al, Eur J Endocrinol, 2008

Dépister les cancers cliniques Mais… Pas de bénéfice attendu d’un dépistage systématique des microcancers

Les enjeux • Nodules fréquents ++ • La très grande majorité sont bénins • Arguments pour bénignité ou malignité: cliniques, biologiques, échographiques, cytologiques • Résultats souvent ininterprétables lorsque les nodules sont très petits • Incidence psychologique liée aux incertitudes diagnostiques • Intérêt du diagnostic des micro-cancers ? • Seule certitude diagnostique = histologique mais chirurgie non dénuée de risques

• Femme 32 ans • Découverte par la palpation d’une tuméfaction cervicale droite, mobile lors des mouvements de déglutition, ferme, lisse, régulière, de 2 cm de diamètre, sans hypertrophie du reste de la glande thyroïde, sans adénopathie palpable • Pas de gêne esthétique ou fonctionnelle, pas de signe évocateur de dysfonction thyroïdienne. • Grand-mère maternelle opérée d’un goitre apparemment bénin, mère surveillée pour un petit goitre

Quelle exploration face à un nodule ? TSH Basse Scintigraphie Normale ou élevée Caractéristiques échographiques Nodule hyperfonctionnel= bénin Risque d’évolution vers une hyperthyroïdie

ÉCHOGRAPHIE Echographie mode B • 1° Localisation - rapports • 2° Volume • 3° Echostructure • 4° Echogénicité • 5° Limites et formes • 6° Calcifications Mode Doppler • 1° Echo-Doppler couleur ou énergie ou directionnel • 2° Echo-Doppler pulsé – Vitesses circulatoires – Index de résistance Elastographie – Relative – transitoire

Valeur prédictive positive de malignité (VPP) et odd ratio (OR) en faveur de la malignité selon les critères échographiques d’après la série de Nam-Goong. Nodules à prédominance kystique (>50%): faible risque de malignité Kystes purs risque de malignité très faible (< 1%). Nodules fonctionnels (chauds): 1 -2% SCORE TYRADS VALIDE

Quels nodules ponctionner ? Contexte à risque: ATCD de radiothérapie externe dans l’enfance Histoire familiale de CMT ou NEM Nodule avec adénopathie Nodule découvert dans contexte de métastases Nodule à risque Nodule > 20 mm Augmentation de volume de 20% ou plus 2 Critères échographiques de suspicion: - solide et hypo-échogène - microcalcifications - limites imprécises, forme plus haute que large, - vascularisation de type IV Nodule fixant en TEP-FDG (25 -30% malignité)

Classification de Bethesda, 2010 Catégories diagnostiques 1 Non contributif Risque de malignité (%) Prise en charge - Répéter la cytoponction échoguidée 0 -3 Suivi clinique 5 -15 Répéter la cytoponction 15 -30 Chirurgie ou surveillance 60 -75 Chirurgie 97 -99 Thyroïdectomie 19 2 Bénin 3 Atypies ou lésions folliculaires de signification indéterminée 4 Suspicion de néoplasie folliculaire 5 Suspicion de malignité 6 Malin D’après Jo VY. et coll. , Am J Clin Pathol, 2010. D’après Cibas G. et coll. , Thyroid, . 59 3 10 2 7

Quelle attitude dans les nodules indeterminés ? • Autres explorations ? – Dosage de calcitonine – Nouvelle ponction • BRaf • Marqueurs moléculaires

Le dosage de la calcitonine est-il indispensable devant tout nodule thyroïdien ? • La CT est un marqueur sensible, non spécifique du CMT • Sa valeur est accrue dans presque 100 % des CMT • Sa détection • Conduit à une chirurgie adéquate • Améliore le pronostic du CMT ? • Sa valeur est aussi accrue – – Chez l'obèse et les fumeurs et anciens fumeurs Dans les hyperplasies des cellules C Dans des cancers extrathyroïdiens Dans l’insuffisance rénale, les hypergastrinémies, les sepsis (interférence avec pro. CT)

Le dosage de la Calcitonine est-il indispensable devant tout nodule thyroïdien ? • RECOMMANDATIONS DE LA SFE – Nice, octobre 2009 • Le dépistage du CMT sporadique par le dosage systématique de CT ne remplit qu’une partie des critères requis par l’OMS • Afin d’éviter des prises en charge thérapeutiques inadaptées, mesurer la CT – Dans un contexte héréditaire connu de CMT, de flush, de diarrhée motrice – En cas de suspicion de malignité (nodule cliniquement, échographiquement ou cytologiquement suspect) – De principe avant toute intervention pour goitre ou nodule

Recherche d’anomalies moléculaires sur matériel de cytoponction Les techniques - Non standardisées - Etalement direct ou liquide conservateur (rinçage de l’aiguille) - Laboratoire spécialisé, pas en « routine » Mutations de BRAF: cancer papillaire - 16 études à ce jour - Intérêt dans les cytoponctions « indéterminées » : Spécificité++ Sensibilité: 13 % (0 -37. 5) Spécificité 92% (75 -100) Ferraz C. et coll. , JCEM, 2011 BRAF

/ AUS (Catégorie 3) Molecular analysis : BRAF, RET/PTC, RAS, PAX 8/PPARg Bhaijee, Nikiforov Endocr Pathology 2011 Ohori Cancer Cytopathology 2010

Preoperative Diagnosis of Benign Thyroid Nodules with Inderminate Cytology EK Alexander et al. NEJM August 2012 • 15 -30 % des cytologies indéterminées • Souvent opérés alors que le plus souvent bénins • Utilisation d’un test diagnostique Afirma® veracyte appréciant l’expression de 167 gènes • 265 nodules étudiés dans 49 centres • 85 malins : – sensibilité = 92%, spécificité = 52% – valeur prédictive négative • classe III [cellules vésiculaires] • classe IV [tumeur vésiculaire] • classe V [cytologie suspecte] • 7 cas méconnus : – dans 6 cas pauvreté de la cellularité = 95% = 94% = 85%

Qui opérer ? • Nodule malin • Nodule suspect de malignité – cytologie : classe 5 et 6 de Bethesda – augmentation franche de la calcitonine • Nodule qui augmente de volume > 20% • Gêne esthétique ou fonctionnelle • Nodules plongeant ou endothoraciques

Quelle intervention ? • Énucléation et thyroïdectomie subtotale – non recommandées • Lobectomie – inadaptée en cas de cancer – inadaptée à la prévention des récidives • Privilégier la thyroïdectomie totale – – indispensable en cas de cancer recommandée en cas de dystrophie bilatérale des risques des contraintes ultérieures

La surveillance • Surveillance – Clinique, TSH, Echographie – Nouvelle cytoponction? • Si résultat indéterminé ou • Si suspicion clinique ou échographique d’évolution • Quand surveiller? – Contrôle à 6 -12 mois – Puis tous les ans pendant 2 -3 ans puis espacer la surveillance

Le traitement hormonal frénateur est-il vraiment utile en cas de dystrophie nodulaire de la thyroïde ? • La TSH est un facteur permissif de la goitrogénèse et de la nodulogénèse thyroïdienne – Pas de goitre et de nodules chez les hypopituitaires – Expérimentalement, la TSH favorise • La croissance cellulaire • La multiplication • Et l'organisation en follicules – L'expression des facteurs locaux de la croissance tissulaire (EGF, TGFb, . . . ) est amplifiée par TSH

Intérêt du traitement thyroxinique pour réduire le volume du nodule ? . NS Castro M R et al. JCEM 2002 Pas d’efficacité de la thyroxine

EFFETS HYPERTHYROIDIE SUBCLINIQUE AUGMENTATION MORTALITÉ Parle et al, LANCET 2001 1191 personnes de plus de 60 ans, Hormones périphériques N Risque FA augmenté quand TSH< 0. 4 Auer et al, 2001 , AHJ • 2007 personnes > 60 ans , • RR 3. 1 de FA quand TSH< 0. 1 RR 1. 6 (IC 95% 1. 0 -2. 5, p< 0. 04) quand TSH entre 0. 1 et 0. 4 m. U/l Sawin et al, 1994 NEJM

En conclusion • Un nodule est suspect d’être bénin jusqu’à preuve du contraire • Opérer des cancers et non pas des nodules • La chirurgie est faite pour guérir • Il ne faut pas repérer tous les cancers • Toujours laisser le choix au malade

Stratégie diagnostique devant un nodule TSH + Echographie normale diminuée élevée Echographie Nodule solide hyperthyroïdie hypothyroïdie T 4 l Ac anti-TPO T 4 l, T 3 l scintigraphie < 7 mm prise en charge spécifique surveillance 7 -20 mm > 20 mm cytoponction prise en charge spécifique

Expression des résultats 1 - non satisfaisant pour le diagnostic ? Cellularité/préservation cellulaire 2 - bénin <3% Goitre nodulaire, thyroïdite, Basedow, foyer d’hyperplasie 3 - lésion vésiculaire de signification indéterminée 5 -15% Irrégularités cytonucléaires dont on ne peut pas préciser l’origine 15 -30% 4 - tumeur vésiculaire/tumeur oncocytaire Adénome versus carcinome 5 - lésion suspecte de malignité 60 -75% Suspicion de cancer papillaire, médullaire, lymphome, métastase, anaplasique 6 - malin 97 -99%