Papel de los anticalcineurnicos en la historia del

Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona

Inmunosupresión convencional AZA-CS Inicios del trasplante hasta mediados 80

Jean-François Borel propiedades inmunossupressoras de la ciclosporina (1972)

Calne RY, Roller K, White DJG, et al. “Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreas and 2 livers “ Lancet 1979; 2: 1033 -1036.

Beneficios de Cs. A en trasplante renal en comparación con la IS convencional (mediados 80) • Reducción de rechazo agudo • Reducción dosis acumulativas de esteroides • Reducción de infección bacteriana • Introducción de la monitorización PK en trasplante • Aumento de la supervivencia a 1 año.

SI 1 año 100% Inmunosupresión convencional ( AZA+ Esteroides) Good 80% Moderate 50% Cs. A Poor 35% Efecto centro atenuado por la Cs. A (EDTA)

Graft failure and patient’s death in the first year after transplantation 1984 -2002 30 Percentatge 25 20 15 10 5 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Transplant year Graft failure Death RMR Catalunya

Cyclosporine vs azathioprine in renal transplantation Cs. A AZA p Acute rejection 39. 1% 71. 8% . 018 MPN boluses 6+7. 3 11. 6+10 . 000 DGF 44. 5% 30. 8% . 018 Duration DGF (days) 19. 9+12. 2 13. 5+6. 3 . 000 Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57

ALG, low-dose Cs. A vs conventional Cs. A doses (n= 100) ALG-Cs. A p Acute rejection (3 m) 18% 40% . 01 DGF 16% ns Duration DGF (days) 3. 3+2 16. 2+10. 7 <. 05 Grinyo et al. Transplantation 1990; 49: 1114 -7

Causes of graft loss Cs. A AZA p Acute rejection 10. 9% 23. 8% . 046 Primary nonfunction 4. 7% 4. 9% . 27 CAN 40. 6% 16. 8% . 008 DFG 26. 6% 34. 6% . 24 Other 17. 1% 19. 8% ns Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57

First cadaveric graft survival (P <0. 025). Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57

First cadaveric graft survival after 1 year in patients on Cs. A and Aza therapies Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57

Evolution of 1 -y GS and allograft half-life 100 10 Half-life y (>1 y) 90 80 1 -y GS % 70 60 50 40 1 -y GS % Half-life y (>1 y) 30 20 10 0 74 78 82 86 Year of Transplant (1975 -1990) 90 1 Gjertson 91.

Renal allograft half-life Death censored N=98 340 pacientes Hariharan, NEJM 2000

Long term results of solid organ transplantation CTS 2004.

Inconvenientes de los anticalcineurínicos en Tx renal • Nefrotoxicidad • Aumento de factores de riesgo cardiovascular • Otros

Optimising immunosuppressive regimens to minimise CVD risk Semiquantitative estimation of effects of immunosuppressants on cardiovascular risk factors – = none; + = slight; ++ = moderate; +++ = severe Adapted from Fellström B. Bio. Drugs 2001; 15: 261– 78

Post-transplant blood pressure is a predictor of long-term graft survival Functional grafts surviving (%) 100 One-year systolic blood pressure (mm. Hg) 90 80 70 60 < 120 -129 130 -139 140 -149 150 -159 160 -169 170 -179 N=2805 N=4488 N=5961 N=6670 N=4443 N=2925 N=1217 ≥ 180 N=1242 50 0 0 1 2 3 4 5 Time (years) 6 7 Reproduced from Opelz G, et al. Kidney Int 1998; 53: 217– 22

Cardiovascular mortality in renal transplant recipients Annual mortality (%) 10 1 0. 1 Renal transplant recipients General population 0. 01 0. 001 25– 34 35– 44 45– 54 55– 64 Age (years) 65– 74 75– 84 Reproduced from Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 1998; 32(Suppl. 3): 112– 19

Retos de los anticalcineurínicos • Edad avanzada del donante y receptor – Mayor susceptibilidad a la NTX – Agravar función renal – Empeorar el perfil de riesgo cardiovascular – Limitar la potencial mejora de los resultados?

Chronic Renal Failure in Nonrenal Transplants • 69, 321 US nonrenal transplants (1990 -2000) • CRF defined as GFR < 29 ml/min/1. 73 m 2 Ojo AO et al. NEJM, 2003

Proportion of Deceased Donor Transplants with Donor Age > 55 years: 1988 – 2003 % 268% Transplant Year Vasudev et al, ATC 2005, Abstract # 1001

Long-term Kidney Transplant Survival Deceased Donor Transplants: 1988 – 2003 N =121, 610 Post-transplant Years Vasudev et al, ATC 2005, Abstract # 1001

Donor age and renal function Creatinine clearance at 3 years 100 % 80 % > 59 ml/min 60 % 30 -59 ml/min 40 % < 30 ml/min dialysis 20 % dead 0% < 20 20 -29 30 -39 40 -49 50 -59 60 -69 > 69 Donor age (years) RMRC (informe estadístic 1999)

Cadaveric Renal Transplant Survival Overall 42% SCr <1. 5 mg/d. L: 74% 19. 0 SCr >1. 5 mg/d. L: 21% 11. 2 10. 9 7. 5 6. 2 Hariharan et al. Kidney Int: 62: 311 -18, 2002

Renal dysfunction is a strong risk factor for cardiovascular death CV death with a functioning graft 3. 0 *p<0. 05 2. 26* RR 2. 0 1. 67* 1. 49* 1. 5 1. 37* 1. 19* 1. 03 1. 00 1. 3 -1. 4 <1. 3 0. 5 0 2. 6 -4. 0 2. 2 -2. 5 1. 9 -2. 1 1. 7 -1. 8 1. 5 -1. 6 Serum creatinine (mg/d. L) Adapted from Meier-Kriesche HU, et al. Transplantation 2003; 75: 1291– 5

Gill J et al. Kidney International 2005 (in press)

All Transplants with Functioning Graft At 3 months Transplants with Functioning Graft At 12 months Kasiske et al, AJT 2005 (in press)

Long-term Kidney Transplant Survival • Steady Improvements in long-term survival in recent years. • Steady Improvements in graft survival when estimated from 3 or 12 months posttransplant. Kasiske B. et al, AJT 2005 (in press)

Factores que pueden influir en los resultados del trasplante renal a largo plazo • Calidad del órgano (edad donante, ECD) • Alorreactividad ( HLA, sensibilización, inmunosupresión, rechazo agudo y crónico (NCT) • Estado del paciente (enfermedades asociadas, comorbilidad)

Maintenance Therapy at Baseline – First Solitary Transplants 19952002 Relative Frequency 80 0. 7 70 Relative Frequency 80 70 60 50 40 30 20 10 Year of 0 1995 Transplant 1996 45. 7 1996 60 50 40 24. 0 30 20 10 3. 4 3. 2 6. 0 5. 2 1997 1998 1999 2000 2001 2. 5 2002 0 RAPA / MMF * Other regiments not displayed CSA Only FK / RAPA CSA / RAPA Maintenance Therapies* CSA / MMF FK / MMF

Jak 3 i ? im. TOR MPA LEA ICN Ac policlonales FK 778 Acm anti-IL 2 R

Introducción de xenobióticos en trasplante de órganos ICN MMF im. TOR AZA 60 s 2000 80 s med 90 s

Introducción de xenobióticos en trasplante de órganos AZA im. TOR 60 s CNI MMF 80 s med 90 s 2000 Uso transitorio de ICN? ?

ICN en trasplante renal • Serendipity • El azar y la necesidad (Monod) • Identificar grandes éxitos detrás de pequeños fracasos

Inhibición de la activación célula T en IS ICN ? NFAT ILs