Panorama sur les nouveaux anticoagulants MC Barnoux Hpital
Panorama sur les nouveaux anticoagulants MC Barnoux – Hôpital Saint Joseph Marseille Charleric Bornet – CHU La Conception - APHM 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: le contexte [d’après Pr JL Bosson – CHU Grenoble – EAHP – Barcelone 2009] • Définition de la maladie thromboembolique veineuse (MTE) • Thrombose veineuse profonde (TVP) un thrombus dans une veine membres inférieurs +++ pelvis membres supérieurs • Embolie pulmonaire obstruction des artères pulmonaires 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: le contexte [d’après Pr JL Bosson – CHU Grenoble – EAHP – Barcelone 2009] • La MTE: une pathologie fréquente mais grave • France 150 à 200 000 cas 15 à 20 000 morts / an membres supérieurs • De plus en plus de patients à risque L’incidence augmente avec l’âge 70% des patients décédés d’EP non pas été soupçonnés Risque double après chaque décade après 40 ans 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: le contexte [d’après Pr JL Bosson – CHU Grenoble – EAHP – Barcelone 2009] • Les très bons élèves de la thrombophylaxie: orthopédie (Lancet 2008) 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: cibles et mode d’action [d’après I ELALAMY – APHP Tenon- EAHP 2009] • Activation de la coagulation et lésion endothéliale Facteur tissulaire fibrinogène fibrine Prothrombinase VOIE EXTRINSEQUE Thrombine Membrane plaquettaire Prothrombine Membrane plaquettaire Microparticules 11 mai 2009 OMIT PACA Corse VOIE INTRINSEQUE
Nouveaux anticoagulants: cibles et mode d’action [d’après I ELALAMY – APHP Tenon- EAHP 2009] Etapes INITIATION X PROPAGATION GENERATION de thrombine Fibrinogène 11 mai 2009 Cascade Facteur tissulaire Inhibiteurs VII TFPI, NAPc 2, ASI IX IXa Inh FIXa VIIIa Xa Pentasaccharides ARIXTRA Va Rivaroxaban XARELTO II IIa Héparines Hirudines Dabigatran PRADAXA Fibrine OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: cibles et mode d’action [d’après I ELALAMY – APHP Tenon- EAHP 2009] HBPM Fondaparinux origine porcine synthétique PM 5 000 1 728 structure hétérogène homogène prodrogue biodisponibilité 90% 100% 4% cibles Xa et IIa Xa liaison protéines oui non métabolisme cyt P 450 Rivaroxaban Dabigatran 436 628 ->421 Xa IIa minime non a. Xa/IIa 2 -5: 1 a. Xa a. IIa clairance rénale 65% rénale 80% rénale 3 h 2 h 9 h 14 -17 h délai d’action 1/2 vie 11 mai 2009 protamine 4 h 17 h partielle peu pas d’effet OMIT PACA Corse pas d’effet
Nouveaux anticoagulants: l’antithrombotique idéal. . . [d’après I ELALAMY – APHP Tenon- EAHP 2009] • • action spécifique sans effet hémorragique biodisponibilité par voie orale traitement longue durée et demi-vie longue marge thérapeutique suffisante faible variabilité interindividuelle suivi facile antidote anti. IIa ou anti. Xa ? 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après FICHE PRODUIT SCPM -Cellule pharmacoéconomique - APHM] Nom de la spécialité : PRADAXA® Nom de la spécialité : XARELTO® DCI : Dabigatran etexilate DCI : rivaroxaban Renseignements administratifs : - Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM - Présentation : PRADAXA 75 et 110 mg gélule Statut de commercialisation : AMM européenne 18/03/2008, liste I - Laboratoire : BAYER - Présentation : XARELTO rivaroxaban 10 mg, boite de 100 comprimés Statut de commercialisation : AMM européenne centralisée le 30/09/2008 , liste I Propriétés pharmacodynamiques : INHIBITEURS DIRECTS de la THROMBINE, code ATC B 01 AE 07 Dabigatran etexilate : prodrogue convertie en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie Inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. Propriétés pharmacodynamiques : Autres agents antithrombotiques, code ATC : B 01 AX 06 Inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban en routine. 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après FICHE PRODUIT SCPM -Cellule pharmacoéconomique - APHM] Indications : Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. 11 mai 2009 Indications : Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou). OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après FICHE PRODUIT SCPM -Cellule pharmacoéconomique - APHM] Posologie (quantités, nombre d’unités) : Dose recommandée de 220 mg/ jour, en une prise. A l’instauration du traitement par voie orale, une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale. Posologie (quantités, nombre d’unités) : Dose recommandée de 10 mg de rivaroxaban une fois/jour (au cours ou en dehors des repas). Dose initiale prise 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue. Prothèse totale de genou : une fois par jour pendant 10 jours. Prothèse totale de hanche : une fois par jour pendant 28 à 35 Intervention chirurgicale majeure du genou : traitement de 2 jours. semaines recommandée. Intervention chirurgicale majeure de la hanche : traitement de 5 Si insuffisance rénale modérée (Cl. Cr entre 30 et 50 m. L/min) ou semaines recommandée. sujets âgés : dose recommandée de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (durée identique à un Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique si IR patient « normal » ) légère (Cl. Cr 50 à 80 ml/min) ou modérée (Cl. Cr de 30 à 49 Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur ml/min) à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques. Insuffisance hépatique : Utilisation avec prudence chez les Il n’y a pas de données disponibles chez l’enfant et l’adolescent. patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique Posologie réduite à 150 mg/jour chez les patients traités à la fois modérée (Child Pugh B) si celle-ci n’est pas associée à une par dabigatran et amiodarone coagulopathie Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale : attendre 24 heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale. Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa : Aucune donnée disponible, pas recommandé Les gélules de Pradaxa doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans aliments. 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après FICHE PRODUIT SCPM -Cellule pharmacoéconomique - APHM] Contre indications majeures : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Insuffisance rénale sévère (Cl. Cr < 30 m. L/min) Saignement évolutif cliniquement significatif Lésion organique susceptible de saigner Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie Traitement concomitant avec la quinidine Effets secondaires : Hémorragies, thrombopénies, hémorragies gastro-intestinales, épistaxis Augmentation des enzymes hépatiques Troubles digestifs 11 mai 2009 Contre indications majeures : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Saignement évolutif cliniquement significatif. Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif Grossesse et allaitement Effets secondaires : Hémorragies, thrombopénies, hémorragies gastro-intestinales, épistaxis Augmentation des enzymes hépatiques Troubles digestifs, nausées Anémie, (thrombopénie) OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après FICHE PRODUIT SCPM -Cellule pharmacoéconomique - APHM] Analyse des essais cliniques : Dans les études de recherche de dose, les hémorragies majeures ont été moins fréquentes sous 50 mg x 2 (0, 3%) que sous énoxaparine (2%) mais plus élevés avec les autres doses (4, 1% sous 150 mg x 2 ; 4, 7% sous 300 mg x 1 ; 3, 8% avec 225 mg x 2). Analyse des essais cliniques : Etudes comparant (randomisées, contrôlées en double aveugle, double-placebo, en groupes parallèles) l’efficacité et la tolérance de 10 mg/j de rivaroxaban à 40 mg/jour d’énoxaparine pour thromboprophylaxie des ETEV chez des patients âgés de 18 ans et plus, devant bénéficie d’une intervention chirurgicale orthopédique programmée pour pose d’une PTH (RECORD 1 ou Deux études au standard AMM : d’une PTG (RECORD 3). RE-MODEL (prothèse totale de genou, 2076 patients) et RENon infériorité puis supériorité NOVATE (prothèse totale de hanche, 3494 patients) : effet antithrombotique de Pradaxa 220 mg et 150 mg était PTH après 5 semaines : statistiquement non inférieur à celui de l’énoxaparine sur les Incidence des ETEV totaux 1, 1% (18/1 595) sous rivaroxaban évènements thromboemboliques totaux et décès toutes causes. versus 3, 7% (58/1558) (p<0, 001) sous énoxaparine Incidence des ETEV majeurs 0, 2% (4/1 686) sous rivaroxaban Le critère de jugement pour l’incidence des évènements versus 2% (33/1 678) sous énoxaparine (p<0, 001) thromboemboliques veineux majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur PTG après 2 semaines : à celui de l’énoxaparine. Incidence des ETEV totaux 9, 6% (79/824) sous rivaroxaban Résultats meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle versus 18, 9% (166/878) sous énoxaparine (p<0, 001) le critère de jugement pour l’incidence des évènements Incidence des ETEV majeurs 1, 1% (9/908) sous rivaroxaban thromboemboliques veineux majeurs/décès liés aux ETEV a versus 2, 6% (24/925) sous énoxaparine révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l’énoxaparine. Tolérance similaire entre les deux bras. 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après FICHE PRODUIT SCPM -Cellule pharmacoéconomique - APHM] Intérêt médical : Avis de la commission de transparence SMR : important (avis du 16/07/2008) SMR : important (avis du 21/01/2009) ASMR : PRADAXA (dabigatran etexilate) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR de niveau V) par rapport à LOVENOX (énoxaparine) en « prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou » . La Commission note la mise à disposition d’une forme orale utile dans cette indication. ASMR : XARELTO 10 mg en comprimé apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV) en termes d’efficacité par rapport à LOVENOX (énoxaparine) pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou). Remarques : Amiodarone : l’amiodarone est un inhibiteur de la Pglycoprotéine, transporteur d’efflux dont le dabigatran etexilate est un substrat. Il n’existe aucun antidote au dabigatran (excrétion rénale) Etude chez les caucasien 11 mai 2009 PGR Xarelto n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par ex. ) Pas d’antidote, fortement lié au protéines (pas dialysable). La demi-vie terminale moyenne du rivaroxaban est de 7 à 11 heures. OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après Pr BERGMANN – EAHP 2009] … alors finalement, on prend quoi? • HBPM: • Moins de saignement • Nombreuses indications et recul • Aussi efficace (dabigatran) donc un très bon rapport bénéfice/risque mais: • • • 11 mai 2009 Origine animale IR, groupes à risque maîtrisable Injectable facile et sûre TIH exceptionnelle Levée de la contrainte économique OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après Pr BERGMANN – EAHP 2009] • Ca se corse… si on prend en compte • le risque individuel de thrombose et d’hémorragies Haut risque thrombotique (Arixtra, Xarelto? ) • Le type d’intervention, d’hospitalisation – Sonde gastrique, anesthésie, durée d’hospitalisation, repas, nausées • La durée de la prophylaxie / traitement • Les indications • Le terrain – ge, créatinine, ATCD TVP, poids, autres traitements La fin des recommandations par pathologie? 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
Nouveaux anticoagulants: Pradaxa et/ou Xarelto ? [d’après Pr BERGMANN – APHP Lariboisière– EAHP 2009] • Il nous faut, faudrait… • 2 injectables » 1 HBPM (80% des cas) » Arixtra (TIH, IR, haut risque TVP) • 1 ou 2 nouvel anticoagulant oral » Pradaxa (IR, oral) » Xarelto (ASMR IV, haut risque TVP) Si possible, si indiqué, si nécessaire après la sortie, si risque hémorragique non augmenté. • A vous de choisir … 11 mai 2009 OMIT PACA Corse
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