PALUDISMO Enfermedad producida por parsitos del gnero Plasmodium

PALUDISMO Enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium, trasmitido por la picadura del mosquito del género Anopheles El hombre puede infectarse por 5 especies: ü P. vivax (mas frec en Honduras) ü P. falciparum ü P. Ovale ü P. malarie ü P. knoulesi

CICLO BIOLÓGICO A. Ciclo esporogónico (mosquito) Las hembras de Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee gametocitos los cuales buscan a las células femeninas que han madurado a macrogametos En el interior de esta célula se forman numerosos esporozoítos, que se diseminan y se instalan en las glándulas salivales y son inoculados al hombre por la picadura.

B. Ciclo esquizogónico (hombre) Ø ETAPA PRE-ERITROCITICA Los esporozoítos penetran los capilares, alcanzan el hígado e invaden los hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario que madura y deforma la célula hepática, se rompe y libera gran cantidad de merozoítos q van a la circulación para alcanzar los eritrocitos ETAPA ERITROCÍTICA Merozoítos entran en el eritrocito y toman forma anillada(trofozoítos), se alimentan de la globina y dejan como residuo pigmento malárico o hemozoína Madura y se forma el esquizonte, el cual se divide en muchos merozoítos nuevamente q rompen la celula y salen a buscar nuevos eritrocitos en los q penetran y forman nuevos trofozoitos La liberación de merozoítos ocurre cada 48 a 72 horas Algunos merozoítos se diferencian a gametocitos, que son los que infectan al mosquito.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS EN BASE A LAS CLASES Esporozoito Etapa Primaria Etapa Hepática Etapa Asexual (hepática primaria) (hipnozoito) Etapa Eritrocítica (gametocito) Clase I Cloroquina Mefloquina Quinina, Quinidina Sulfadoxina, Pirimetamina Tetraciclina - +/- - + + +/- (+) (+) - + + - + Clase II Atovacuona Proguanililo Clase III Primaquina

El tratamiento a utilizar se elige de acuerdo a: Especie infectante Posible resistencia al fármaco Gravedad de la enfermedad No son eficaces contra la infección del parásito en las etapas del ciclo vital en el hígado y en los eritrocitos, los cuales pueden coexistir en el paciente El tratamiento farmacológico se basa en: Profilaxis La etapa en la que se encuentra al parásito

Agentes de la clase III Agentes de la clase I • Cloroquina • No es seguro en las etapas primarias hepáticas o latentes, ni contra los gametocitos de Plasmodium falciparum • Atovacuona • Actúa contra las formas eritrocíticas asexuales y etapas hepáticas primarias • Primaquina • Eficaz contra la etapa primaria y latente en el hígado y contra los gametocitos

Piperaquina NUEVOS FARMACOS Terpenos: Euroleninas

Es el alcaloide principal de la planta cincona (árbol de la fiebre) • contiene una mezcla de alcaloides, • siendo los más importantes (quinina y quinidina; cinconidina y cinconina) • Esteroisómero de quinina • Es más potente como antipalúdico, pero mas tóxico q quinina • Util en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por las cepas farmacoresistentes de P. falciparum •

QUININA Interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria

FARMACOCINÉTICA • Se absorbe en el aparato GI (duodeno y yeyuno) • El 80%, de lo pacientes presentan diarrea • Se distribuye en los tejidos (atraviesa la barrera HE y Placenta • La concentración máxima plasmática se alcanza a las 3 horas • Se une a proteínas plasmáticas 90% y , en pacientes con paludismo grave a la δ 1 -glucoproteina • Se metaboliza en el hígado , y los metabolitos se excretan por la orina en 24 horas • La semivida es de 11 horas • Efectos adversos: Cinconismo CONTRAINDICACIONES • Manifestaciones de hemólisis • Tinitus o neuritis óptica • Embarazo • Se desconoce si es excretado en la leche materna • Las soluciones concentradas pueden originar abscesos después de inyectarlas por vía intramuscular, o tromboflebitis si se les aplica por vía intravenosa

MEFLOQUINA Elección para profilaxis en paludismo resistente a cloroquina en viajeros a zonas endémicas Eficaz contra las formas hemáticas asexuadas de todos los parásitos del paludismo Baja toxicidad en el tratamiento de los ataques sin complicaciones de paludismo causados por cepas poli fármacorresistentes de P. falciparum En dosis únicas es bien tolerada

Produce alteraciones morfológicas en los estadios anulares Biodisponibilidad supera el 85% Absorbido en forma rápida Se une 98% a las proteínas Concentraciones altas en tejidos, particularmente en hígado y pulmones, usadas durante periodos prolongados EFECTOS ADVERSOS FARMACOCINETICA MECANISMO DE ACCIÓN Interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria Sólo V. O Náuseas, vómitos, dolor abdominal y vértigo están relacionados con la dosis Manifestaciones de toxicidad sobre el SNC: Desorientación Alucinaciones Convulsiones y depresión rara vez ocurren

CONTRAINDICACIONES 1. Con fármacos cardioactivos, en particular agentes bloqueantes de los Badrenoreceptores y de los canales del calcio, puesto que se ha señalado que se asocia con bradicardia sinusal asintomática 2. En las personas cuyas actividades requieren buena coordinación y orientación espacial, como los pilotos, o la manipulación de equipo pesado o peligroso 3. En las personas que han sufrido de epilepsia o de trastornos psiquiátricos 4. EN EL EMBARAZO: Todavía está en estudio el empleo profiláctico durante el embarazo 5. Su utilización terapéutica es inocua durante el II y III trimestre

CLOROQUINA Ataque agudo del paludismo Muy eficaz contra las formas eritrocíticas(gametocitos) de P. vivax, P. ovale, y malariae, NO de P. falciparum No tiene actividad contra las formas hísticas latentes Para controlar la fiebre y la parasitemia en infecciones agudas causadas por P. vivax En infecciones por P. vivax y ovale puede producirse una recaída por la presencia en el hígado de hipnozoítos La cloroquina o sus análogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos al paludismo como amebiasis hepática

MECANISMO DE ACCIÓN Interfiere en la síntesis de ácidos nucleicos, posiblemente por una intercalación con el ADN del plasmodio formando un complejo con DNA impidiendo su replicación Impide que el parásito metabolice y use la hemoglobina al modificar el p. H de sus vacuolas alimenticias. Interfiere con el metabolismo de los fosfolípidos que van a ser utilizados por el parásito. La efectividad del fármaco depende de su capacidad para concentrarse en eritrocitos normales y en los parasitados Se postula también que la protoporfirina IX o la hemina liberada en la degradación /la hemoglobina en los eritrocitos parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina, así el complejo farmaco-hemina afectaría la estructura de la membrana del plasmodio y produciría su muerte Es posible que en la acción esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parásito y su acción sobre el pigmento hemina. Otro mecanismo es la inhibición de la calmodulina

FARMACOCINÉTICA Vía: IM y subcutánea, V. O se absorbe rápidamente Sufre biotransformación, su principal metabolito, la monodesetil cloroquina, posee también actividad antipalúdica Se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente La excreción es sobre todo urinaria, recuperándose el 70% como fármaco inalterado y el 30% como metabolitos Su semivida es de 3 días tras una dosis de 300 mg

EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES • En dosis máximas puede causar trastornos gastrointestinales, prurito, cefalea transitoria y alteraciones visuales • En tratamientos muy prolongados se han observado retinopatía. • Via IV puede originar hipotensión • No se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática y con trastornos gastrointestinales, neurológicos o sanguíneos • Su empleo es seguro en las mujeres embarazadas

ESQUEMA DE TRATAMIENTO Edad o peso Menor de 6 meses CLOROQUINA PRIMAQUINA (Cloroquina – 150 mg - Base/ 3 días) (dar durante 5 días) Infantil= día 1 día 2 día 3 1/4 tab 6 a 11 meses 1/2 tab ( menor 10 kg) (75 mg) 1/2 tab (75 mg) 1 a 2 años 1 tab (De 10 a 14 kg) (150 mg) 1/2 tab (75 mg) 1 tab (150 mg) 3 a 4 años (14 -19 kg) Adultos 1 tab (150 mg) (tab 150 mg)= 300 mg / día x 14 días 5 mgs 1/2 tab(2. 5 mg) d/ 5 días 1/2 tab (2. 5 mg) d/ 5 días 1/2 tab (5 mg) d/ 5 días (tab 5 mg) =5 mg/día x 14 días

HIDROXICLOROQUINA Es uno de los radicales N-etilo de la cloroquina sus capacidades esencialmente son equivalentes a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum Indicada en el tratamiento y supresión de ataques agudos de malaria El sulfato de hidroxicloroquina es muy activo contra las formas eritrocíticas de P. vivax, ovale, malarie y F (pero no contra los gametocitos de P. falciparum). No previene una recaída en pacientes con P. vivax o malariae En pacientes con P. falciparum suprime el ataque agudo y cura la infección por completo, excepto en formas resistentes

EFECTOS ADVERSOS Dispepsia CONTRAINDICACIONES Retinopatía Náuseas Vómitos Diarrea Alopecia Cambios de pigmentación en la piel Prurito Hipersensibilidad o a derivados de cloroquina Tratamiento prolongado en niños Valorar beneficio/riesgo en embarazo

AMODIAQUINA Es una 4 -aminoquinolina, congéner de la cloroquina Tratamiento y prevención de paludismo Sabor agradable (Niños) Uso limitado debido a la extensión de resistencias MECANISMO DE ACCION Interfiere con la formación de hemozoína mediante formación de complejos con el hemo Es absorbida rápidamente, pero se comporta como un profármaco después de la administración oral y el principal metabolito plasmático, la monodesetilamodiaquina, es el antipalúdico predominante. Excreción x orina Puede presentarse agranulocitosis y hepatotoxicidad con el uso repetido No debe ser usado para la profilaxis de P. falciparum x sus efectos tóxicos en hígado y agranulocitosis

PIPERAQUINA (INV) Es una bisquinolina El tratamiento con dihidroartemisina/ piperaquina (DHP) en 4 dosis/d x 3 días es eficaz y bien tolerado para P. falciparum multi resistentes Muy potente para las 4 especies de plasmodium Reemplazó a la cloroquina como agente de primera línea Efectos secundarios son náuseas, vómitos y mareos Administrada como profilaxis ISOQUINA (INV) Isómero de amodiaquina Actividad frente a P. falciparum resistentes a cloroquina Sin resistencia y mejora la Mejor biodisponibilidad en que cloroquina, lo que permite alcanzar mayores niveles con menos dosis

Actúa en: PRIMAQUINA Etapas histicas (exoeritrocíticas) Destruye las fases hepáticas tardías y latentes de P. vivax y ovale y por ello posee gran actividad clínica para la cura radical del paludismo recidivante Tiene efecto gametocida contra las cuatro especies de Plasmodium. Por si sola no suprime los ataques de paludismo por P. vivax. Se usa primordialmente en profilaxis terminal y la cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y ovale Profilaxis antes de la exposición y 7 dias despues La cura radical se administra durante largo periodo de latencia de la infección o durante un ataque agudo Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina) para erradicar etapas eritrocíticas y aminorar resistencia a los fármacos (ataque agudo)

FARMACOCINETICA Absorción casi completa en vía GI (oral) Metabolización completa en hígado Eliminación rápida de metabolitos activos Semivida 3 -6 horas EFECTOS ADVERSOS GI (disminuyen con las comidas) Hemólisis ante deficiencia de G 6 PD de los hematíes (ligado X) intensidad ½ mujeres Heterocigotas Menos frecuente: anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis Raras: hipertensión, arritmias y SNC MECANISMO DE ACCIÓN La primaquina es transformada en electrófilos, mediador de oxido-reducción que podrían generar especies reactivas de O 2 o interferir en el transporte electrónico en el interior del parásito (mitocondrias) y síntesis de pirimidina

FENANTRENOS Fueron descubiertos durante la II guerra mundial; sin embargo Debido a la eficacia de la cloroquina, se usaron hasta en 1988 HALOFANTRINA Es un compuesto de fenantreno metanol Ataques agudos de paludismo fármaco resistente Resistencia cruzada con mefloquina MECANISMO DE ACCION Actúa sobre la fase eritrocítica del ciclo de vida del parásito Se cree que forma complejos con la ferro protoporfirina IX, la cual es formada durante la digestión de la hemoglobina por el plasmodio, produciendo daños tóxicos complejos en la membrana celular y, lisis y muerte del esquizonte Biodisponibilidad aumenta con alimentos grasos/VM: 10 -90 h Concentración plasmática máx en 6 a 8 h después de dosis oral

INDICACIONES TERAPÉUTICAS CONTRAINDICACIONES • Acción esquizonticida contra las 4 especies de plasmodium • Tratamiento alternativo de la malaria aguda x P. falciparum o vivax cuando la infección es resistente a la cloroquina u otros antipalúdicos • Hipersensibilidad • Historia familiar de riesgo de arritmias • Desórdenes de la conducción atrioventricular • Síncope. • Deficiencia de tiamina • Malaria cerebral u otras complicaciones • Función renal alterada • Embarazo

EFECTOS ADVERSOS POSOLOGÍA Reacciones de hipersensibilidad: Rash y prurito Hematológicos: Hemólisis intravascular Adultos y niños > 37 kg de peso 500 mg TID por un día Niños: 23 a 31 kg de peso: 250 mg TID x 1 d Sin alimentos aguda Cardiológicos: Toxicidad cardiovascular GI: dolor abdominal, diarrea, náusea y vómito Puede ser necesario repetir el tratamiento una semana después

LACTONAS SESQUITERPENICAS

ARTEMISINA Es un endoperóxido de lactona sesquiterpénico obtenido de la planta quin ghao (Artemisina annua o ajenjo) CHINA Sustituido x dihidroartemisina Menos potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por consiguiente, se debe aplicar en dosis más elevadas INDICADO Tratamiento del P. falciparum grave o en P. resistente a la cloroquina Administrar siempre con la mefloquina DOSIS Adultos y niños: 25 mg/kg el primer día seguidos de 12, 5 mg/kg los días segundo y tercero en combinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis única el segundo día EFECTOS ADVERSOS • Fiebre de origen medicamentoso • Neurotoxicidad • Precaución: Tratamiento de más de 3 d • CONTRAINDICACIONES • I Trimestre del embarazo

Éter metílico de dihidro artemisinina liposoluble Actividad esquizonticida muy rápida contra P. f y vivax Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 6 horas Elimina la fiebre producida por el P. fal. grave en 30 a 84 h Solo se debe administrar si la eficacia antipalúdica de la quinina disminuye Embarazo: Administrar si se considera que puede salvar la vida de la madre Ø Neurotóxico Ø Cardiotóxico ARTESUNATO Hemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. IM, V. o Fiebre dism. 16 -25 h Elección en malaria severa Se hidroliza rápidamente para transformarse en un metabolito de dihidro artemisinina activo Actúa dañando la membrana del parásito causándole la muerte Contraindicado durante el embarazo y la lactancia

ATOVACUONA Derivado sintético con actividad potente contra: Plasmodium, Pneumocystis carinii y Toxoplasma Estudios indicaron que producía respuestas iniciales satisfactorias, pero también una frecuencia grande de recidiva con parásitos que eran muy resistentes a ella Se usa combinada con proguanililo INDICADA Profilaxis Paludismo x P. falciparum fármaco resistente (Potente actividad en etapas hepáticas) No en hipnozoitos de p. vivax DOSIS En el tratamiento de ataques leves o moderados 250 mg de atovacuona y 100 mg de proguanililo x 3 d

FARMACOCINETICA • Absorcion • Aumenta 2 o 3 veces con la presencia de alimentos grasos • • Más de 99% del fármaco está ligado a proteína • Semivida de 1. 5 a 3 días • Se excreta en la bilis La atovacuona parece ser extraordinariamente inocua • Los estudios sistemáticos para identificar carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han sido negativos

PROGUANILILO Nombre común de la cloroguanida La actividad antipalúdica del proguanililo fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triazínico Antifolato INDICACIONES En el paludismo por P. falciparum sensible Actúa contra las fases hepáticas primarias y eritrocíticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infección Paludismo agudo por P. vivax No destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquito Profilaxis

DOSIS Paludismo x P. falciparum y vivax multi resistentes Vía oral: 1 vez al día x 3 días en combinación con atovac Profilaxis 200 -300 mg/d MECANISMO DE ACCION El metabolito triazínico activo del proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato de plasmodios sensibles; inhibiendo la síntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato. Se concentra en GR Absorción en vía GI es lenta pero adecuada Semivida de eliminación plasmática 16 a 20 horas No se acumula en cantidades apreciables en los tejidos ( largo tiempo) excepto en eritrocitos, en los que su concentración es 3 veces mayor q en plasma/Exc. orina EFECTOS ADVERSOS: GI. /Uso en el embarazo

PIRIMETAMINA Se utiliza en el tratamiento y profilaxis de la malaria Interfiere con la síntesis de ácido fólico mediante la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa EDAD DOSIS UNICA Niños de menos de 4 años 12. 5 mg de pirimetamina + 250 mg sulfaleno o sulfadoxina Niños 4 a 8 años 25 mg de pirimetamina + 500 mg sulfaleno o sulfadoxina Niños 9 -14 años 50 mg de pirimetamina + 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina Adultos y niños 50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sobre 14 años sulfadoxina. adultos que pesan más de 60 kg deben administrarse dosis mayores Actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento de dosis única de la malaria causada por la cepa P. falciparum sensible Utilizarse con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida de acción prolongada

PIRIMETAMINA PRECAUCIONES Hemograma semanal Si hay deficiencia de acido fólico retirar el tratamiento Adecuada hidratación para evitar cristaluria Seguro en embarazo Con lorazepam puede producir hepatotoxicidad No en lactancia, se ha estimado que en un período de 9 días, un lactante recibiría, 45% de la dosis ingerida por la madre EFECTOS ADVERSOS Anemia megaloblástica Leucopenia Trombocitopenia Pancitopenia Reacciones de hipersensibilidad (sd de Steven Johnson) junto a sulfonamidas Glositis atrófica Hematuria Arritmias

SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA Doxiciclina y Tetraciclina Tx de P. falciparum ( resistente a cloroquina) Profilaxis: 1 -2 dias antes de salir de viaje a zonas endémicas de malaria y continuar por 4 semanas Contraindicadas SULFONAMIDAS Actúan sobre esquizontes Solas no son eficaces en paludismo No se recomiendan para profilaxis debido a ocasionales pero graves reacciones en la piel Tratamiento de segunda línea/tratamiento de malaria importada: Artesunato (2 mg/kg una vez al día por siete días) o quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete días) Más uno de los siguientes tres fármacos: 1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por 7 días) 2. Doxiciclina (3 mg/kg una vez al día por 7 días) 3. Clindamicina (10 mg/kg cada 12 h por 7 días)