Over Rezervinin Deerlendirilmesinde AMHnn Yeri Dr MEHMET ERDEM

Over Rezervinin Değerlendirilmesinde AMH'nın Yeri Dr. MEHMET ERDEM Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A. B. D. ve Üreme Sağlığı ve İnfertilite Bilim Dalı

Over Rezervinin Değerlendirilmesinde AMH'nın yeri • Reproduktif (ovaryen) yaşlanmanın fizyolojisi • Over rezervi ve değerlendirilmesi – Over rezervi testleri (FSH, inhibin B, AFC, Over volümü) – AMH’nın diğer testlerle karşılaştırılması • Poor response’un belirlenmesinde etkinliği • IVF prognozunun (gebelik) belirlenmesi

Reproduktif yaşlanmanın fizyolojisi

Düşük Over Rezervi • ovaryen yaşlanma – Folikül havuzunda azalma (folikül deplesyonu) – Oosit kalitesinde azalma 42 yas

Düşük Over Rezervi • Populasyonun % 10 etkilenmekte – Populasyonun % 10’u 45 yaş öncesi menapoz – Populasyonun %1’ i 40 yaş öncesi menapoz ( Sabit interval hipotezi-menapoz öncesi 13 yıl)

Over rezervi azalması: klinik prezentasyon • Asemptomatik (geç yaşta evlilik) • subfertilite-açıklanamayan infertilite (30 yaş üzeri) • IVF • Poor Response (Superovulasyona yanıtta azalma) • Kötü yanıtın önceden belirlenmesi protokolün seçiminde ve siklus iptallerinin önlenmesinde yararlı (? ) • Gebelik oranlarında azalma • Over rezerv testlerinin sonuçları ile prognozun belirlenmesi (? ) • Aneuploid insidansında artış, düşük insidansında artış • Dizigotik ikiz oranında artış? • Menstrüel düzensizlik

AMH

Comparison of basal and clomiphene citrate induced FSH and inhibin B, ovarian volume and antral follicle counts as ovarian reserve tests and predictors of poor ovarian response in IVF. Erdem M, Erdem A, Gursoy R and Biberoglu K (2004) J Assist Reprod Genet 21, 37– 45.

Comparison of basal and clomiphene citrate induced FSH and inhibin B, ovarian volume and antral follicle counts as ovarian reserve tests and predictors of poor ovarian response in IVF. Erdem M, Erdem A, Gursoy R and Biberoglu K (2004) J Assist Reprod Genet 21, 37– 45. • Multipl logistic regression analysis for hormonal and sonographic variables to predict pregnancy in ART cycles – Age is the only independent predictor of pregnancy (OR: 0. 72, %95 CI: 0. 53 -0. 99, sensitivity=%75, specificity=%85 SONUÇ: Yaş oosit kalitesinin direkt yansıtır, gebelik oranları ile ilgili Bazal Hormonlar (FSH, Inhibin B, AMH) ve ultrason (AFC ve over volümü) folikül ve dolayısıyla oosit sayısını yansıtır- düşük over rezervini yansıtır

FSH: • Toplanan oosit sayısı ile korelasyonu yaştan daha iyi değil (1) • Dağılım çok geniş • Kabul edilen eşik değerleri (>9 m. IU/m. L) üzerinde normal yanıt gösteren pek çok hasta mevcut • İntercycle değişkenlik fazla • Düzenli adet gören kadınlarda « poor response» belirlemedeki etkinliği ancak çok yüksek eşik değerlerinde yüksek (2) (1) Riggs. (2) Assessment of ovarian reserve. Am J Obstet Gynecol 2008. Broekmans et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Rep Update 2006

Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle stimulating hormone level Fertil Steril 2005 a better performance of AFC than basal FSH in the prediction of poor ovarian response (P. 009). Although the predictive capacity for the prediction of nonpregnancy overall was very low for both tests, the performance of AFC seemed slightly better than that of basal FSH. This difference, however, was not statistically significant (P. 55).

Ultrason Belirteçleri: Over volümü vs antral folikül sayımı

Ultrason Belirteçleri: AFC vs Over volümü • ROC curves shows a high accuracy for the prediction of poor ovarian response but very limited accuracy for pregnancy prediction • Comparison of the estimated summary ROC curves for the prediction of poor response showed a significantly better performance for AFC than for ovarian volume (P value: . 005). • Although the overall predictive capacity for the prediction of nonpregnancy was poor in both tests, the performance AFC was slightly better than that of ovarian volume, although the difference was not statistically significant (P value: . 06).

OVER REZERVİ ve AMH

Over fizyolojisinde AMH • AMH- dimeric bir glycoprotein, transforming growth factor b ailesinden büyüme ve diferansiasyon faktörlerinden • AMH insanda gonadlar üzerindeki transmembrane serine/threonine kinase type-II receptor üzerinden temel olarak otokrin ve parakrin fonksiyon görür • En yüksek AMH expression seviyeleri sekonder, preantral ve <4 mm küçük antral foliküllerin granüloza hücrelerinde olur. Daha büyük (4 -8 mm) antral foliküllerde AMH expresyonu giderek azalır (1) • FSH’ a bağımlı folikül büyümesi başladığında (>8 mm. folikülerde) AMH ekspresyonu azalır ve ölçülemez olur (1)Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Weenen C et al. Molecular Human Reproduction Vol. 10, No. 2 pp. 77 -83, 2004

Over fizyolojisinde AMH • Fonksiyonu: 1. Primordial folikül havuzundan gelişen foliküllerin sayısının regülasyonundan sorumlu (inhibitör) • AMH deficient farelerde büyüyen folikül havuzuna geçen primordiol foliküllerin sayısı artar, folikül havuzu daha erken tükenir • İnsanda AMH RII polimorfizminde menapoz daha erken 2. FSH’a duyarlı folikül kohortundan dominant folikülün seçimini regüle eder • AMH yokluğunda büyük foliküler FSH’ya daha duyarlı (1) • AMH FSH’ya bağlı aromataz aktivitesini artırır (2) (1) Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. Durlinger, A. L. et al. (1999 Endocrinology 140, 5789– 5796 (2) Estradiol and regulation of anti-Mullerian hormone, inhibin-A, and inhibin-B secretion: analysis of small antral and preovulatory human follicles’ fluid. Andersen et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 4064– 4069

Over fizyolojisinde AMH • Etkisi otokrin- parakrin, ancak serumda ölçülebilir düzeyler saptanır • Serum seviyeleri yaşla azalır, menapozda ölçülemeyecek seviyelerde • Serum AMH’nın kaynağı tartışmalı: – daha iyi kanlanan ve daha fazla granüloza hücresine sahip " antral folikül "ler – Exojen FSH ile Ovaryen hiperstimulasyon sonucu AMH seviyesinde azalma (küçük antral fol. lerin uyarılması ve sayılarının azalması ile korele) – OKS daha büyük antral folikülleri azaltmakta- AMH düzeylerinde değişiklik olmamakta • AMH seviyeleri çalışmaların çoğunda menstrüel siklustan bağımsız

Over rezervi testi olarak AMH • AMH overin fonksiyonel durumunun güvenilir belirteci • IVF : – Over rezerviningonadotropinlere ovaryen yanıtın değerlendirilmesi – Gebelik şansının belirlenmesi – PKOS- aşırı yanıtın öngörülmesi • IVF dışı: – Prematür ovaryen yetmezlik – Kanserli hastalarda kemoterapinin etkisinin gösterilmesi – Operasyonlar sonrası over fonksiyonlarındaki azalmanın gösterilmesi (endometrioma cerrahisi sonrası) Biomarkers of ovarian response: current and future applications. Fertility and Sterility Volume 99, Issue 4 2013 963 - 969

Over rezervi testi olarak AMH

Over rezervi testi olarak AMH Diğer over rezerve testler ile korelasyonu iyi Antral folikül sayısı ve toplanan oosit sayısı ile korelasyonu kuvvetli Human Reproduction Vol. 17, No. 12 pp. 3065– 3071, 2002. Serum AMHlevels: a novel measure of ovarian reserve. Van Rooij et al.

Ortalama. . AFC cut-off - 5. 5, (sensitivity 89 % ve specificity 87 %). Ortalama. AMH cut-off- 0. 94 ng/m. L, (sensitivity 71 % ve specificity of 85 %. ) Hem AFC hem de AMH seviyeleri eşik değerin altında olanlarda canlı doğum oranı 5. 4 kez düşük (5. 6 % vs. 30. 4 %) Bu grupta 3 canlı doğum

The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count Broer SL et al. Fertil Steril 2009 The curves for the prediction of poor response indicated no significant difference between the performances of AMH and AFC. Both AMH and AFC had high accuracy for the prediction of poor ovarian response but very limited accuracy for nonpregnancy prediction.

Human Reproduction Update, Vol. 19, No. 1 pp. 26– 36, 2013 Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach Simone L. Broer et al. İmport Study Group ROC regression analizi sonucu: Ovaryen yanıtı önceden belirlemede AMH (AUC 0. 78: 95% CI 0. 72– 0. 84) ve AFC’nin (AUC 0. 76: 95% CI 0. 70– 0. 82) duyarlılığı yüksek.

Human Reproduction Update, Vol. 19, No. 1 pp. 26– 36, 2013 Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach Simone L. Broer et al. İmport Study Group ROC regression analizi sonucu: gebeliği önceden belirlemede hiçbir test başarılı değil. Yaşın belirleyici duyarlılığı orta düzeyde

AMH ~ 2. 8 ng/m. L AMH ~ 1 ng/m. L AMH ~ 0. 14 ng/m. L

ART sikluslarında AMH (1) Over rezervi- siklusta toplanan oosit sayısı, poor response, hyperresponse önceden tahmin edilmesinde kullanışlı (1) diğer hormonal testlerden üstün, AFC ile benzer performans (2) Tedavi seçeneklerinin bireyselleştirilmesi- IVF prognozuna etkisi tartışmalı Gebelik prognozunun tahmin edilmesinde ? ?

TEŞEKKÜRLER

• Genel infertil populasyonunda over resevi testlerin kullanımı ve hastaların anormal sonuçlara göre yönlendirilmesi tartışmalı • Kronolijik yaş ve infertilite süresi en önemli prognostik faktörler • DOR grubunda hastalarda konvensiyonel tedavileri yapmadan IVF’e geçmenin etkinliğini gösteren veri yok

Riggs. Assessment of ovarian reserve with anti-Müllerian hormone. Am J Obstet Gynecol 2008. ≤ 4 oocytes Variable Cut off value Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) AMH (ng/m. L) 0. 83 83 79 30 97 Age (y) 38. 0 75 80 29 97 FSH (IU/L) 7. 7 83 54 16 97 Inhibin B (pg/m. L) 64. 0 50 89 33 94 Estradiol (pg/m. L) 39. 0 83 36 13 95

Over rezervi testi olarak AMH

Comparison of basal and clomiphene citrate induced FSH and inhibin B, ovarian volume and antral follicle counts as ovarian reserve tests and predictors of poor ovarian response in IVF. Erdem M, Erdem A, Gursoy R and Biberoglu K (2004) J Assist Reprod Genet 21, 37– 45.

20 -35 yaş arası düzenli adet gören 41 sağlıklı kadın 1993 -1999 arasında takip Sadece AMH seviyelerinde zaman içinde istatistiksel anlamlı fark AMH’nın folikül sayısı ile korelasyonu FSH’ya göre daha kuvvetli Antimullerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. De Vet et al FERTILITY AND STERILITY VOL. 77, NO. 2, FEBRUARY 2002