Otros genes asociados a cncer de mama y

Otros genes asociados a cáncer de mama y de ovario y su manejo clínico Dra. T. Ramón y Cajal tramon@santpau. cat #SEOM 2018

Disclosure Information q Employment: Hospital Sant Pau q Consultant or Advisory Role: Eisai, Bayer, Astra Zeneca q Speaking: Pfizer, Roche, Astra Zeneca #SEOM 2018

• • Prevalencia Validez clínica Patología Recomendaciones manejo preventivo Cestera et al, Gen in Med 2018 #SEOM 2018

Prevalencia de mutaciones en genes moderado riesgo GEN % portadores PALB 2 0. 90 CHEK 2 (patogénicas) 1. 28 ATM 0. 97 BRIP 1 0. 29 MSH 6 0. 24 RAD 51 C 0. 15 RAD 51 D 0. 07 BARD 1 0. 21 NBN 0. 17 Couch et al, JAMA Oncology 2017 Buys et al, Cancer 2017 #SEOM 2018

Genes asociados a Cáncer de Mama Validez clínica Couch et al, JAMA Oncol 2017 65. 057/56. 140 Lu et al, JAMA Oncol 2018 11. 416/3. 988 Kurian et al, JCO Prec. Oncol 2017 22. 751/51. 200 7. 46 (5. 12 -11. 19) 5. 53 (2. 24 -17. 65) 3. 39 (2. 79 -4. 12) CHEK 2 2. 26 (1. 89 -2. 72) 2. 19 (1. 4 -3. 56) 1. 99 (1. 7 -2. 3) ATM 2. 97 (1. 67 -5. 68) 1. 74 (4. 46 -2. 07) PALB 2 2. 78 (2. 22 -6. 62) • Selección de casos: edad diagnostico precoz, múltiples tumores, subtipo patológico o historia familiar de cáncer • Población control: sesgo de estratificación geográfica y calculo frecuencias alélicas Sobre/infraestimación del riesgo Aplicable a familias con criterios CMOH No extrapolable a variantes especiales: NBN c. 657 del 5 RR, 2. 4; 1. 9 -3. 7 CHEK 2 p. Ile 157 Thr OR 1. 58 (1. 42 -1. 75) / p. S 428 F ATM c. 7271 T>G (p. Val 2424 Gly) RR>10 PALB 2 c. 3113 G>A (p. W 1038 X) RR>10 #SEOM 2018

Cancer Risk in Families with Mutations in PALB 2 Estudio segregación 154 familias PALB 2 y 362 individuos OR 9. 47 (7. 16 -12. 57) Estimación riesgo especifico por edad Factores modificadores riesgo: - Historia Familiar: 33% (no) a 58% (2 FPG CM 50) - Estilo de vida - F. Hormonales N Engl J Med. 2014 August 7; 371(6): 497– 506 #SEOM 2018

Tumores asociados a PALB 2 Patología • Variante 1592 del. T: fenotipo tumoral agresivo: Heikkinen et al, Clin Cancer Res 2009 alto grado, Ki 67, 30 -40% CMTN • 74% RH+/25% TN Antoniou et al, NEJM 2014 • Potencial predictor de respuesta Germline mutations in DNA repair genes may predict neoadjuvant therapy response in triple negative breast patients Genes Chromosomes Cancer 2016 Dec; 55(12): 915 -924 Personalizing cancer treatment in the age of global genomic analyses: PALB 2 gene mutations and the response to DNA damaging agents in pancreatic cancer Mol Cancer Ther. 2011 Jan; 10(1): 3 -8 #SEOM 2018

LOF: OR 2. 73 (1. 64 -4. 80) Missense: OR 1. 08 (0. 39 -3. 42) • Vías alternativas para activar efectores implicados en reparación • Variantes de bajo y moderado riesgo potenciales modificadores de otros genes • Difícil interpretación de un resultado verdadero negativo Journal of Clinical Oncology, Vol 29, No 28, 2011: pp 3813 -3815 #SEOM 2018

CHEK 2*1100 del. C Genotyping for Clinical Assessment of Breast Cancer Risk: Meta-Analyses of 26, 000 Patient Cases and 27, 000 Controls 16 estudios 26. 488 casos y 27. 402 controles Riesgo acumulado 70 años del 37% (HF) Riesgo CMC OR 2. 77 Cáncer próstata OR 1. 98 (1. 23 -3. 18) (no selec. ) OR 3. 39 (1. 78 -6. 47) (HF) Cáncer colon OR 1. 88 (1. 2 -2. 7) 9 #SEOM 2018 J Clin Oncol 26: 542 -548; Hale et al, 2015; Ma et al, 2014

v Estudio prosp. casos-controles (4 mut fundadoras): • Missense c. I 157 T tumores lobulillares • Receptores hormonales positivos • Afectación ganglionar v Cáncer contralateral (consorcio BCAC): Todas RE+ mayor riesgo de muerte precoz RE+ J Clin Oncol 2012 30: 4308 -4316 J Clin Oncol 29: 3747 -3752 #SEOM 2018 J

Male breast cancer in a multi-gene panel testing cohort: insights and unexpected results Analisis retrospectivo 715 CMV 03/12 -06/16 18. 1% mutaciones 1. 4% portadores múltiples La edad precoz (CHEK 2 1100 del. C) Breast Cancer Res Treat (2017) 161: 575– 586 #SEOM 2018

1 -2% población >300 variantes (170 missense) LOF: OR 3. 01 (1. 41 -7. 41) Missense: OR 3. 62 (1. 08 -18. 97) Renwick et al, Nat Genet 2006 #SEOM 2018 Lu et al, JAMA Oncol 2018

Cancer Risks and Mortality in Heterozygous ATM Mutation Carriers 1160 individuos de 169 familias (UK) mut ATM (incluidos 247 portadores) Riesgo CM: RR =2. 23 (1. 16 -4. 28) <50 años 4. 94 (1. 90 -12. 9) *missense V 2424 G: 52% a los 70 años MUJERES 16. 6% 8. 8% Mortalidad: CM 4. 18 (1. 38 -12. 7), C. Gastrico 4. 19 (1. 49 -11. 8) CCR 3. 1 (1. 24 - 8. 23) pulmón 2. 36 (1. 24 -4. 50) 13#SEOM 2018 Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 11, June 1, 2005

Genes asociados a riesgo de Cáncer de Mama Controversia Couch et al, JAMA Oncol 2017 Lu et al, JAMA Oncol 2018 Kurian et al, JCO Prec. Oncol 2017 BARD 1 2. 16 (1. 31 -3. 73) 1. 92 (1. 36 -2. 72) MSH 6 1. 93 (1. 16 -2. 27) BRIP 1 1. 63 (1. 11 -2. 41) 1. 24 (0. 93 -1. 66) RAD 51 D 3. 07 (1. 21 -7. 88) 1. 37 (0. 76 -2. 49) RAD 51 C 0. 78 (0. 47 -1. 37) 1. 43 (0. 97 -2. 12) NBN 1. 13 (0. 73 -1. 75) 1. 30 (0. 92 -1. 84) 2. 59 (1. 35 -5. 44) 1. 29 (0. 93 -1. 79) MSH 6 (c. 2945 del. C): OR 2. 73 (1. 22 -7. 18) 14#SEOM 2018

Panel Testing for Familial Breast Cancer: Calibrating the Tension Between Research and Clinical Care Inherited Mutations in 17 Breast Cancer Susceptibility Genes Among a Large Triple-Negative Breast Cancer Cohort Unselected for Family History of Breast Cancer J Clin Oncol 33: 304 -311. Triple-Negative Breast Cancer Risk Genes Identified by Multigene Hereditary Cancer Panel Testing JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(8): djy 106 #SEOM 2018

• 8753 p Clinical TNBC cohort: 14. 4% VP (6% no-BRCA) • 2148 TNBCC: 14. 51% VP (4. 0% no-BRCA) BRCA 1/2 BARD 1 PALB 2 RAD 51 D BRIP 1 RAD 51 C TP 53 ALTO RIESGO OR > 5 LFR> 20% MODERADO RIESGO OR > 2 #SEOM 2018

Retrospectivo 423 mujeres SL MSH 6: SIR 2. 11 (1. 56 -2. 86) PMS 2: SIR 2. 92 (2. 17 -3. 92) No MLH 1/MSH 2 Riesgo a 60 años: 37% PMS 2 y 31% MSH 6 #SEOM 2018 Roberts et al, Gen Med 2017

Mutación fundadora población descendencia eslava Asian Pacific J Cancer Prev (2012)13 (11), 5375 -5379 #SEOM 2018

Genes asociados a riesgo de Cáncer de Ovario Lu et al, JAMA Oncol 2018 11. 416/3. 988 Lilyquist et al, Gyn Oncol 2017 7768/controles Kurian et al, JCO Prec. Oncol 2017 22. 751/51. 200 2. 19 (1. 4 -3. 56) 1. 99 (1. 7 -2. 3) 2. 97 (1. 67 -5. 68) 1. 74 (4. 46 -2. 07) RAD 51 D 6. 34 (3. 16 -11. 34) 4. 78 (2. 13 -10. 7) MLH 1 MSH 2 MSH 6 PMS 2 2. 20 (0. 81 -2. 78) 7. 18 (2. 64 -15. 73)+ 3. 61 (2. 10 -5 -77)+ 1. 48 (0. 81 -2. 48) 3. 11 (1. 47 -6. 59) 2. 04 (1. 08 -3. 84) 1. 92 (1. 19 -3. 10) 1. 57 (0. 94 -2. 60) 2. 41 (1. 60 -2. 49)* 1. 74 (1. 46 -2. 07) BRIP 1 RAD 51 C ATM 4. 88 (1. 29 -13. 12) 4. 16 ( 1. 95 -9. 47) 2. 85 (1. 30 -6. 32) (*) Exclusion familias con CM (+) Exclusión familias con CCR #SEOM 2018

Tumores asociados a BRIP 1 Patología 1915 p CO, CT, CP vs controles Ex. AC: 18% mutaciones 9. 5% BRCA 1 y 5. 1% BRCA 2 0. 4% MMR 3. 3% BRIP 1, PALB 2, RAD 51 D, RAD 51 C y BARD 1 BRIP 1 OR 6. 4 (3. 8 -10. 6) #SEOM 2018

RAD 51 C germline mutations found in Spanish sitespecific breast cancer and breast-ovarian cancer families 516 familias CMOH BRCA 1/2 negativas 3 mutaciones (0. 6%) en familias con CMO Contribution of Germline Mutations in the RAD 51 B, RAD 51 C, and RAD 51 D Genes to Ovarian Cancer in the Population J Clin Oncol 33: 2901 -2907 #SEOM 2018 Breast Cancer Res Treat (2014) 147: 133– 143

ATM y riesgo asociado de CO <45 años OR 2. 85 (1. 30 -6. 32) Serie global Lilyquist et al, Gynecol Oncol 2017 #SEOM 2018 Lu et al, JAMA Oncol 2018

GENES REPARADORES y riesgo de CO Edad: 51 (24 -70) Subtipo endometroide 85% estadios I/II 80% vivas a 5 años No aumento de riesgo de CO asociado a PMS 2 #SEOM 2018 Lilyquist et al, Gynecol Oncol 2017; Gynecol Oncol 2018 Aug; 150(2): 324 -33 ; Gynecol Oncol. 2017 Mar; 144(3): 491– 495

Genes asociados a riesgo de Cáncer de Ovario Controversia Lu et al, JAMA Oncol 2018 11. 416/3. 988 Lilyquist et al, Gyn Oncol 2017 10. 203/ Kurian et al, JCO Prec. Oncol 2017 PALB 2 1. 16 (0. 32 -2. 97) 3. 08 (1. 93– 4. 67) 1. 16 (0. 32 -2. 97)* 1. 60 (0. 98 -2. 60) CHEK 2 0. 4 (0. 2 -0. 9) 0. 98 (0. 75 -1. 27) 0. 86 (0. 56 -1. 33) BARD 1 1. 28 (0. 55 -2. 51) 0. 59 (0. 21 -1. 68) NBN 1. 72 (0. 78 -3. 26)* 1. 85 (1. 05 -3. 24) * Exclusión de casos con HF CM 24#SEOM 2018

PALB 2 y riesgo asociado de CO Lilyquist et al, Gyn Oncol 2017 #SEOM 2018 Norquist et al, JAMA Oncol 2016

Cribado mamográfico/RM Riesgo moderado/alto (HF) MAMOGRAFIA American College NCCN UK NICE >20 -30 años o 10 años antes dx más joven familia Riesgo HF ≥ 20% (>30 años) Riesgo HF <30% prob Mut (>40 años) Radiology -Riesgo HF ≥ 20% -FPG CM prem. RESONANCIA NCCN/ ACS/ACR Ontario UK NICE (no BRCA) Riesgo vital CM >20% >25% >30% prob Mut Historia Familiar Edad comienzo 10 años antes 30 30 no definido Edad Interrupción ---- 69 49 50 Australia Medicare Riesgo vital acumulado >30% PALB 2, ATM, CHEK 2 (excepto p. I 157 T y p. S 428 F) Mainiero et al, J. AM. Coll Radiol 2013; NCCN 2018; NICE 2013 #SEOM 2018

Counselling framework for moderate-penetrance cancer- susceptibility mutations GEN EXP. CLINICA MX/RM MBP SOBP VCC PANCREAS ATM Anual≧ 40 H. Fam Ensayo Clin CHEK 2 (trunc) Anual≧ 40 H. Fam Discutir 40 años ----- PALB 2 Anual≧ 30 H. Fam Ensayo Clin NBN Anual≧ 40 H. Fam ----- H. Fam 45 -50 H. Fam ----- BRIP 1 H. Fam RAD 51 D RAD 51 C MX/RM: Edad riesgo a 5 años > 2. 2% (max población general) SOBP: Edad riesgo acumulado 2. 64% (FPG BRCA 1/2 negativo) CHEK 2 1100 del. C se asocia a CMC OR 2. 77 (2 -3. 83) NCCN 2018 Nat Rev Clin Oncol. 2016 ; 13(9): 581– 588 #SEOM 2018

Cuestiones pendientes • Estudio y confirmación de los riesgos específicos por edad ajustados por la historia familiar y otros modificadores: patología de riesgo o densidad mamaria • Contribución del riesgo de variantes intronicas, missense y sinónimas en los genes de moderado riesgo • Beneficio del cribado con MX/RM sobre la recurrencia o mortalidad de la enfermedad • Frecuencia y técnicas de cribado óptimas COLABORACIÓN EN CONSORCIOS INTERNACIONALES MUCHAS #SEOM 2018 GRACIAS !!!

#SEOM 2018

#SEOM 2018

• 48 familias CMV BRCA 1/2 neg Muy seleccionadas • 9 variantes en PALB 2: - 1 nonsense (c. 1984 A>T) - 4 missense (p. Gln 559 Arg, p. Ile 654 Val, p. Glu 672 Gln, p. Gly 998 Glu) -1 sinónima (p. Thr 11005) c. 419 del. A (p. Lys 140 Serfs. Ter 37) Detectado en familias con CPo, melanoma, pulmón y estómago #SEOM 2018

Tumores asociados a CHEK 2 Patología y curso evolutivo v • • • Estudio prosp. casos-controles (4 mut fundadoras): Missense c. I 157 T tumores lobulillares Receptores hormonales positivos Afectación ganglionar v Cohorte retrospectiva de 1479 p CM <50 no seleccionadas: 54 portadoras CHEK 2 1100 del. C • • Cáncer contralateral HR 2 (1 -4. 3) vs no portadoras Peor SLR y BCS a 10 años Cybulski et al, J Clin Oncol 29: 3747 -3752; #SEOM 2018 Schmidt et al, J Clin Oncol 25: 64 -69

Risk of Breast Cancer in Women With a CHEK 2 Mutation With and Without a Family History of Breast Cancer 7494 casos CM y 4346 controles población polaca 227 portadoras de mutación truncante fundadora (3%) Riesgo acumulado del 20% (sin HF), 28% (FSG), 34% (FPG), 44% (FPG+FSG) J Clin Oncol 29: 3747 -3752 #SEOM 2018

BRIP 1 y CM BREAST CANCER POSITIVE NEGATIVE RR 2. 0 (CI = 1. 2– 3. 2, P= 0. 012) Seal et al, Nat Genet 2016 OR 1. 62 (CI=0. 38– 7. 82, P=0. 45) Easton et al, J Med Genet 2016 OR 1. 63 (CI = 1. 11– 2. 41, P = 0. 01) Couch et al, JAMA Oncol 2017 OR 1. 75 (CI = 0. 51– 5. 99, P=0. 55) Thompson et al, J Clin Oncol 2016 OR 1. 27 (CI=0. 82 -1. 92) Couch et al, JAMA Oncol 2017 OR = 1. 81 (CI = 1. 00– 3. 30, P = 0. 0623) OR = 1. 42 (CI = 0. 70– 2. 90, P = 0. 3030) Weber-Lasalle et al, Breast Can Res 2018 OR = 0. 73 (CI = 0. 36– 1. 75, P = 0. 36) Easton et al, J Med Genet 2016 OR = 0. 60 (CI = 0. 10– 2. 33, P = 0. 77) Slavin et al, NPJ Breast Cancer 2017 #SEOM 2018

BRIP 1 loss-of-function mutations confer high risk for familial ovarian cancer, but not familial breast cancer 6341 p CM y 706 p CO vs 2189 controles 706 p CO: 18 Lo. F mutations (2. 55%) >0. 14% EXAC OR 19. 17 (CI 11 -33, P<0. 0001) Seroso alto grado 6341 p CM: 16 Lo. F mutations (0. 25%) OR 1. 85, (CI 1. 06– 3. 26, P= 0. 0363) RH positivos Estratificación por Historia Familiar: - CO: OR 23. 12 (CI 13 -40, P<0. 0001) - CO+CM: OR 8. 1 (CI 1. 96 -33, P=0. 0276) Estratificación por Historia Familiar: - 5668 CM con HF de CM y CO OR 1. 81, (CI = 1. 00– 3. 30, P= 0. 0623) Estratificación por edad al diagnóstico: - CO<51 años: OR 6 (CI 1. 45 -24. 8, P=0. 047) - CO>61 años: OR 29. 9 (CI 14. 9 -59. 9, P<0. 0001) - 4641 CM sin HF de CO OR 1. 42, (CI 0. 70– 2. 90, P= 0. 30) Weber-Lassalle et al. Breast Cancer Research (2018) 20: 7 #SEOM 2018

4 (0. 82%) /491 familias CMO BRCA 1/2 negativas 0/171 familias CM 36 #SEOM 2018

Cribado mamográfico Riesgo poblacional American College Radiology American Cancer Society US Peventive Service TF UK NICE España 40 -44 anual opcional no no no 45 -49 anual no no no 50 -54 anual bienal trienal bienal 55 -74 anual bienal trienal bienal Final Exp. Vida >10 años >75 años 70 años #SEOM 2018

Cribado colorectal Genes moderado riesgo Katona et al, Gen Med 2018 #SEOM 2018